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肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones-2014-5-8第一节概述激素hormone：音译为 荷尔蒙，在希腊文中原意 为“奋起运动”，为所有 内分泌腺体所分泌的生物 活性物质的总称。它们具有作用强大、活 性高、用量小的特点，对 机体的生理功能具有广泛 的调节作用。Testicles2014-5-8Cholesterol1 17aPregnenolone-17-hydroxypregnenolone卜 卜17u*1k_I”I21Deoxycorticosterone 11-deoxycortisol 1 lip I lipCorticosterone CortisolI18AldosteroneProgesterone 17-hydroxyprogesterone17,20-DHEA产17,20-AndrostenedioneDihydrotestosteroneEstradiol、肾上腺解剖结构示意图H上腺能质2014-5-85肾上腺4fc皮质激素15%：醯固酮、脱氧束状带网状带ts质球状带皮质酮等。受RAS系统调节携皮质激素78%：氨化可的松、可的松等。受垂体的促度质激素 CACTHJ调节。临床常用的是 此类激素。y性激素 7%：DHEA.DHT,Estradiol等。受垂体促性腺激素的调节。y三、肾上腺皮质激素分泌的调节长负反馈肾上腺下丘脑短负反馈精细的调节 完美的功能糖皮质激素外源性糖皮质激素 （抗炎、免疫抑制）2(7激素的分泌规律 三 三.T u y QOOJM CHOX3LLSOWIIXOU2014-5-8 0 4 8 12 1 6 2 0 24 t(h)8共同结构特点:构效关系留体母核21碳Ca有双键 C3有酮基孰7上的二碳侧链（即C20被基 和C21羟基）为生理活性所必需。21ch2ohI 22=0182014-5-89盐皮质激素的结构去氧皮质酮desoxycortone醛固酮 aldosterone G7上无羟基 G1无氧（11-去氧皮质酮），或有氧但与C18形成2014-内脂环（醛固酮）。因对水盐代谢作用较强故名10糖皮质激素的结构CHjOH CHOH可的松cortiiionr氧化可的粉hydmcortinionr结构特点：C*上有羟基G1位有酮基或羟基（酮基变羟基，活性增强）如口对糖代谢作用较强，故名半合成糖皮质激素的特点经过结构改造:1、双键：G和C2间引入双键，如可的松变为泼尼松，氢化可的松变为氢化泼尼松，其2014-5-糖代谢和抗炎作用增强,水盐代谢略有减12半合成糖皮质激素的结构特点2、甲基：C6上引入甲基，氢化可的松变为甲 泼尼龙，抗炎作用增强，水盐代谢作用减半合成糖皮质激素的结构特点3、羟基、甲基：C9上引入氟,C16上引入甲基或66上引入羟基，氢化泼尼松分别变为地塞米松和曲安西龙，抗炎作用显著增强，对糖用时间延长。代谢影响小，几乎无水盐代谢作用，药物作半合成糖皮质激素的结构特点4、氟：氢化可的松的9a位引入氟，成为氟氢 可的松，抗炎作用提高，水钠潴留作用也 增强。若在6a与9a都引入氟，成为氟轻第二节糖皮质激素类药物口糖皮质激素(glucocorticoids,GC)类药物，作 用广泛，与剂量密切相关。口在生理剂量下：GC主要影响物质代谢过程。如 糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和 水、电解质代谢等生理作用。口应激剂量下：通过允许作用，适应内外环境变 化的刺激口超生理剂量：除了影响代谢外，还有抗炎、免 疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理 剂量GC会造成许多不良反应，这主要是由于2014-5-816生理效1懊因：促进糖原异生使葡萄携分解减减少机体对葡萄糖的利用大剂量时：可诱发、加重糖尿病。生理量主要嬖 L糖代谢:蒙生理意义：应激时充分利用非糖物质供能,减少机体其他组织对熊的利用，葡萄糖优 先.CNS使用。住：胸朦、淋巴腺、肌由、皮肤、2.蛋白质代谢：/皆大量用药结果：可玫胸朦淋巴朦萎缩3.脂肪代谢：短期四肢免疫下降、施疫、皮肤菲薄、膏质疏 松、伤口难愈合、尿氮+,负氮平衡 预防：合用蛋白质同化激素，笨丙峻圾诺龙、雄激素等obesib-,-2014-5-817生理效应与对物质代谢的影响4、核酸代谢口影响敏感组织的核酸代谢,诱导合成特异mRNA,促进多种功能蛋白质及酶蛋白的合成，从而影响 物质代谢.5、水和电解质代谢口较弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。口增加滤过率、拮抗ADH,产生利尿作用。口可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收,甚至引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成.4瞪质疏松。18生理效应与对物质代谢的影响6、抗应激作用阿狄森氏病（慢性肾上腺皮质功能不全综合症）的治疗基础2014-5-819【药理作用】八抗炎作用2、免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用2014-5-820药理作用1、抗炎作用(1)作用强大(2)非特异性抗炎(3)抑制炎症不同阶段炎症早期：抑制毛细血管扩张、降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛症状;炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。2014-5-821药理作用炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性防御和修复 炎症损伤和后遗症减轻炎症反应，防止后遗症抗炎作用1防御功能，感染加重扩散2014-5-822【药理作用机制】1、,更体机制基因效皮GCS-bindingDNA-binding do main，与受体复合物的,转住有关基因转录活化有关HSP902014-5-823GC受体的结构示意图基因效应示意图Altered c ellular func tio n【药理作用机制】2、抗炎症机制一通过受体介导荀霸最应调节转录而抗炎抑制炎症介质的产生和释放：GC诱导产生的脂皮素和调脂素可以抑制PLA2的活性，减少 花生四烯酸的产生释放，进而减少炎症介质如白三烯、前列 腺素的释放，抗炎。还诱导血管紧张素，降解缓激肽，抗炎 口抑制细胞因子产生和黏附分子表达：GC抑制多种白介素、TNFa、干扰素等表达，使炎症部位 白细胞浸润减少，通透性降低，抑制纤维增生和淋巴细胞分 化，抗慢性炎症。抑制NO合成：NO也是炎症因子之一，可增加渗出、造成水肿和组织损伤。NOS催化NO合成，GC可抑制其表达。口其他因素：2014-5-8 25【药理作用】1、抗炎作用2,免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用2014-5-826【药理作用】2、免疫抑制和抗过敏作用口免疫反应：是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列 变化。口 GC对免疫系统抑制作用：影响免疫反应多个环节：抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速 减少血液中的淋巴细胞数目。小剂量抑制细胞免疫（T细胞介导）；大剂量干扰体液免疫（B细胞介导），抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少。抑制过敏介质的产生，减轻病理反应而抗过敏.2014-5-827【药理作用】3、抗休克超大剂量时抗休克。为抗炎、抑制免疫和抗内毒素的 综合结果，与下列因素有关：T心血管对儿茶酚的敏感性、兴奋心脏、T心肌收缩力;降低血管对某些缩血管物质的敏感性，扩张痉挛收缩的血管、使微循环血流动力学恢复正常，改善 休克状态;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成;提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能直接中2014-5-828【药理作用】4、其他作用(1)退热：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少致热原释放有关(2)对血液造血系统:刺激骨髓造血使中性粒细胞增多,但抑制其游走、吞噬及消化功能，减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。抑制淋巴组织，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细29【药理作用】4、其他作用(3)骨骼:口抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不 易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏 松症。口可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少 口发生骨质疏松必须停药2014-5-830【药理作用】4、其他作用(4)对中枢神经系统的影响能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神 经系统兴奋性(减少脑内GABA水平)可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚 至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行 为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大 剂量时易发生惊厥。2014-5-831【药理作用】4、其他(5)对胃肠道的作用口可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消 化。由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮 细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削 弱。口长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。2014-5-832体内过程1.吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用药量大可致全身作用。2.分布：全身分布。入血后10%为游离型，另外90%与血浆蛋白结合（其中80%与皮质激素转运球蛋白CBG结合）;CBG在肝脏合成,性激素可刺激其合成。肝、肾疾病时，游离型GC增加。妊娠期游离GC减少。3.代谢：肝脏内还原代谢（A环C。双键）；肝 功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?2014-5-833体内过程4、排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为:短效vl2h：可的松 中效1236h:曲安西龙 长效36h:地塞米松2014-5-834糖皮质激素的临床应用1.严重感染2.替代疗法3.自身免疫性疾病和过敏性疾病4.休克5.血液病6.局部应用2014-5-8351、严重感染目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状,防止重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。适应症:严重中毒性感染伴有休克。无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须在足量使用抗生素的条件 下使用;严重的病毒性感染。严重的非典型肺炎、病毒性 肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎，缓解症状。无 抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易扩 散）渗出型炎症治疗和预防后遗症。2014-5-8362、替代疗法(replacement therapy)/适应症:急、慢性肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质危象 Addison s 病 脑垂体前叶功能减退（ACTH释放减少）肾上腺次全切除术后/目的:小剂量给药，维持生理需要。2014-5-8373、自身免疫性疾病和过敏性疾病口自身免疫性疾病选用糖皮质激素治疗有缓解 症状的作用，停药后易复发。口过敏性疾病应用糖皮质激素通过免疫抑制作 用，可迅速缓解组织损害和炎症症状，但停药 后易复发。口预防器官移植的免疫排斥反应与其他免疫抑制剂合用效果好2014-5-8384.抗休克口感染中毒性休克糖皮质激素是首选。在有效抗菌治疗前提下，及早、短 时间、大量突击应用，在改善微循环和脱离休克状态后,在抗菌药物停用之前停用。（阿托品，伴高热和心率快的不用）过敏性肾上腺素是首选，GCS是次选口低血容量补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时，使用超大剂 量（机制？）心源性应针对病因治疗。2014-5-8395、其他呼吸系统疾病支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可 减轻炎症、降低气道高反应性、控制哮喘症状等。肾脏疾病慢性肾炎和肾病综合症首选药物心血管系统疾病急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽 K 田的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心 包炎等，可加用GC,消除变态反应，抗毒素，改善 心功能2014-5-8405、其他血液病 对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病,有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效皮肤、关节 湿疹、接触性皮炎、银屑病 1%普鲁卡因注射液+醋酸氢可：肌注、关节腔注射、穴位注射眼科疾病 局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏 效 对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药2014-5-841不良反应两大方面:长期、大剂量使用引起的不良反应 停药反应2014-5-842不良反应（一）长期大量应用所引起的不良反应1、物质代谢和水盐代谢紊乱即“医源性肾上腺皮质功能亢进综合症”：Cushing综合症满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、肌 无力、瘗疮、多毛、浮肿低血钾、高血压、糖尿。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药，给予氯化钾、低盐、低2。山糖、高蛋白饮食等。buffolohumpskin thinning-decreasedmuscle masshyper tension atherosclerosisfluid and electrolyte abnormalitieseuphoria,insomnia,restlessness or anxious,depressed,psychoticmoon faciespeptic ulcersfat distribution unconventionallywound not easy cicatrizemuscle weakness osteoporosissusceptibilityto infection201满月脍 水牛皆 向心性肥胖2014-5-845不良反应2、诱发或加重感染:糖皮质激素抑制机体的防御功能，长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散特别是在原有疾病已使抵抗力降低者如肾病综 合征者更易产生静止的结核病灶扩散、恶化。必要时应并用抗结核药。2014-5-846不良反应3、消化系统并发症：可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。4、心血管系统并发症：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：多见于儿 童、老人、绝经期妇女，严重者可有自发性骨折。也可发生股骨颈坏死。因抑制生长激素分泌和造成 负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸 胎。如甘内障青光眼禁用 4不良反应（二）停药反应1、医源性肾上腺皮质功能减退症:长期连续给药的病人，减量过快或突然停药时,可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和 个体差异有关，停用激素后垂体分泌ACTH的功 能需经35个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9个月或更久，患者的肾上腺482014-5-8皮质功能不全需半年甚至12年才可恢复。不良反应2、反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全 控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶 化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐 渐减量、停药。2014-5-849禁忌症肾上腺皮质功能亢进症;(2)当感染缺乏有效对因治疗药物时;(3)病毒感染;(4)活动性消化性溃:新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期;(6)中度以上糖尿病;严重高血压;(8)妊娠初期和产褥期。当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊,慎重决定。2014-5-850用法与疗程口大剂量冲击疗法静脉滴注氢化可的松口 一般剂量长期疗法X停药应逐渐减量两种方法：每日晨给法：用短效药口隔晨给药法：中效药，一般不用长效药？口小剂量替代疗法急慢性肾上腺皮质功能减退症（肾上腺危象、阿迪森病、垂体功能减退、肾上腺次全切2014-5-851小结掌握 糖皮质激素的生理、药理作用，作用机制，临床应用，不良反应。熟悉 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的调节作用;熟悉糖皮质激素的用药原则和指征,给药方法和疗程了解ACTH和盐皮质激素的作用、用途2014-5-852肾上腺皮质危象凡有原发或继发的急性或慢性肾上腺皮质功能减退时，由于不能产生正常量的皮质醇，应激状态下产生一系列肾上腺皮质激素缺乏的急性临床表现：高热（不能抑制体温中枢对致热原的反应），胃肠紊乱,循环衰竭，神志淡漠、萎靡或躁动不安,谙妄甚至昏迷，称为肾上腺皮质危象。2014-5-853