Pyroptosis及炎性体活化的分子机制.pdf

3 1 4旦匾盎醛堂皇复蒸盘查!Q!生!旦箜!鲞筮!塑!堕垒!些旦!鲤!：!些垫!：!丛：丝!堕!：!P y r o p t o s i s 及炎性体活化的分子机制彭银高鸿方向明综述【摘要】背景P y r o p t o s i s 是一种依赖半胱天冬酶1(c a s p a s e 1)的程序性细胞死亡(p r o g r a m m e dc e l ld e a t h，P C D)模式。其特征为快速的质膜破裂及炎性胞内容物的释放，最终诱发组织细胞呈现一种介于凋亡与坏死间的特殊程序性死亡p y r o p t o s i s。目的综述p y r o p t o s i s 及炎性体活化的分子机制，探讨下一步可能的研究方向及临床应用前景。内容P y r o p t o s i s是进化上保守的死亡模式，对机体炎性反应与免疫应答具有重要的调节作用。不同病原刺激细胞时，可引发胞浆内的多蛋白复合物即炎性体的组装、活化，并激活下游的c a s p a s e 1。活化的c a s p a s e 1 可介导质膜孔径的形成、炎性因子的大量释放及D N A 损伤等后续事件，最终使细胞发生渗透性崩解，诱发p y r o p t o s i s。趋向探讨p y r o p t o s i s 及炎性体活化c a s p a s e 1 的分子机制将为脓毒症、炎症性肠病等复杂免疫性疾病防治提供新的分子靶标。【关键词】程序性细胞死亡；P y r o p t o s i s；炎性体；半胱天冬酶1M o l e c u l a rm e c h a n i s mo fp y r o p t o s i sa n di n f l a m m a s o m ea c t i v a t i o nP E N GY i n，G A0H o n g，F AN GX i a n g-r u i n g D e p a r t m e n to f A n e s t h e s i o l o g y，t h eF i r s tA f f i l i o z e dH o s p i t a lo f G u i y a n gM e d i c a lC o l l e g e，G u i y a n g5 5 0 0 0 4，C h i n a【A b s t r a c t】B a c k g r o u n dP y r o p t o s i si sae a s p a s e1-d e p e n d e n tp r o g r a m m e dc e l ld e a t h I tf e a t u r e sr a p i dp l a s m a-m e m b r a n er u p t u r ea n dr e l e a s eo fp r o i n f l a m m a t o r yi n t r a c e l l u l a rc o n t e n t sa n di n d u c e sas p e c i a lp r o g r a m m e dc e l ld e a t h，i n t e r m e d i a t eb e t w e e na p o p t o s i sa n dn e c r o s i s，n a m e dp y r o p t o s i s O b j e c t i v eT h i sa r t i c l er e v i e w st h em o l e c u l a rm e c h a n i s mo fp y r o p t o s i sa n di n f l a m m a s o m ea c t i v a t i o nt oe x p l o r et h ep o s s i b l ef u t u r er e s e a r c ha n di t sp r o s p e c to fc l i n i c a la p p l i c a t i o n C o n t e n tP y r o p t o s i si sac o n s e r v e dc e l ld e a t hp r o c e s sm e d i a t i n gi n f l a m m a t i o na n di m m u n er e s p o n s e s V a r i o u sp a t h o l o g i c a ls t i m u l ic o u l dt r i g g e rf o r m a t i o na n da c t i v a t i o no fam u h i p r o t e i nc o m p l e xc a l l e dt h ei n f l a m m a s o m e，l e a d i n gt ot h ea c t i v a t i o no fc a s p a s e1 Ac o m b i n a t i o no fd o w n s t r e a mp r o c e s s e ss u c ha f tp l a s m a-m e m b r a n ep o r ef o r m a t i o n，r e l e a s eo fm u l t i p l ea c t i v a t e di n f l a m m a t o r yc”o k i n e sa n dD N Ac l e a v a g em e d i a t e db yc a s p a s e1，w o u l de v e n t u a l l yr e s u l ti n c e l lo s m o t i cl y s i sa n di n d u c ep y r o p t o s i s T r e n dE x p l o r i n gt h em o l e c u l a rm e c h a n i s mo fp y r o p t o s i sa n de l u c i d a t eh o wi n f l a m m a s o m ea c t i v a t e se a s p a s e1w i t h i np y r o p t o s i sw i l lo f f e rU S$o m en e wt a r g e t st op r e v e n ta n dc u r ec o m p l i c a t e di m m u n ed i s e a s e ss u c ha ss e p s i sa n di t d l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e【K e yw o r d s】P r o g r a m m e dc e l ld e a t h；P y r o p t o s i s；I n f l a m m a s o m e；C a s p a s e 1；真核细胞的死亡受多种因素影响，在某些特定的刺激下，将启动遗传基因编码的一系列主动性、自我毁灭过程，这一现象被称为程序性细胞死亡(p r o g r a m m e dc e l ld e a t h，P C D)。P C D 包括多种死亡模式，其中最先被人们了解的是凋亡。除凋亡外，近年研究者还发现了自噬，p y r o p t o s i s 及n e c r o p t o s i s 等特殊性程序死亡模式。l SJ。由于p y r o p t o s i s 在细胞形态改变、分子机制上的独特性，以及对机体免疫应答与炎性反应调控的重要性，它逐渐成为目前的研究热点。D O h1 0 3 7 6 0 1 c m a j i s s n 1 6 7 3-4 3 7 8 2 0 11 0 6 0 1 6作者单位：5 5 0 0 0 4，贵阳医学院附属医院麻醉科(彭银、高鸿)；湘潭市中心医院急诊I c u(彭银)；浙江大学医学院附属第一医院麻醉科(方向明)1P y r o p t o s i s 的概述P y r o p t o s i s 是一种依赖半胱天冬酶一l(c a s p a s e 1)活化的P C D 模式。最初是在伤寒沙门氏菌感染小鼠巨噬细胞的模型中被发现。6 1，目前已在多种胞内外病原微生物感染髓系细胞系如单核巨噬细胞，树突状细胞等的研究中得到证实。7-1 3J。P y r o p t o s i s 与凋亡在细胞形态学改变、发生机制、生物学效应等方面存在着明显的不同。在细胞形态学改变上，与凋亡发生的细胞固缩、核浓缩破裂、凋亡小体形成等不同，真核细胞诱发p y r o p t o s i s的主要特点为质膜孑L 径的形成、核膜完整的核浓缩及细胞肿胀H。；在分子机制上，促凋亡的c a s p a s e(如c a s p a s e3，6，8)不参与p y r o p t o s i s 过程，而以c a s p a s e 1激活为突出特点；在生物学效应上，与凋亡小体形万方数据垦区壁醒堂皇星蒸垒查!Q!生垒旦笙j 2 鲞笙i 塑!型!尘塾塑坐：也堕!Q!：!：!：塑!：!成后被吞噬细胞非炎性的消化清除不同，p y r o p t o s i s中释放大量的炎性细胞因子及炎性胞内容物，对邻近细胞产生促炎信号，快速启动机体天然免疫。因此，p y r o p t o s i s 具有促炎效应，可调节机体炎性反应与免疫应答。2P y r o p t o s i s 的分子机制多种病原微生物及其毒素进入宿主细胞后，位于胞浆中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体(n u c l e o t i d e-b i n d i n ga n do l i g o m e r i z a t i o nd o m a i n-l i k er e c e p t o r s，N L R s)可识别这些危险信号，起始多蛋白复合物即炎|生体的组装。炎性体是c a s p a s e 1 活化的反应平台，c a s p a s e 1 在其中活化后可加工分泌I L 一1 B、I L 1 8 等促炎细胞因子，并介导细胞发生肿胀破裂，释放具有促炎作用的胞内容物。这些促炎物质可招募中性粒细胞及淋巴细胞等至感染部位，启动机体免疫防御反应(图1)。随着细胞的崩解，胞内病原微生物赖以生存繁殖的微环境也遭破坏。图lp y r o p t o s i s 主要特点示意图2 1 信号的识别N L R s 可识别多种病原相关分子模式(p a t t e r n a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s，P A M P s)以及来自宿主损伤或死亡细胞释放的危险相关分子模式(d a n g e r a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e I n S。D A M P s)o1 4-1 6 j，是胞浆内一组重要的模式识别受体(p a t t e r nr e c o g n i t i o nr e c e p t o r s，P R R s)。N L R s 家族(在人体有2 3 个家族成员，鼠中3 4 个)的共同分子骨架，是由中心的核苷酸结合寡聚化区域(n u c l e o t i d e-b i n d i n g3 1 5o l i g o m e r i z a t i o nd o m a i n，N A C H T)，在氨基端结合一个胱天蛋白酶招募结构域(c a s p a s e-r e c r u i t m e n td o m a i n，C A R D)或热蛋白结构域(p y r i nd o m a i n，P Y D)，羧基端结合一个富含亮氨酸的重复序列(1 e u c i n e-r i c hr e p e a t，L R R)组成u5 1 7 1。其中参与p y r o p t o s i s 的N L R 主要有N L R P l b(也称N A L P l b)、N L R P 3(也称N A L P 3 或c r y o p y r i n)和N L R C 4(也称I P A F)。此外，干扰素诱导H I N-2 0 0 家族成员A I M 2(a b s e n ti nm e l a n o m a2)参与p y r o p t o s i s 的报道也逐渐增多。不同的N L R 识别的范围有所不同。N L R P I b 主要识别炭疽杆菌释放的致死毒素(1 e t h a lt o x i n，L T)；N L R P 3 可识别多种胞内外菌及其毒素、病毒、A T P、尿酸分子，此外微粒分子如二氧化硅、石棉、明矾、B淀粉蛋白等也可被识别；N L R C 4 主要识别多种胞内外菌，前者如鼠伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、嗜肺性军团病杆菌等，后者有弗氏志贺菌等；A I M 2 则主要识别弗朗西斯菌、单核细胞增多李斯特菌以及d s D N A 等。N L R 羧基端的L R R 识别这些信号后，依次使蛋白质结构打开，N A C H T 发生构象改变，暴露C A R D 招募无活性的c a s p a s e 1，完成相应炎性体的组装及活化。A I M 2 则通过H I N-2 0 0 结构域结合信号后起始炎性体的组装及活化。2 2 炎性体的活化2 2 1N L R P l b 炎性体活化机制N L R P I b 是鼠N L R P l 基因编码的3 种产物之一。因分子结构中含有C A R D，它可以直接招募无活性的c a s p a s e 一1，起始N L R P l b 炎性体的组装及活化。N L R P l b 在L T 感染宿主细胞诱发p y r o p t o s i s 的过程中起重要作用。L T 主要由保护性抗原(p r o t e c t i v ea n t i g e n，P A)和致病因子(1 e t h a lf a c t o r，L F)两部分毒力因子构成。P A 黏附宿主胞膜后，通过钙离子依赖的吞噬作用进入宿主细胞。在内涵体酸化后，P A 发生构象改变，使L F 转位进入胞浆。位于胞浆的N L R P l b 识别L F 后，暴露C A R D 开始招募无活性的c a s p a s e 1，起始N A L P l b 炎性体组装并活化c a s p a s e 1。这一激活过程还要求蛋白酶体激活及钾离子外流。L F 是一种高度特异性的金属酶，可水解宿主细胞的丝裂原活化蛋白激酶激酶(m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e-k i n a s e s，M A P K K s)，阻断有丝分裂的信号传导造成细胞损伤。N g a i 等o I 认为万方数据3 1 6垦区壁醛堂皇复莶苤查!生垒旦笙1 2 鲞筮j 塑地叁!虫旦!型!：!堂!Q!：!堕!：!一L F 诱发细胞凋亡和p y r o p t o s i s 等不同信号途径，是通过水解不同的底物所致，但p y r o p t o s i s 途径中L F是通过水解何种底物起始N A L P l b 组装并不清楚。此外，单独的P A 或分子结构相同而催化位点突变的L F 均不能激活c a s p a s e 一1，推测中间可能存在某些未知的分子机制。2 2 2N L R P 3 炎性体活化机制目前N L R P 3 炎性体的研究最多。N L R P 3 的活化需通过凋亡相关点样蛋白(a p o p t o s i s-a s s o c i a t e ds p e c k-l i k ep r o t e i nc o n t a i n i n gaC A R D，A S C)提供C A R D 募集无活性的c a s p a s e 1，起始N L R P 3 炎性体的组装及活化。N L R P 3 识别范围广泛，目前认为N L R P 3 炎眭体的活化主要包括3 种机制u 引：触发胞膜上的P 2 X 7受体将水通道蛋白途径打开，传递外源性的活化物进人胞浆活化N L R P 3；细胞内溶酶体破裂后释放活化物至胞浆，通过组织蛋白酶介导的途径活化N L R P 3；胞内外的危险信号产生活性氧族(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s，R O S)活化N L R P 3。上述信号途径均参与N A L P 3 炎性体的组装及活化，并激活下游的c a s p a s e 1，导致炎性因子释放及p y r o p t o s i s。研究H 纠显示钾离子外流可能是所有含N L R P 蛋白的炎性体的共同活化信号，但仅有钾离子外流不足以激活c a s p a s e 一1，提示钾离子外流不是N L R P 3 介导的激活c a s p a s e 一1 的直接信号。单核细胞增多李斯特菌感染引发p y r o p t o s i s 时，N L R P 3 可识别胞浆中的李斯特菌溶I 血素0(L L O)后激活c a s p a s e l 9 训。S a u e r等旧1 的研究进一步显示，纯化的L L O 感染巨噬细胞时可诱导N L R P 3 介导的炎性因子释放，推测L L O可能是N A L P 3 识别的信号之一。N L R P 3 炎性体的研究最为深入，但在这些广泛的可促发其炎性体组装的物质中，尚未发现可以直接活化N L R P 3 炎性体的共同配基。2 2 3N L R C 4 炎性体活化机制N L R C 4 分子结构中含有C A R D，可直接招募无活性的c a s p a s e 1，起始N L R C 4 炎性体的组装及活化，但A S C 的参与可使c a s p a s e 1 活化增强15|。N L R C 4 可识别革兰氏阴性菌的鞭毛等P A M P s，但P A M P s 常局限于溶酶体等细胞器内不能直接进入胞浆，需借助细菌的型或型分泌系统提供管道传递至胞浆方可被识别。此类细菌包括嗜肺性军团病杆菌、鼠伤寒沙门杆菌、弗氏志贺菌、铜绿假单胞菌等n 气1 1，2。研究1 显示，转染纯化的鞭毛进入骨髓来源的巨噬细胞后，可活化N L R C 4 炎性体，并激活c a s p a s e 1。R u p p e r 等2 2 J 发现I N F-),通过诱导鸟苷酸结合蛋白5(g u a n y l a t eb i n d i n gp r o t e i n，G B P-5)表达增多，也可促发依赖鞭毛的炎性体活化途径，引发p y r o p t o s i s。然而S u z u k i 等。2 州报道，志贺菌感染不依赖鞭毛也能活化N L R C 4 炎性体，提示除鞭毛外，还存在可活化N L R C 4 炎性体的其他因子。w u等引的研究显示李斯特菌感染巨噬细胞时，N L R C 4炎性体活化后可激活N A L P 3 和A I M 2 炎性体，并加强c a s p a s e 1 的激活，推测N A L P 3 和A I M 2 炎性体是N L R C 4 炎性体的下游机制，各炎性体信号途径之间存在相互关联。2 2 4A I M 2 炎性体活化机制A I M 2 是H I N-2 0 0 家族成员之一，也是胞浆中的模式识别受体。羧基端的H I N-2 0 0 结合来自病毒、细菌或宿主本身的d s D N A 发生活化，通过A S C提供C A R D 招募无活性的c a s p a s e 1，起始A I M 2 炎性体的组装及活化。A I M 2 可识别胞浆内d s D N A，这一独特作用近年来逐渐得到研究者们的重视。研究3 1 9 驯发现，A I M 2 炎性体在弗朗西斯菌、痘病毒及小鼠唾腺巨胞病毒感染引发p y r o p t o s i s 中起关键作用。此外，李斯特菌感染巨噬细胞时，除N L R P 3 和N L R C 4 炎性体的信号途径外，主要由A I M 2 识别胞浆中李斯特菌的D N A，激活下游c a s p a s e 一1 引发p y r o p t o s i s 9 删但A I M 2 炎性体无法激活其他炎性体。13|，提示它的激活是一个相对独立的信号途径。S a u e r 等【9 1 的研究也显示宿主体内李斯特菌自溶所释放的D N A，可作为激活A I M 2 炎性体的一个直接配基，再次证明了A I M 2 是胞浆内的D N A 传感器，促发炎性体组装。这些炎性体组装后均可激活下游的c a s p a s e 1 参与p y r o p t o s i s。此外，研究旧引显示L P S 刺激巨噬细胞后A S C 形成的二聚体超分子家族p y r o p t o s o m e，也是个有效的活化c a s p a s e 一1 的平台，诱发p y r o p t o s i s。2 3c a s p a s e 一1 介导p y r o p t o s i s炎性体活化的信号途径各异，但该分子平台均使下游c a s p a s e l 激活，进一步引发一系列共同的后续事件，如质膜孑L 径形成、炎性因子释放、D N A 损伤等。它们之间相对独立，却共同参与p y r o p t o s i s 的促炎作用(图2)。万方数据亘区竖醛堂皇星墓盘查：Q!生!旦箜!；鲞整!塑丛皇!曼!些!堕!Q!：!尘：!：盟!：!鎏鬻憩一：10 pll。i。炎性反应活化r 舯p a 船l 质膜孔径形成D N A 损伤IP m p t c J s i s注：节选并修改自L a m k a n f i 等1 2 4 j图2 炎性体活化c&s p a s e 一1 引发p y r o p t o s i s2 3 1 质膜形成孔径导致细胞裂解c a s p a s e 一1 活化后使质膜完整性破坏形成微小孔径旧1 1 引，最终细胞发生快速的渗透性崩解，这是p y r o p t o s i s 过程中细胞死亡的关键原因。质膜孔径形成后，胞内外离子梯度发生改变，钾离子外流，细胞胶体渗透压增高导致大量水进入胞内造成细胞肿胀，最终发生渗透性崩解，同时释放出具有促炎作用的胞内容物。同时，孔径的形成也给炎性细胞因子的释放提供了暂时的便捷通路_ 1。F i n k 等口纠在鼠血清型伤寒沙门氏菌感染巨噬细胞诱发p y r o p t o s i s 的模型中发现，感染2 5h 后小分子溴化乙锭可进入巨噬细胞内，但c a s p a s e 1 抑制剂可完全阻断该现象，表明孑L 径形成需活化的c a s p a s e l 参与。随后他们进一步证实孑L 的直径约为1 1n m。2 4n m，并需要宿主细胞骨架肌丝蛋白重组及细菌的型分泌系统(t y p e1 1 1s e c r e t i o ns y s t e m，T I S S)，但仅在质膜中插入功能性的T I S S 转位子并不足以直接引发孔径形成。近年来研究。7 气1 2。在证明上述观点的基础上，进一步提出孑L 径的形成并非病原菌3 3 S S 所导致的膜损伤，而是宿主细胞胞浆中的炎性体及c a s p a s e 一1 等介导的一种防御反应。细胞保护剂甘氨酸可非特异性阻断孔径造成的离子外流2 5 1，阻止细胞肿胀及渗透性崩解，提示此3 1 7过程是可以被干预调节的。有趣的是，c a s p a s e l 的活化并非必将导致孔径的发生。S i l v e r i r a 等|8J 发现在N L R C 4 细胞中，虽然可检测到活化的c a s p a s e 一1 及I L 1 B，但并未检测到质膜孔径的形成；F i n k 等在显微镜下观察L T 及沙门氏菌感染巨噬细胞时，发现活化的c a s p a s e 一1 可局部堆积于单个的炎性体中；F e r n a n d e s-A l n e m r i 等2 列的研究也发现类似现象，活化的c a s p a s e 1 局部堆积于超分子家族p y r o p t o s o m e 中。结合以上现象，推测c a s p a s e 一1 活化的强度不够或数量较少时，引发质膜孔径直径过小或数目较少将不足以引发细胞渗透性改变进而细胞崩解；而炎性体及p y r o p t o s o m e 等形成局部的c a s p a s e 一1 活化中心等信号途径可引发足够的孔径诱发p y r o p t o s i s。2 3 2 炎性因子释放位于质膜或溶酶体膜上的T o l l 样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s，T L R s)及部分N L R(如N O D l，N O D 2)可介导N F-K B 信号途径，使p r o I L 1 p 和p r o I L 一1 8 等在胞内累积。而胞浆中炎性体活化c a s p a s e 一1 后，剪切、加工这些底物，将I L 一1 B，I L 1 8 等成熟体释放出胞外。这两条信号途径协同，导致炎性因子生成增加”1。W u 等。拇报道，L P S 预处理的巨噬细胞受李斯特菌感染时，可能通过N A L P 3 炎I 生体信号途径释放大量炎性因子。此外，活化的c a s p a s e 1 还可刺激分泌I L 1 仅、T N F 及I L-6 等。炎性细胞因子释放后，募集中性粒细胞及淋巴细胞至感染部位产生炎性反应，启动天然免疫系统。此外，I L 1 8 诱导产生的I F N-,y 可通过诱导G B P-5 表达增多，加速c a s p a s e 一1 激活，诱发p y r o p t o s i s。值得注意的是，细胞崩解与炎性因子的释放是两个相对独立的过程，炎性因子释放不要求细胞崩解2 5 1。此外，c a s p a s e 一1 激活也可导致D N A 损伤，推测与活化的c a s p a s e 1 激活某种未知的核酸酶剪切D N A 有关，且D N A 损伤也不要求细胞崩解2 5 1。3P y r o p t o s i s 对机体炎性反应和免疫应答的调控与凋亡相似，有学者认为低水平的c a s p a s e 1刺激炎性因子产生，控制胞内细菌生长，使细胞存活；而当c a s p a s e 一1 的活化超过某一阈值，将诱发孑L径形成，细胞崩解发生p y r o p t o s i s。c a s p a s e 一1 介导的p y r o p t o s i s 可调节机体炎性反应及免疫应答。适当的万方数据3 1 8国区竖醛堂皇星蒸盘查!Q!堡垒旦笙!鲞筮!塑堕垒!型!旦望坚：!堂!Q!：y 尘：!丛!：!炎性反应可启动机体免疫系统清除病原，过度或不适当的炎性反应将引发疾病。M i a o 等mJ 的实验证明，p y r o p t o s i s 是天然的免疫防御机制。P y r o p t o s i s 主要通过两方面机制启动机体对感染的防御：一方面，细胞崩解将入侵病原暴露于胞外环境，被中性粒细胞吞噬吸收后通过R O S信号途径清除；另一方面，细胞崩解破坏了病原菌赖以生存繁殖的微环境，也有效的移除了受感染的细胞。此外，c a s p a s e 1 活化后释放I L lB 和I L-18 等多种促炎细胞因子、黏附因子、趋化因子，可激活机体免疫系统。因此，p y r o p t o s i s 在一定条件下可发挥机体保护作用。适当的炎性反应对机体是有利的，而过度或不适当的炎性反应将引发疾病，如脓毒症。c a s p a s e l介导的炎性因子大量产生，过度的炎性反应会造成组织和细胞的损伤，引发重症脓毒症、脓毒性休克及多器官功能不全等，而大量的免疫细胞死亡又使脓毒症患者的免疫功能发生障碍幢7|。此外，一些以炎性反应和细胞死亡为特征的疾病，如炎症性肠病“、心肌梗死t 2 9J 中风、神经退行陛疾病等，也与c a s p a s e 一1的过度或不适当的激活有关。而c a s p a s e 1 缺失或药物抑制c a s p a s e l 可保护宿主对抗这些疾病引发的炎性反应、细胞死亡、器官功能障碍等。因此，探讨p y r o p t o s i s 及炎性体活化c a s p a s e 1 的分子机制将为脓毒症、炎症性肠病等复杂免疫性疾病防治提供新的分子靶标，具有广阔的临床应用前景。4 结语和展望综上所述，不同病原激活途径均可引发炎性体组装并激活下游c a s p a s e 1，介导孑L 径形成的程序性细胞死亡，即p y r o p t o s i s。此过程释放的促炎物质对机体炎性反应与免疫应答具有调控作用。其中炎性体对c a s p a s e 1 的精确调节作用尤为重要。目前已有相关研究，但炎性体通过哪些具体的信号途径被组装、活化及c a s p a s e 1 在其中激活到何种程度才能引发p y r o p t o s i s 还有待进一步探讨。此外，c a s p a s e l 激活后介导质膜孑L 径形成的具体发生机制等问题也有待进一步的研究。对这些问题的探讨将有助于理解许多疾病的发病机制，为临床上防治这些疾病提供有效的分子靶标。参考文献lB e r g s b a k e nT。F i n kS L C o o k s o nB T P y r o p t o s i s：h o s tc e l ld e a t ha n di n f l a m m a t i o n N a tR e vM i c r o b i o l，2 0 0 9，7(2)：9 9 一1 0 9 2F i n kS L，C o o k s o nB T A p o p t o s i s，p y r o p t o s i s，a n dn e c r o s i s：m e c h a n i s t i cd e s c r i p t i o no fd e a da n dd y i n ge u k a r y o t i cc e l l s I n f e c tI m m n n 2 0 0 5，7 3(4)：1 9 0 7 一1 9 1 6 3D u p r e zL，W i r a w a nE，V a n d e nB e r g h eT，e ta 1 M a j o rc e l ld e a t hp a t h w a y sa tag l a n c e M i c r o b e sI n f e c t，2 0 0 9。1 1(1 3)：1 0 5 0-1 0 6 2 4K e p pO L，G a l l u z z iL，Z i t v o g e lL，e la 1 P y r o p t o s i s 咀c e l ld e a t hm o d a l i t yo f i t sk i n d?E u rJI m m u n 0 1 2 0 1 0 4 0(3)：6 2 7-6 3 0 5K r o e m e rG L，G a l l u z z iP，V a n d e n a b e e l eP，e la t C l a s s i f i c a t i o no fc e l ld e a t h：r e c o m m e n d a t i o n so ft h en o m e n c l a t u r ec o m m i t t e eo nc e l ld e a t h2 0 0 9 C e l lD e a t hD i f f e r，2 0 0 9，1 6(1)：3-1 1 6B r e n n a nM A，C o o k s o nB T S a l m o n e l l ai n d u c e sm a c r o p h a g ed e a t hb yc a s p a s e-l-d e p e n d e n tn e c r o s i s M o lM i c r o b i o l，2 0 0 0，3 8(1)：3 1-4 0 7W h i t f i e l dN N，B y m eB G，S w a n s o nM S M o u s em a c r o p h a g e sa r ep e r m i s s i v et om o t i l eL e g i o n e U as p e c i e st h a tf a i lt ot r i g g e rp y r o p t o s i s I n f e c tI m m u n。2 0 1 0，7 8(1)：4 2 3 4 3 2 8S i l v e i r aT N，Z a m b o n iD S P o r ef o r m a t i o nt r i g g e r e db yL e g i o n e l l as p p i sa nN l r c 4i n f l a m m a s o m e-d e p e n d e n th o s tc e l lr e s p o n s et h a tp r e c e d e sp y r o p t o s i s I n f e c tl m m u n，2 0 1 0，7 8(3)：1 4 0 3 1 4 1 3 9S a n e rJ D，W i t t eC E，Z e m a n s k yJ，e ta 1 L i s t e r i am o n o c y t o g e n e st r i g g e r sA I M 2-m e d i a t e dp y m p t o s i su p o ni n f r e q u e n tb a c t e r i o l y s i si nt h em a c r o p h a g ee y t o s 0 1 C e l lH o s tM i c r o b e，2 0 1 0，7(5)：4 1 2 4 1 9 1 0N g a iS S，B a t t yK C，H a oK C，e ta 1 A na n t h r a xl e t h a lf a c t o rm u t a n tt h a ti sd e f e c t i v ea tc a u s i n gp y r o p t o s i sr e t a i n sp r o a p o p t o t i ca c t i v i t y F E B SJ。2 0 1 0，2 7 7(1)：1 1 9 1 2 7 1 lF i n kS L，B e r g s b a k e nT，C o o k s o nB T A n t h r a xl e t h a lt o x i na n dS a l m o n e l l ae l i c i tt h ec o m m o nc e l ld e a t hp a t h w a yo fc a s p a s e 1-d e p e n d e n tp y r o p t o s i sv i ad i s t i n c tm e c h a n i s m s P r e cN a t lA c a dS c iUSA。2 0 0 8，1 0 5(1 1)：4 3 1 2 4 3 1 7 1 2B e r g s b a k e nT，C o o k s o nB T M a c r o p h a g ea c t i v a t i o nr e d i r e c t sy e r s i n i a-i n f e c t e dh o s tc e l ld