从循证医学 看待他汀强效安全的辩证统一.pdf

从最新循证医学看待他汀强效安全的辩证统一2010 年fte汀调脂治疗赳多项循证证据挑战他汀治疗的传统观点强效降脂以牺牲安人为2010 年1月4月他汀治疗的传统观点积极降低LDLC可逆转动脉粥样硬化(武)3叔22.01.51.00.5050-0.5-1.0CAMELOT4安慰剂.ACTIVATE1 安慰剂REVERSAL5 普伐他汀608011090 100REVERSAL5阿托伐他汀A-Plus2 安慰剂病变进展12 千均 LDL-C(mg/dL)ASTEROID3 瑞舒伐他汀病变消退ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究 了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别 为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。1 N Eng l J Med 2006;354:1253-1263.;2 Cir c ul atio n 2004;110:3372-3377;3 JAMA 2006;295(13):1556-1565;4 JAMA 2004;292:2217-2225;5 JAMA 2004;291:1071-1080注：瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆 转动脉粥样硬化斑块的适应症 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册心血管预后相关研究显示:LDL-C的降幅与心血管相对风险的减少有关LDLC 降低()0 10 20 30 40 50 60o o o o o O-1-2-3-4-5-60(%)nf.PROSPERLIPIDWOSCOPSAF/TEXASPEN ALERT 4-DLIPSASCOT CASPARCLJUPITER、,在、Fabbr i G,Mag g io ni AR Adv Ther.2009;26:469-87荟萃分析:LDL-C降低幅度越大，心脑血管获益越大()粗a鱼区玄要-26-30 RR:0.84(0.82-0.86)RR:0.86(0.84-0.88)RR:0.90(0.86-0.94)RR:0.89(0.870.92)P.J.Del aho y et al.Cl in Ther.2009;31:236-244西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注Co mmentar yWithdrawal of cerivastatin from the world marketCur t D Fur ber g*and Ber tr am Pitt+Cer ivastatin was r ec entl y withdr awn fr o m the mar ket bec ause o f 52 deaths attr ibuted to dr ug-r el ated r habdo myo l ysis that l ead to kidney fail ur e.The r isk was fo und to be hig her amo ng patients who r ec eived the ful l do se(0.8 mg/day)and tho se who r ec eived g emfibr o zil c o nc o mitantl y.Rhabdomyo l ysis was 10 times mo r e c o mmo n with c er ivastatin than the o ther five appr o ved statins.We addr ess thr ee impo r tant questio ns r aised by this withdr awal.Sho ul d we c o ntinue to appr o ve dr ug s o n sur r o g ate effic ac y?Ar e al l statins inter c hang eabl e?Do the benefits o utweig h the r isks o f statins?We c o nc l ude that dec isio ns r eg ar ding the use o f dr ug s sho ul d be based o n dir ec t evidenc e fr o m l o ng-ter m c l inic al o utc o me tr ial s.qiuic d)o n(c o uj6&2001年，西立伐他汀因提高致命性横纹肌溶解发 生风险而退市Cur t D Fur ber g,et al.Cur r Co ntr o l Tr ial s Car dio vasc Med.2001;2(5):205-207随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大(L e 6喧川掂臼八对肝脏的影响;降脂,对肌肉的影响0.0-1-1-1-1-1-120 30 40 50 60 70LDLC的降低(%)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg).洛伐他汀(20,40,80mg)一氟伐他汀(20,40,80mg)Q 0.0 1 1 1,20 30 40 50 60 70LDL-C的降低(%)十阿托伐他汀(10,20,40,80 mg)辛伐他汀(40,80 mg)土普伐他汀(20,40 mg)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg)Br ewer HB.Am J Car dio l 2003;92(Suppl):23K-29K.强效降脂以牺牲安全为代价研究VOYAGER研究介绍研究 一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期4周的高危患者接受瑞舒伐 他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之 间的关系Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究：患者基线特征参数年龄(y)均数(SD)男性(%)种族(%)白种人 黑人 东亚人高危患者(户 糖尿病 致动脉粥样硬化性血脂异常 动脉粥样硬化疾病血脂水平(mg/dL)均数(SD)LDL-CHDL-C非HDLC ApoBTG(mg/dL)中位数(IQR)C反应蛋白(mg/L)中位数(IQR)患者(n=32 258)60.0 11.156.779.95.15.667.127.518.848.0170.9 38.748.7 12.7205.2 41.8159.3 37.2161.2(120.4-215.0)0.38(0.15-0.93)t定义为确诊的动脉粥样硬化疾病，糖尿病，致动脉粥样硬化性血脂异常(TG?150mg/dL或HDL-Cv40mg/dL)Ap。B=载脂蛋白B;。区=四分位数范围；1_口19=低密度脂蛋白胆固醇；SD=标准差Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76VO YAGER 研究：随着他汀剂量增加,LDLC水平的变化他汀治疗剂量()3 叔2郛皿。J e ntp0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、tp0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、#P0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比#P0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比40mg、80mg相比 80mg相比Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER 研究：瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)比较剂量n与RSV 5 mg比较：ATV 10 mg861tATV 20 mg77IATV 40 mg80i4-TtttATV 80 mg79I-T与RSV 10 mg比较*ATV 10 mg17 295w*ATV 20 mg4583ATV 40 mg399IT廿tATV 80 mg406I1与RSV 20 mg比较：*ATV 20 mg4624hH*ATV 40 mg1316MHATV 80 mg1651II与RSV 40 mg比较*ATV 40 mg2182ATV 80 mg3358PHI-25I-20I-15I I-10-5 CII 51 10I 15I 20I 25治疗组间自基线平均变化百分比的差异(95%CI)-倾向于瑞舒伐他汀 倾向于阿托伐他汀-*p0.001与阿托伐他汀比较；tp0.05与瑞舒伐他汀比较；廿tpO.OO1与瑞舒伐他汀比较Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER 研究：瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)比较剂量n与RSV 5 mg比较SIM 10 mg0*SIM 20 mg489I_ISIM 40 mg0SIM 80 mg0与RSV 10 mg比较*SIM 10 mg321I_1_I*SIM 20 mg6001出*SIM 40 mg314IeISIM 80 mg319I1-I与RSV 20 mg比较*SIM 20 mg1090*SIM 40 mg10841 1*SIM 80 mg3231_01与RSV 40 mg比较*SIM 40 mg3151_1 SIM 80 mg9431-1I-251 1-20-151 1-10-5 CI I I I)5 10 15 20I 25治疗组间自基线平均变化百分比的差异(95%CI)倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀*p0.001与辛伐他汀比较Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册对基线LDL-C水平0160mg/dL的患者分层分析LDLC达标(v100 mg/dl)情况()那限S(5/6E 00LV 逅放g-lal基线 LDL-C 水平(mg/dL):十代表少于10例患者.NA=无可用数据Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册基线LDLC水平N160mg/dL的高危患者达到LDLCv100 mg/dL的治疗目标()抑s(_au)E 00芍)优。二01剂量(mg)5 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册对基线LDL-C水平0160mg/dL的患者分层分析LDLC达标(v70 mg/dl)情况()抑喉SPUJE 0ZV逅赦E9基线LDLC水平(mg/dL):瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀十代表少于10例患者.NA=无可用数据Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册基线LDLC水平N160mg/dL的高危患者达至iJLDLCv70 mg/dL的治疗目标o o o o o O 0 8 6 4 2 1()揶2SPU)E 0ZV)卷wEcn剂量（mg）5 10 20 40 10 20 40瑞舒伐他汀 阿托伐他汀8010 20 40 80辛伐他汀Nic ho l l s SJ,et al.Am J Car dio l.2010;105:69-76注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究的启示 他汀剂量倍增可进一步降低4%6%的LDLC在三种他汀类药物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的 疗效显著优于同等剂量或加倍剂量的阿托伐他汀 和辛伐他汀标准剂量(20mg/d)的瑞舒伐他汀即可获得JUPITER研究设计亚组研究 探究针对LDLC水平正常或低于正常、但CRP水平升高而导致心血管风险升 高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心 血管事件的发生率 主要终点：至首次发生主要心血管事件的时间，包括:心血管死亡、卒中、心 肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术既往无CAD病史 男性50岁 女性60岁LDL-C 130 mg/dLCRP 22.0 mg/L随访：1 2周数：一6-4 安慰剂导入/随机化符合要求瑞舒伐他汀20 mg(n=8901)安慰剂（n=8901）4136 每个月血脂CRP耐受性4血脂 CRP 耐受性结束-中位随访 时间L9年3 0CAD=冠状动脉疾病；1）13=低密度脂蛋白胆固醇;CRP=C反应蛋白；1人化=糖基化血红蛋白Ridker PM.Cir c ul atio n 2003;108:2292-2297瑞舒伐他汀20mg可降低LDL-C水平正常但 CRP水平升高人群的心血管风险达44%*安皿2加腺磔黑%出同S存在风险的患者人数瑞舒伐他汀 8901 8412安慰剂 8901 83533893 1353 5383872 1333 531157174Al tman和Ander so n的方法为基础外推的数据Ridker PM.Cir c ul atio n 2003;108:2292-2297JUPITER研究的4项亚组研究JUPITER 研究老年亚组1女性亚组2卒中亚组3伴中度CKD 人群亚组4瑞舒伐 他汀组n=2878安慰剂 组n=2817瑞舒伐I安慰剂 他汀组组 n=3426 I n=3375瑞舒伐I安慰剂 他汀组I 组n=8901 I n=8901瑞舒伐I安慰剂 他汀组组 n=1638 I n=16291.Gl ynn RJ,Ridker PM.http:/www.esc ar dio.o r g/c o ng r esses/esc-2009/c o ng r ess-r epo r ts/Do c uments/710007-Gl ynn-sl ides.pdf2.Mo r a S et al.Cir c ul atio n 2010;120;1069-10773.Ever ett BM,et al.Cir c ul atio n.2010;121:143-150.4.Ridker PM,et al.JAmCo l l Car dio L2010;55(12):1266-1273JUPITER老年亚组研究：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低复合CVD风险701,20610.451.050.93-1.170.44709618.501.040.92-1.190.50704133.171.140.94-1.390.18701200.951.010.71-1.450.95701461.031.250.90-1.740.18703001.181.261.02-1.560.03JUPITER女性亚组研究：女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低复合CVD风险主要心血管终点事件2 1 8 6 4 2 0 1 o o o O(肝，Y 0 0 S#划靠P=0.00246%1.04瑞舒伐他汀组安慰剂组Mo r a S et al.Cir c ul atio n 2010;120;1069-1077JUPITER女性亚组研究：女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不提高常见不良事件发生率被监测的不良事件女性男性瑞舒伐他汀 N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀 N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503(7.7)481(7.4)0.61849(7.6)896(7.9)0.31肌无力僵硬或疼痛552(8.9)509(8.3)0.24869(8.1)866(7.9)0.77肌病5(0.07)4(0.06)0.765(0.04)5(0.04)0.99横纹肌溶解00 1(0.01)00.32新诊断的癌症100(1.4)94(1.4)0.74198(1.7)220(1.8)0.32因癌症死亡12(0.2)17(0.2)0.3323(0.2)41(0.3)0.03胃肠道功能异常724(12.0)734(12.5)0.541,029(9.8)977(9.0)0.13肾功能异常166(2.4)135(2.0)0.09369(3.2)345(2.9)0.29出血99(1.4)106(1.5)0.54159(1.3)169(1.4)0.63肝功能异常57(0.8)63(0.9)0.53159(1.3)123(1.0)0.02Mo r a S et al.Cir c ul atio n 2010;120;1069-1077JUPITER伴中度CKD亚组研究：伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低复 合CVD风险*100人-年eGFR瑞舒伐他汀组*安慰剂组*HR95%CIP值600.690.570.45Q720.001CKD安慰剂无CKD安慰剂 r-CKD 一1瑞舒伐他汀 无 CKD-一孺舒伐他汀0 12 3随访时间（年）Ridker PM,et al.JAmCo l l Car dio L2010;55(12):1266-1273JUPITER伴中度CKD亚组研究：伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不提高常见 不良事件发生率*试验完成后发生Ridker PM,et al.JAmCo l l Car dio L2010;55(12):1266-1273被监测的不良事件eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌无力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4横纹肌溶解1(0.03)*0(0.0)0(0.0)0(0.0)新诊断的癌症79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌症死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃肠道功能异常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05肾功能异常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能异常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7,26)1,056(7.36)0.75JUPITER卒中亚组研究:瑞舒伐他汀20mg治疗降低缺血性卒中同时不增加出血性卒中的风险脑缺血发作()遗q密区寻X无妖足羽m所有卒中 非致死性卒中 缺血性卒中 出血性卒中 短暂性-51-60 P=0.002 P=0.003 P=0.004 P=0.44 P=0.79Ever ett BM,et al.Cir c ul atio n.2010;121:143-150.JUPITER亚组研究的启示瑞舒伐他汀20mg/d:-显著降低老年人的复合CVD风险且不提高不良反应率-显著降低女性的复合CVD风险且不提高不良反应率-显著降低伴中度CKD人群的复合CVD风险且不提高不 良反应率-降低缺血性卒中的同时不提高出血性卒中风险瑞舒伐他汀20mg/d有效降低心血管风险且 安全性在不同人群中得到验证0伐啰阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中研究对胰岛素敏感性和血糖的影响：研究设计探究在高胆固醇血症的患者中，与安慰剂相比，阿托伐他汀不同剂量组是否 提高血糖及降低胰岛素敏感性主要终点：治疗两个月后观测LDLC、载脂蛋白B、空腹血浆胰岛素和糖化 血红蛋白(HbA1c)水平等N=42N=43N=4010mg 组20mg 组40mg 组80mg 组Kwang Ko n Ko h,et al.J Am Co l l Car dio l 2010;55:1209-16.阿托伐他汀降低ldl-c水平具有剂量相关性OPUJE)超粤里避避阿sl-al100-80-60-40-20-0-安慰剂 10 20 40 80与安慰剂组相比：P20mg的阿托伐他汀可降低胰岛素敏感性P=0.033 ANOVA()3叔2掾理玄辂型膜解喉宙SP=0.064安慰剂 阿托伐他汀剂量（mg）Kwang Ko n Ko h,et al.J Am Co l l Car dio l 2010;55:1209-16.20mg的阿托伐他汀可显著提高空腹血浆胰 岛素和Hb&c水平P=0.008 ANOVAP=0.012-001()3除SBF云M宙燃祭目5 0 5()高sowqHP=0.009 ANOVAP=0.010P=0.012P=0.01640 80安慰剂阿托伐他汀剂量（mg）8060-o O 4 2P=0.05710 20 40 80安慰剂阿托伐他汀剂量（mg）Kwang Ko n Ko h,et al.J Am Co l l Car dio l 2010;55:1209-16.阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素 敏感性和血糖的影响的启示：阿托伐他汀降低LDL-C的效应具有剂量依赖性当阿托伐他汀剂量20mg,可显著降低胰岛素敏 感性，导致空腹胰岛素水平和HbA1c水平提高效应，但降低胰岛素敏感性，影响血糖代谢SEARCH研究设计目的：80mg辛伐他汀强化降脂是否较20mg辛伐他汀可更 有效降低心血管风险 一项“2 X2因子”设计的研究，纳入了 12064例陈旧性 心肌梗死患者辛伐他汀 80mg/d N=6031辛伐他汀 20mg/d N=6033降低同型 半胱氨酸叶酸2mg/d+维生素B12 1mg/d N=6033安慰剂N=6031SEARCH Study Co l l abo r ative Gr o up.Am Hear t J 2007;154:815-823.SEARCH研究：80mg/d较20mg/d辛伐他汀 进一步降低14mg/dl的LDLC80mg/d较20mg/d辛伐他汀降低LDLC的幅度4个月 1年 5年 平均3P/6E)超磐卓螺q l c nSEARCH Study Co l l abo r ative Gr o up.AHA 2008.SEARCH研究：80mg/d与20mg/d辛伐他汀的主要心血管终点事件无明显差异辛伐他汀事件80mg(n=6031)20mg(n=6033)非致死性心梗I397(6.6%)463(7.7%)冠脉血运重建571(9.5%)610(10.1%)CHD死亡447(7.4%)438(7.3%)主要冠脉事件1189(19.7%)1225(20.3%)致死性卒中57(0.9%)67(1.1%)非致死性卒中210(3.5%)230(3.8%)全部卒中255(4.2%)279(4.6%)非冠脉血运重建144(2.4%)187(3.1%)主要血管事件1477(24.5%)1553(25.7%)风险率（95%CI）有利于80mg有利于20mg降低3.6%降低8.6%降低23.1%降低5.8%0.6 0.8 1.0 1.2 1.4SEARCH Study Co l l abo r ative Gr o up.AHA 2008.SEARCH研究：80mg/d较20mg/d辛伐他汀 提高肌病发生率80mg 20mg辛伐他汀剂量（mg/d）肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK10 xULNSEARCH Study Co l l abo r ative Gr o up.AHA 2008.SEARCH研究的启示 80mg/d辛伐他汀vs.20mg/d辛伐他汀-进一步降低LDL-C 14mg/dl-无额外的心血管保护作用-提高肌病风险17倍提高辛伐他汀剂3可1图更曹娜IILDL-C效 应，但无额外心血管获益且提高肌病风险基于SEARCH研究结果Q www.hhs.govSear c hA-Z IndexU.S.Food and Drug AdministrationHo me I Fo o d I Dr ug s I Medic al Devic es I Vac c ines,Bl o o d&Bio l o g ies I Animal&Veter inar y I Co smetic s I Radiatio n-Emitting Pr o duc ts I To bac c o Pr o duc tsFDA NEWS RELEASEFor Immediate Release:Mar c h 19,2010Media Inquiries:El aine Gansz Bo bo,301-796-7567;el aine.bo bo fda.hhs.g o vConsumer Inquiries:888-INFO-FDAFDA Warns about Increased Risk of Muscle Injury with ZocorFDA就辛伐他汀80mg搜加肌病风险发出警告.j.*Ji.一 j.yj j 一 尸 J.,.Metabo l ism and Endo c r ino l o g y Pr o duc ts(DMEP).Its impo r tant fo r patients and heal thc ar e pr o fessio nal s to c o nsider al l the po tential r isks and kno wn benefits o f any dr ug befo r e dec iding o n any o ne ther apy o r do se o f ther apy.Simvastatin is so l d as a sing l e-ing r edient g ener ic medic atio n and as the br and-name Zo c o r.It al so is so l d in c o mbinatio n with ezetimibe as Vyto r in,and in c o mbinatio n with niac in as Simc o r.FDAs r eview o f new info r matio n o n the r isk o f musc l e injur y is der ived fr o m c l inic al tr ial s,o bser vatio nal studies,adver se event r epo r ts,and pr esc r iptio n use data.The ag enc y al so is r eviewing data fr o m the SEARCH(Study o f the Effec tiveness o f Additio nal Reduc tio ns in Cho l ester o l and Ho mo c ysteine)tr ial,whic h eval uated majo r c ar dio vasc ul ar events,suc h as hear t attac k,r evasc ul ar izatio n and c ar dio vasc ul ar death,in patients taking 80 mg c o mpar ed to 20 mg o f simvastatin.SEARCH al so inc l uded data o n musc l e injur y in patients taking simvastatin.FDA is c o mmitted to info r ming the publ ic abo ut its o ng o ing safety r eview o f dr ug s and wil l update the publ ic as so o n as the r eview o f simvastatin is c o mpl ete.L.6AIGM O1 2!UJA92f9f|U 12 COUJb|GfG-tDV IS COUJUJIUGq；O l Ul OLUJIub 卬Gg po nc o udo iua 2g皿 lgaigm o*quids auq mid nbqsfe 卬6 bnpjic sa eo o u 92 卬6最新循证医学带来他汀治疗观念上的冲击研究高剂量他汀治疗的强效降脂并不一定给I 患者带来获益，甚至提高了不良效应取得强效与安全的辩证统一，关键在于药物的选择亚组研究20mg/d瑞舒伐他汀即可获得40mg/d阿托伐他汀和80mg/d 辛伐他汀的降LDL-C疗效，且安全性在 不同人群中得到验证强效与安全，兼而有之