类风湿关节炎的改善病情抗风湿药治疗.pdf

北京医学!#年第!$卷第%期!专题笔谈!类风湿关节炎的改善病情抗风湿药治疗侯勇!于孟学&韩淑玲改善病情抗风湿药()*+(,#较非甾体抗炎药-.*/(#发挥作用慢$临床症状的明显改善大约需&!%个月$故又称慢作用药%它虽不具备即刻止痛和抗炎作用$但有改善和延缓病情进展的作用%目前类风湿关节炎+*#治疗研究的新动向是生物制剂$但()*+(,药物在未来的几年乃至几十年内在中国乃至世界上仍将是非常重要的抗风湿病药物%传统()*+(,药物包括甲氨蝶呤)01#&.*.2&抗疟药&金制剂&青霉胺&环孢素等$近来将来氟米特爱若华#列入其中%一&()*+(,药物特点#)01在胃肠道吸收具有剂量依赖性$食物对此无影响%在#!#345次剂量之间$)01能很好地被吸收$生物利用度在%6左右%在更高剂量时$吸收不会如此好$可被肠道菌群代谢和排泄%当皮下或肌肉内应用时$)01完全吸收%接近#6的)01与蛋白结合%)01排泄主要通过肾脏76#$少数通过胆道&6!86#%)01的肾清除是通过肾小球滤过和肾小管分泌$在不同个体之间变异较大%)01的毒性大部分是依赖肾清除的速度(因而$有肾功能受损的患者应用)01应当小心%另一方面$已经腹膜透析或血透除非使用高通量血透膜#的患者应当避免应用$因为)01很难通过透析膜)&*%联合应用其他的抑制叶酸的药如复方新诺明可造成严重的叶酸缺乏%水杨酸盐以及一些容易吸收的抗生素也与蛋白结合$可置换)01$故可增加)01的毒性%另外$水杨酸盐和-.*/(通过改变)01的肾清除增加毒性%尽管有这些顾虑$患者对同时应用)01和-.*/(耐受相当好$然而在老年患者联合用药时仍应当心$特别是那些肾功能在临界的患者%常用剂量为$9#!&#34:周$个别重症患者可以酌情加大剂量%给药途径有口服&肌注或静脉注射%常见的不良反应有恶心&呕吐&口腔溃疡&腹痛&脱发&皮疹&肝功能受损$少数出现骨髓抑制&机会性感染&听力损害和肺间质变$也可引起流产&畸胎和影响生育力%其中恶心等胃肠道症状相当常见$只要肝功能正常且患者能耐受$应让其坚持用药%上述不良反应与剂量呈正相关%起效时间&!个月%!9来氟米特爱若华#&;7年被0升高在正常值的!倍以内可继续观察(*0升高在正常值的!8倍$减半量服药$继续观察(*0升高超过正常值的8倍应停药观察$绝大多数患者都能恢复$且恢复后仍可重新应用%动物实验发现本品有致畸作用$故禁用于妊娠或准备妊娠的妇女%(*回顾性分析了来氟米特的研究资料$!6!?6的患者有转氨酶升高$而肝细胞坏死发生率只有9!6!9?6%以前有肝功能受损史&酗酒&病毒肝炎等不应用来氟米特%肾功能不全时不一定减少剂量$需要监测药物的不良反应%国内对%例活动性+*患者分别用来氟米特!34:=#和)01&#34:=#治疗$疗程!?周(来氟米特在&!&!?周时有效率为796&78986$疗效与)01相近$耐受性较)01好$其主要不良反应为消化道反应)!*%国外研究证实来氟米特能显著延缓+*患者放射学进展$长期应用仍疗效不减)8*%尽管!?年有+*A&BA,事件风波$但从目前临床实践中看$来氟米特还是一种相对安全有效的药物$将在+*治疗中起重要作用%&9中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院风湿免疫科邮编&$8#!9北京大学首钢医院风湿科C通讯作者#$%!北京医学!#年第!$卷第%期&柳氮磺胺吡啶!该药在欧洲应用相当广泛一般服用(!)周后起效#从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应 使用方法!第*周#+,*次-.开始$第!周#+,$!次-.$第&周#+,&次-.$以后*,$!次-.%如疗效不明显可增至每日&,$如(个月内无明显疗效$应改变治疗方案不良反应一般在服药后!&个月内出现$主要有恶心&呕吐&头痛&消化不良&腹泻&皮疹&无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少$偶有白细胞&血小板减少 对磺胺过敏者禁用(抗疟药!有氯喹和羟氯喹两种羟氯喹比氯喹不良反应小 用法为!氯喹!#+,-.$羟氯喹!(+,-.该药起效慢$起效时间!(个月至少连服%个月无效后才能宣布无效有效后可减量维持不良反应包括视网膜病变&心肌和骨骼肌损伤&血液系统异常&耳毒性&皮肤黏膜色素沉着&胃肠反应等该药有蓄积作用$易沉淀于视网膜的色素上皮细胞$引起视网膜变性而致失明#青霉胺!#!$#+,-.口服$起效时间&!%个月$见效后可逐渐减至维持量!#+,-.青霉胺毒性作用较多且严重$许多患者因不能耐受而停药长期应用可出现肾损害$如蛋白尿&血尿&肾病综合征$偶而因过敏可致急性肾衰竭 骨髓抑制虽不常见$但却是青霉胺最严重的不良反应$甚至可导致患者死亡 其他不良反应有恶心&呕吐&厌食&皮疹&黏膜溃疡&嗅觉丧失或感觉金属异味&淋巴结肿大&关节痛&肝功能受损$偶可引起自身免疫病$如重症肌无力&多发性肌炎等%金制剂!包括金诺芬和水溶性金制剂金诺芬比水溶性金制剂(注射金)的毒性作用要低$但疗效亦差%国内药物只有金诺芬$初始剂量为&+,-.$!周后增至%+,-.维持治疗%起效时间(!%个月%常见的不良反应有腹泻&瘙痒&皮炎&舌炎和口炎$其他有肝&肾损伤$白细胞减少$嗜酸细胞增多$血小板减少或全血细胞减少$再生障碍性贫血$还可出现外周神经炎和脑病%孕妇&哺乳期妇女不宜使用%$硫唑嘌呤!常用剂量*!+,*/,0*.0*$一般*+,-.$维持量为#+,-.$起效时间!&个月%不良反应有脱发&皮疹&骨髓抑制(包括血小板减少&贫血)$胃肠反应有恶心&呕吐$可有肝损害&胰腺炎$对精子&卵子有一定损伤$也可致畸$长期应用可致癌%需注意有无骨髓抑制情况的发生%老年患者宜采用推荐剂量范围的下限量$并注意观察血常规%使用本品时$尽量避免并用细胞生长抑制剂和骨髓抑制剂$如青霉胺%)环孢素!优点为无骨髓抑制作用$用于重症类风湿关节炎%常用剂量&!#+,*/,0*.0*$维持量为!&+,*/,0*.0*%毒性作用!肾毒性出现于*!(的服用者$随剂量的增大$肾小球滤过下降$血肌酐上升$停药后大部分患者可以逐渐恢复长期大剂量应用者可出现不可逆的肾小管萎缩&纤维化及微动脉损伤高血压是另一个常见的不良反应胃肠道不良反应如纳差&恶心&呕吐&肝损伤久用后出现多毛&牙龈增生%环磷酰胺较少用于类风湿关节炎$在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下$可酌情试用%二&临床用药方法荟萃分析临床试验提示123&4546&注射金&青霉胺疗效相近$抗疟药效果略差+(,%青霉胺由于其不良反应$口服金由于其疗效低$目前已很少使用%对临床试验荟萃分析失访率!(7的患者在试验中停止81598:单药治疗在临床实践中非123的单药治疗时间不超过!年+#,%尽管有许多原因$但疗效不佳&起效慢&毒性作用是主要原因%另外$大多数81598:需要定期监测不良反应亦是原因之一%国外对123的研究显示$(%!%(7的患者使用123达#年$&(!&)7使用超过*年+%$,$说明123的疗效及安全性%同时使用叶酸(*!&+,-.)或亚叶酸(在服用123后*!(;后给!#!#+,)能显著减少123的许多毒性作用$如黏膜损害&胃肠道反应和全血细胞减少等$而没有减少疗效$能提高患者对123的耐受性+)$,%绝大多数数据提示123在*$#!&+,-周最有效$但口服吸收变化很大$故如果口服123未达到治疗理想反应$应试试静 脉 或 肌 注123%来 氟 米 特 是 一 个 新 合 成 的81598:$有与4546和中等量123相当的疗效%羟氯喹在81598:中是最弱的$但却是最易耐受的$故通常应用在联合治疗中%若羟氯喹剂量在%#+,*/,0*.0*以下$只需*年看一次眼科+*,%绝大多数81598:药物使用都要求定期监测血&尿常规和肝&肾功能%没有能治愈95的药物$因此治疗目的是缓解关节症状&恢复正常功能$阻止病情发展%过去由于对95病理生理认识的提高而导致在治疗上有一些关键的变化%首先$早期诊断和早期治疗是非常重要的其次$81598:药物的联合治疗是强有效的第!#*北京医学!#年第!$卷第%期病!酗酒!计划将要妊娠的人或不愿行常规实验室监测的人 是否与&()&*药物同时应用小剂量激素存在争议#许多风湿病学者选择小剂量激素作为$桥接治疗#一旦&()&*产生作用#激素即逐渐减量停药+,开始剂量$-#!.#/01周口服 如果治疗不满意#应逐渐增加剂量 若疾病仍活动#可考虑静脉或肌肉注射若足量+,治疗疾病仍活动可加上其他&()&*药物 若联合治疗2个月疾病仍活动#可考虑加来氟米特或+34抑制剂&()&*可以延缓病情进展#但亦不能治愈类风湿关节炎#基于这一点#为防止病情复发#原则上不停药#但也可依据病情逐渐减量维持治疗#直至最终停用综上所述#&()&*药物对)(患者治疗非常重要#但不良反应较多#临床医师如何使用这些药物#也可以说是一种$艺术%#应熟悉每一种药物的利弊及联合应用的利弊#然后取其利而避其弊任何一种药物对每一例患者不是都有效的#临床医师应根据情况来换药或行联合治疗 具体治疗方案应根据患者病情的轻重!病程的长短!过去用药情况!药物供应情况!患者经济负担能力等灵活处理必须承认#目前对于)(的治疗观念与前.年有很大的不同#随着对)(认识的加深!新药的出现!在实践中对目前药物的再认识等#一定会使目前的观念很快落伍#甚至错误#这是医学发展的必然#也是患者的福音所在参考文献.5677 89:;=:9;7;=?&(9 67ABCCDEF D76G6=D;C/H6 I*E=0 E0JC7IH/;KE67?*E*/LG6=D*-(/:MEK#=?&E*9.NN%O!P&PQ%J P#Q-!鲍春德9黄文群9陈顺乐9等-来氟米特治疗类风湿关节炎双盲随机对照研究-中华风湿病学杂志9!9 Q&QQ J Q%-2 R;=89 R6=;=S59 8D 67-+T;J?6G9 L7E=KK9 G6=K;/#EUK9D;=G;77K GE67;C G6/=;C 6DEF GI/6;EK 6GGEE*TEC7I=;/EK D;/V6GK TEH6W(GGEE*)I/9!.9QQ&.NPQ J.NN!-Q X6=:66G*F7K RY9:6D;L*:59 X=:9 67-(00G*EF G6/=E=6G7?GI/6;EK 6GK D;=G;77K GE67-(=)I/&E*9!9#N&Q%P J Q$-#ZE=DI*+96GDI/89R6776G/KGI0 G6V?C;GGI/6;EK 6GF=GI/6;7;0?VGEF6 VG6DED*&9*D#;=K 7E=KGI0*6=K VGK=E*;=-:)I/6;79.NN!9.N&.PP#J.PNQ-%MG/G:-86C?9 CCED6D?9 6=K/;G67E?E=6 7;=0JG/D;=*TE GI/6;EK 6GH6&C;77;TIV 6C#三#针对+34和J.等细胞因子的药物是有效的关节损害在)(疾病早期即发生#2_的患者在诊断时有骨质破坏的影像学证据#在!年时增加至%_.(不幸的是骨质破坏和变形大多是不可逆的 在诊断)(后2个月内应用&()&*是非常重要的#在应用这些药物上若延缓2个月时间将造成#年后更多的影像学方面的损害.!(大多数患者对单药治疗反应并不充分#即使是+,或 生 物 制 剂 亦 不 会 使 超 过%_的 患 者 有(R)#缓解的效果#这就需要设法提高疗效 国外一个为期!年随机双盲对照+,和&()&*联合治 疗 的 试 验 将 患 者 分 成2组&单 独 服 用+,.$-#/0周)联合应用8(8Z和羟氯喹)使用2种药物 在!年后#$_的2药联合治疗的患者获得(R)#的缓解#而用+,的只有22_#且联合治疗组比单用+,组的不良反应并不更多.2(在另一试验 中#+,!8(8Z和 羟 氯 喹 联 合 治 疗 比+,和8(8Z或+,和羟氯喹的疗效好.Q(由于来氟米特和+,两种药是通过不同环节抑制细胞的增殖#故二者合用有协同作用+,和来氟米特合用比+,和安慰剂更有效#(R)!有效率分别是Q%-!_和.N-#_.#(#但转氨酶升高等不良反应亦增加 服药期间应定期查血常规和肝功能 许多临床试验证明联合应用药物比单药疗效增加#而不良反应没有明显增加*有些有增加+有时可三药联合治疗#亦可与激素!生物制剂如+34抑制剂等合用 但+,和8(8Z联合治疗的疗效仍有争议.%(但需注意的是#一般联合治疗时相应药物剂量有减少#而且不良反应相应有所增加#有时疗效并不明显增加#具体哪一些组合更优仍待临床进一步检验 目前常用的组合中大多含有+,.年前&()&*联合治疗很少#目前美国至少.$2患者接受联合治疗尽可能早地诊断)(并开始应用&()&*治疗是)(治疗成功的基础 但目前仍有许多问题如&哪一个药应最先使用,药物基因组研究能否预测药物的毒性或患者的治疗反应,是否刚开始即应联合治疗,是否应当用激素或+34抑制剂来迅速抑制病情,是否应当用生物标记物替代或补充目前标准评估方式来监测疾病的结果,目前对使用下台阶方案!上台阶方案!平行方案等亦存在争议在这些问题解决之前#美国绝大多数风湿病学者选择+,作为绝大多数患者的初始治疗 当然患者的特点和个人的选择也影响这个决定#如+,不能用于有肝肾疾!#-北京医学!#年第!$卷第%期表!两组左室结构及室壁运动得分指数比较表!组别例数&()&(*+,-.&/0-.01,+左室重构组2%3!%4%5%465!74!%#546$!5746#$42%!%4%74%#!482非左室重构组两组比较9#:4#;#:477!$5242!84$;!2485!7!47#;%2422!%45%;%4%8!84#74!488;表两组左室收缩各功能指标比较表!组别例数?C!D+=&$EFG7$G!左室重构组2%7#2458!#$422654$6!824$%457!47!646!7#4%!4#!7488非左室重构组两组比较;#:4#;#:477!$7784#!8%457;%54!%457;4#5!47;!545!6!47!422表#左室舒张末期内径与左室收缩功能指标的相关关系比较!&()例数?C!D+=&$EFG7$G!#2%7%747!5#4%7748!854%45!478545!7!487!4#%!4$4#64#84!4#8458#7!$784$!8!467%427!#4%4#5!47!8%4!64%8746%!4274%74#G47$48%485讨论本组中2%例急性心肌梗死患者发生左室局部或整体扩大#占所有病例的542B#该组患者左室舒张末期内径%左室收缩末期内径增大#室间隔增厚率降低#同时显示#室壁运动得分指数增大左室扩大组室壁运动得分指数 74#其中2例形成室壁瘤得分指数!#均发生心力衰竭&左室扩大组与非左室扩大组比较左室舒张末期内径%左室收缩末期内径增大#室间隔增厚率降低#左室舒张末期容积%左室收缩末期HIJ K IKF LM 78$8 NIKJ*4 OJHPJEHE*QPIRS 766$S 5625 G 62#4$#0IEFT?KHH 1 VJL*VIWHEXI*HR)NLM IHPLHJIYKHI EF JPIRKHLE)KJHPJEHE*WLFW?R*ELF KMHIJ 78!LFHP*LM HPIJKVN4 Z QPIRKHL?S 7662S!#!82 G!5!42$KF)I OS&KKF QAS QLL)1ZS IH K?4 IFHKHELF LF HPI HLYEWEHN KF)IMMEWKWN LM IHPLHJIYKHI 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I)EWKHELF*JI*R?H*LM KHLGNIKJSJKF)LEI)S)LRT?IGT?EF)SV?KWITLGWLFHJL?I)HJEK?4OJHPJEHE*QPIRS!S 5%77%5 G 77$47#$eJIIJ Z1S dIFLXI*I 1DS DKFFLF d0S IH K?4 DLFWLEHKFH?IM?RFL%E)I HPIJKVN EF VKHEIFH*EHP KWHEXI JPIRKHLE)KJHPJEHE*)I*VEHI*HKT?I)L*I*LM IHPLHJIYKHIK JKF)LEI)S)LRT?IGT?EF)S V?KWITLGWLFHJL?I)HJEK?4 OFF+FHIJF 1I)S!S 78$!%G$8847%$JRWI cD4-PIJKVIRHEW WLWHKE?*MLJ JPIRKHLE)KJHPJEHE*HPI EYK*%HIJ(*URE)I4 OJHPJEHE*QPIRS!5S#!57 G!584!收稿!#G5G7容积增加#短轴缩短率%射血分数%每搏指数及心脏指数降低&由于心力衰竭发生#左室短轴缩短率%射血分数%每搏指数及心脏指数降低&本研究表明左室舒张末期内径与左室收缩功能各项指标都有较好的相关性#证实急性心肌梗死后左室扩大影响左室收缩功能&!收稿!#!8!76!上接第85$页!#$