大肠癌化疗新进展.pptx

大肠癌化疗新进展大肠癌化疗新进展大肠癌化疗新进展第1页结直肠癌结直肠癌(CRC):流行病学流行病学结直肠癌是一个主要大众健康问题结直肠癌是一个主要大众健康问题在美国及大多数西方国家每在美国及大多数西方国家每20个人就有个人就有1人受影响人受影响 约占全部癌症约占全部癌症13%约有约有50%新诊疗病人已进展为转移性新诊疗病人已进展为转移性CRC5年生存率年生存率:50-60%大肠癌化疗新进展第2页结直肠癌自然病程结直肠癌自然病程30 晚期病人晚期病人70 可手术切除可手术切除100 例例新诊疗患者新诊疗患者4545 治愈治愈治愈治愈2525 复发复发复发复发5 局部晚期局部晚期不能手术切除不能手术切除25 有远处转移有远处转移大肠癌化疗新进展第3页结直肠癌治疗诊疗晚期晚期局部肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术+/-局部局部远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发70%30%辅助性化疗辅助性化疗45%25%5%25%0*5FU/FA for six months1*Campto+5FU/FA;5FU+FA2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin大肠癌化疗新进展第4页化疗在消化道肿瘤治疗中地位化疗在消化道肿瘤治疗中地位v晚期、转移和复发病人姑息治疗晚期、转移和复发病人姑息治疗v根治性手术后辅助化疗根治性手术后辅助化疗v新辅助化疗新辅助化疗大肠癌化疗新进展第5页消化道肿瘤化疗惯用药品消化道肿瘤化疗惯用药品v5-FUvADMvMMCvCTXvVDSvCCNUv铂类铂类大肠癌化疗新进展第6页大肠癌主要化疗药品介绍大肠癌主要化疗药品介绍大肠癌化疗新进展第7页FUR FUR FUDP FUDPFUDP FUDP FUTP FUTP RNA RNA5FU5FU FdUMP FdUMP FdUTP FdUTP DNA DNAFUdR FUdR FdUMP FdUMP TS(TS(抑制抑制 DNA DNA 合成合成)5-FU5-FU 5-FU 作用机制作用机制作用机制作用机制抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，经过影响胸苷酸合成酶，抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，经过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；一样能够抑制合成；一样能够抑制RNA合成合成大肠癌化疗新进展第8页5-FluorouracilTSleucovorinleucovorinm-THFm-THFDPDDPDRRRR5FURNA5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMPFGSFGS大肠癌化疗新进展第9页5FU治疗进程索引治疗进程索引1956-19701970s&1980s1990s5-FU作为单药而作为单药而被介绍被介绍推注方案推注方案合并合并5-FU多药治疗方多药治疗方案受到评定案受到评定 几乎没有进步几乎没有进步 对于其代谢了解改进及对于其代谢了解改进及PK/PD所至基本所至基本原理应用原理应用,用药路径有所改变用药路径有所改变 连续滴注方案连续滴注方案 生化调控生化调控大肠癌化疗新进展第10页提升提升5-FU疗效疗效 路径路径v合并使用生化调整剂v改变5-FU给药方案 大肠癌化疗新进展第11页提升提升5-FU疗效疗效 路径路径-合并使用生化调整剂合并使用生化调整剂v甲酰四氢叶酸（Leucovorin,LV，CF）v甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）v干扰素（Interferon,IFN）v铂类大肠癌化疗新进展第12页提升提升5-FU疗效疗效 路径路径-甲酰四氢叶酸增效机制甲酰四氢叶酸增效机制v5-FUFdUMP与TS结合降低TMP合成 干扰DNA合成v扩大细胞内还原叶酸盐池v提升5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物稳定性大肠癌化疗新进展第13页提升提升5-FU疗效疗效 路径路径-改变改变5-FU给药方案给药方案5-FU连续静脉输注理论基础连续静脉输注理论基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低半衰期短，单次注射细胞内结合率低5-FU只作用于细胞周期只作用于细胞周期S期肿瘤细胞，某一时间点，期肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞百分比较低多数实体瘤中此期细胞百分比较低连续静脉输注使肿瘤细胞暴露于连续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中时间延长中时间延长机体总耐受剂量较单次注射高机体总耐受剂量较单次注射高大肠癌化疗新进展第14页主要以主要以5-FU为主化疗方案为主化疗方案vMayo Clinic方案方案(LV 20mg/m2，继以，继以5-FU 425mg/m2 静脉推注第静脉推注第15天，天，4周为一疗程）周为一疗程）vRoswell Park方案方案(LV 500mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 500600mg/m2 在在LV输注输注1小时后静脉推注小时后静脉推注1小时，小时，1周为一疗程周为一疗程)vArdalan方案方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注小时输注,1周为一疗程）周为一疗程）vDe Gramont方案方案(LV 200mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 400mg/m2 静脉推注，然后静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输小时输注注,第第12天）天）vLokich方案方案(5-FU 300mg/m2/天连续输注天连续输注10周或更周或更长）长）大肠癌化疗新进展第15页B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 4004005005002006006002001500-1500-2400-3600Bimonthly 48 h LV5FUBimonthly 48 h LV5FULV5FU2LV5FU2(1984)(1984)FOLFUHDFOLFUHD(1992)(1992)SimplifiedSimplified(1996)(1996)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)5-FU m5-FU m大肠癌化疗新进展第16页LV5FU2方案与方案与Mayo方案比较方案比较v5-FU半衰期很短半衰期很短(1020分钟分钟),连续静脉输注能连续静脉输注能够使更多肿瘤细胞进入对够使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感敏感S期期,所以所以5-FU连续静脉滴注疗效优于静脉推注连续静脉滴注疗效优于静脉推注v每疗程每疗程5-FU用药天数缩短，防止了药品毒性蓄积用药天数缩短，防止了药品毒性蓄积v5-FU剂量较剂量较Mayo方案显著增加方案显著增加,毒性显著降低毒性显著降低大肠癌化疗新进展第17页LV5FU2 LV5FU2 RR 32,6%RR 32,6%RR 32,6%PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeks OS 14,3 months OS 14,3 months OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%tox grade 3-4 11.1%tox grade 3-4 11.1%C91C91 First-line LV-5FU2 in First-line LV-5FU2 in advanced colorectal advanced colorectal cancercancerMayo-NCCTG RR 14,5%Mayo-NCCTG RR 14,5%PFS 22,0 weeks PFS 22,0 weeks OS 13,1 months OS 13,1 months tox grade 3-4 22.9%tox grade 3-4 22.9%folinic acid bolus:20 mg/sqmfolinic acid bolus:20 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqmD1-5 q 4 weeksD1-5 q 4 weeks448 448 448 patientspatientspatientsfolinic acid 2h:200mg/sqmfolinic acid 2h:200mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqmD1&D2 q 2 weeksD1&D2 q 2 weeks大肠癌化疗新进展第18页Dukes C期结直肠癌辅助化疗：期结直肠癌辅助化疗：5-FU+FAImpact,Lancet 19953 年生存率年生存率对照对照5-FU+FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p=0.029-复发率下降复发率下降45%-死亡率下降死亡率下降30%大肠癌化疗新进展第19页人民医院化疗观察人民医院化疗观察 评价大剂量甲酰四氢叶酸评价大剂量甲酰四氢叶酸+5-FU连续连续输注输注48小时行结直肠癌术后辅助化疗小时行结直肠癌术后辅助化疗疗效及毒副反应疗效及毒副反应大肠癌化疗新进展第20页病人选择与治疗方法病人选择与治疗方法v病人选择病人选择 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功效状态效状态02级；级；WBC4.0109/L，Pt 100109/L，肝肾功效，肝肾功效正常；以往化疗停顿一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。正常；以往化疗停顿一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。v化疗方案化疗方案 患者术后患者术后1周周10天开始化疗，天开始化疗，LV 200 mgm2加入加入5葡萄葡萄糖溶液中静脉点滴糖溶液中静脉点滴2个小时后个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着静脉推注，接着5-FU 600 mgm2连续静脉输注连续静脉输注24小时，第小时，第12天。连续静脉输天。连续静脉输注泵应用美国百特企业注泵应用美国百特企业(Baxter)便携式输液泵（规格：便携式输液泵（规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三周重复一次，。以上方案每三周重复一次，6个疗程为一个周期，第二年重复应用一周期。个疗程为一个周期，第二年重复应用一周期。大肠癌化疗新进展第21页观察指标观察指标v每疗程作一次全方面体格检验每疗程作一次全方面体格检验v每疗程前后检验每疗程前后检验WBC、RBC、PTv每疗程前后检验肝功效、肾功效、乳酸脱氢酶每疗程前后检验肝功效、肾功效、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆红素、碱性磷酸酶血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)v每每3个月行胸片、个月行胸片、腹部腹部B超及超及CEA检验，每检验，每6个月行纤个月行纤维结肠镜维结肠镜 检验检验 v化疗后两周内或下一疗程前详细统计前一疗程化疗毒化疗后两周内或下一疗程前详细统计前一疗程化疗毒副作用副作用v毒副作用评价按照毒副作用评价按照WHO推荐毒副作用评价标准推荐毒副作用评价标准大肠癌化疗新进展第22页结结 果果大肠癌化疗新进展第23页病病 人人 情情 况况 从从年年3月月6日至日至年年9月月30日，我科应用日，我科应用48小时小时连续输注连续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案方案为为139例结直肠癌切除术后患者行例结直肠癌切除术后患者行496周周期辅助化疗。其中期辅助化疗。其中101例患者进入研究，男例患者进入研究，男性性61例，女性例，女性40例；年纪例；年纪2781岁，中位年岁，中位年纪纪64岁。岁。大肠癌化疗新进展第24页大肠癌化疗新进展第25页毒毒 副副 反反 应应v本组本组101例病人共接收例病人共接收403个疗程化疗个疗程化疗v主要毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘主要毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘v分别有分别有33.7%和和11.9%患者出现沿静脉或全身皮肤色素从患者出现沿静脉或全身皮肤色素从容容v粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低反应发生率较低v上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为多为12度，停药休息期间病人均可恢复度，停药休息期间病人均可恢复v其中一例发生较严重肝损害被迫中止化疗其中一例发生较严重肝损害被迫中止化疗大肠癌化疗新进展第26页大肠癌化疗新进展第27页大肠癌化疗新进展第28页疾疾 病病 进进 展展v本组完成第一周期化疗38例病人中有7例（18.4%）出现疾病进展v中位疾病进展时间9个月大肠癌化疗新进展第29页讨讨 论论大肠癌化疗新进展第30页LV5FU2方案化疗毒副作用较轻方案化疗毒副作用较轻v本组病人共接收本组病人共接收403个疗程化疗，个疗程化疗，3级以上毒副反级以上毒副反应共计应共计12.0%v主要毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便主要毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复v粘膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征等副反应发粘膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致生率较低，与国内外学者报道一致大肠癌化疗新进展第31页LV5FU2方案化疗毒副作用较轻方案化疗毒副作用较轻v国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能与其方案中与其方案中5-FU用量较大相关用量较大相关v国外静脉炎发生率较低是因为广泛采取中心静国外静脉炎发生率较低是因为广泛采取中心静脉置管来进行脉置管来进行5-FU连续输注化疗连续输注化疗v中心静脉置管有中心静脉置管有2040%导管相关并发症，而且导管相关并发症，而且价格昂贵，病人活动也受一定限制价格昂贵，病人活动也受一定限制v本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少许生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲束时应用少许生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管相关管相关 大肠癌化疗新进展第32页LV5FU2方案化疗毒副作用较轻方案化疗毒副作用较轻v本组发觉分别有本组发觉分别有33.7%和和11.9患患者出现沿静脉或全身皮肤色素从者出现沿静脉或全身皮肤色素从容，国内外均未见报道，其机制容，国内外均未见报道，其机制有待深入研究有待深入研究大肠癌化疗新进展第33页应用应用LV5FU2方案化疗可方案化疗可取得较高病情稳定率取得较高病情稳定率vDe Gramont等多项临床研究发觉等多项临床研究发觉LV5FU2方案较方案较5-FU静脉推注方案治疗静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高缓解率和病情稳定晚期结直肠癌有较高缓解率和病情稳定v本研究初步结果显示，本组完成第一周本研究初步结果显示，本组完成第一周期化疗期化疗38例病人有例病人有81.6%患者病情稳定患者病情稳定大肠癌化疗新进展第34页治疗结直肠癌新药治疗结直肠癌新药口服氟嘧啶类药(UFT+LV,S-1,Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：CPT-11(伊立替康伊立替康)草酸铂(奥沙利铂奥沙利铂,L-OHP)大肠癌化疗新进展第35页商品名：乐沙定商品名：乐沙定通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂第三代铂类药品，用第三代铂类药品，用1,2-二氨环已烷基团替换二氨环已烷基团替换CDDP氨基则氨基则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与产生草酸铂，为法国研制。铂原子与DNA形成交联，阻断形成交联，阻断复制和转录。与复制和转录。与5-FU有协同作用。与其它铂类衍生物无交有协同作用。与其它铂类衍生物无交叉耐药性。叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌疗效很好对大肠癌、卵巢癌疗效很好使用方法：使用方法：单药，单药，130 mg/m2，静滴静滴2小时，小时，d1，每，每3周重复周重复 联合，剂量酌减联合，剂量酌减草酸铂（草酸铂（L-OHP）大肠癌化疗新进展第36页作用机制作用机制作用机制作用机制二氨环己烷基团（DACH）铂与DNA上碱基作用，引发DNA复制障碍，抑制细胞分裂与DNA结合速率比顺铂快10倍克服肿瘤对铂类药品耐药性大肠癌化疗新进展第37页不良反应不良反应 神经毒性：神经毒性：剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转外周神经剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝和毒性，主要表现为感觉迟钝和/或感觉异常，遇冷加重，发生或感觉异常，遇冷加重，发生率为率为82%，其中，其中12%出现功效障碍出现功效障碍 胃肠道毒性：腹泻发生率胃肠道毒性：腹泻发生率30.4%，其中，其中3、4度为度为4%血液学毒性：发生率不高，严重者少见血液学毒性：发生率不高，严重者少见有效率有效率 单药治疗单药治疗 10%L-OHP+5-FU 28 65%（？）（？）L-OHP+5-FU/FA 24 58%（？）（？）大肠癌化疗新进展第38页 草酸铂草酸铂:注册，剂型，剂量注册，剂型，剂量 注册：注册：v 法国结直肠癌二线化疗（法国结直肠癌二线化疗（1996）v 法国结直肠癌一线化疗（法国结直肠癌一线化疗（1998）v 欧洲一线化疗（欧洲一线化疗（1999）v 美国一线化疗（美国一线化疗（3月月16日遭拒绝）：数据不足日遭拒绝）：数据不足剂型：剂型：50 mg/支，支，100 mg/支支 滴注用冻干粉滴注用冻干粉价格：价格：3702元元/支，每个疗程约支，每个疗程约14800元元 剂量方案：剂量方案：v 130 mg/m2，2 6 小时静滴，每小时静滴，每3周（单药或联合）周（单药或联合）v 85 mg/m2，2 6 小时静滴，每小时静滴，每2周周v 时辰调整法正在研究中：连续时辰调整法正在研究中：连续24小时静滴，高峰在下午小时静滴，高峰在下午4.00，30 mg/m2/d，共共5天，总剂量天，总剂量 150 mg/m2，每每3周（周（16天间隔天间隔）大肠癌化疗新进展第39页 对对5-FU治疗失败复发性患者治疗失败复发性患者v 共共3个个II期临床研究，其中期临床研究，其中2个使用是推荐剂量个使用是推荐剂量v 无无III期研究期研究v 平均缓解率约为平均缓解率约为10.4%,但在但在2个研究中变异较大个研究中变异较大 3 to 19%(Machover et al.)1.7 to 18%(Diaz Rubio)v 8个月中位生存期仍变异较大（个月中位生存期仍变异较大（4+18.5个月）个月）时辰调整法并不比常规方法优越时辰调整法并不比常规方法优越 大多数患者（大多数患者（85%）PS 为为 0-1 所以在单药二线中所以在单药二线中L-OHP并不具备优势并不具备优势草酸铂单药二线草酸铂单药二线大肠癌化疗新进展第40页草酸铂草酸铂 联合联合 5-FU/FA 一线化疗一线化疗时辰调整：时辰调整：1个法国医疗单位个法国医疗单位1项研究项研究-II 期研究结果未被期研究结果未被 III 期研究所证实期研究所证实-缓解率增加但生存率未增加（除外缓解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年结果，但病例数太少）年结果，但病例数太少）-设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排）设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排）De Gramont III 期研究（唯一未用时辰调整期研究（唯一未用时辰调整 III 期研究）期研究）-缓解率和缓解率和TTP改进，但生存率未提升改进，但生存率未提升-生存质量（生存质量（Seymour ASCO 1999）：）：LV5FU2组中有改进趋势组中有改进趋势-不良反应：中性粒细胞降低不良反应：中性粒细胞降低 3 4 级级=40%腹泻腹泻 3 4 级级=12%粘膜炎粘膜炎 3 4 级级=6%神经毒性神经毒性 3 4 级级=18%神经毒性介绍（神经毒性介绍（Gilles-Amar/ASCO 1999）-严重神经毒性多发生在严重神经毒性多发生在15周后周后-可在可在6个月内部分缓解个月内部分缓解大肠癌化疗新进展第41页n缓解率缓解率:49%vs 22%(p 90 mg/m2 v 症状强度和连续时间随疗程增加而增加：如剂量达症状强度和连续时间随疗程增加而增加：如剂量达 780 mg/m2时时 3 级神经毒性发生率大于级神经毒性发生率大于10%感觉神经异常在全部接收感觉神经异常在全部接收 4 个疗程患者中均发生个疗程患者中均发生 神经毒性分级：神经毒性分级：v 1 级级:连续时间连续时间 3,specific scale)depending on the cumulative dose of 草酸铂 3 级神经毒性发生率级神经毒性发生率10%6 疗程疗程(q3wks=780 mg/m2)50%9 疗程疗程(q3wks=1170 mg/m2)40%患者出现功效障碍患者出现功效障碍危险原因：累积剂量危险原因：累积剂量无预防和治疗方法无预防和治疗方法治疗中止后可缓解治疗中止后可缓解v83%患者在患者在 3 4 个月内部分缓解个月内部分缓解v41%患者在患者在 6 8 个月内完全缓解个月内完全缓解=17%患者在治疗中止患者在治疗中止 49 个月后仍不能缓解个月后仍不能缓解大肠癌化疗新进展第50页商品名：商品名：10-羟基喜树碱，羟基喜树碱，HCPT由中国科学院上海药品研究所研制，由中国科学院上海药品研究所研制，1977年进入市场，年进入市场，1986年年又核发新同意生产文号又核发新同意生产文号拓扑异构酶拓扑异构酶 I 抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用（转化百分比：为闭环形式才有细胞毒作用（转化百分比：1/4）。）。主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌使用方法：每日使用方法：每日 20 mg，连用连用10日，每日，每3周重复周重复羟基喜树碱（羟基喜树碱（Hydroxycamptothecine）大肠癌化疗新进展第51页通用名通用名/化学类别化学类别通用名通用名:伊立替康伊立替康(CPT-11)化学类别化学类别:DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂抑制剂剂型剂型/给药路径给药路径静脉滴注静脉滴注剂型剂型(已注册已注册)开普拓静脉滴注浓缩液开普拓静脉滴注浓缩液 40 mg/2 ml,100 mg/5 ml,避光保留避光保留口服剂型正在开发中口服剂型正在开发中概概 论论大肠癌化疗新进展第52页CPT-11(开普拓开普拓)开普拓使由拓扑异构酶开普拓使由拓扑异构酶-1及及DNA形成复合物稳定形成复合物稳定(拓扑异构酶拓扑异构酶-1：一个在结直肠癌细胞中过分表示酶，是正常黏液细胞表示：一个在结直肠癌细胞中过分表示酶，是正常黏液细胞表示14 至至16倍倍)DNA 不可逆性损伤不可逆性损伤 细胞死亡细胞死亡大肠癌化疗新进展第53页推推 400推推 400200600600200180LV5FU2/CPT-11LV5FU2/CPT-11(1996)(1996)FOLFIRI 1FOLFIRI 1(1997)(1997)LV mg/mLV mg/m2 2(l-LV 1/2 dose)(l-LV 1/2 dose)5-FU mg/m5-FU mg/m2 2 CPT-11 mg/mCPT-11 mg/m2 2 羟基脲羟基脲400180FOLFIRI 2FOLFIRI 2(1998)(1998)推推 4004002400-3000180De Gramont,ESMO 99与与5-FU 不一样使用方法联合不一样使用方法联合研究方案研究方案大肠癌化疗新进展第54页LV m(l-LV 1/2 dose)LV m(l-LV 1/2 dose)5-FU m 5-FU m CPT-11 m CPT-11 m hydroxyureahydroxyurea400400180180FOLFIRI 2FOLFIRI 2(1998)(1998)FOLFIRI 1FOLFIRI 1(1997)(1997)B 400B 4004004002400-30002400-3000180180FOLFIRI 3FOLFIRI 3()()40040024002400100100100100大肠癌化疗新进展第55页 First-line CPT-11 in advancedcolorectal cancerMayo RR 21%Mayo RR 21%PFS 4,3 months PFS 4,3 months OS 12,6 months OS 12,6 months 5-FU/LV+CPT-11 RR 39%5-FU/LV+CPT-11 RR 39%PFS 7,0 months PFS 7,0 months OS 14,8 months OS 14,8 months 00380038683 patients683 patients683 patientsCPT-11 RR 18%CPT-11 RR 18%PFS 4,2 monthsPFS 4,2 months OS 12,0 monthsOS 12,0 months 大肠癌化疗新进展第56页开普拓用于结直肠癌一线化疗疗效开普拓用于结直肠癌一线化疗疗效美国美国 III期临床期临床)设计设计开普拓开普拓/FU+叶酸叶酸Mayo开普拓开普拓病人数病人数225219223总有效率总有效率51%29%30%确认有效率确认有效率39%21%18%PFS(mths)7.04.34.2*生存期生存期14.8 12.612.04级中性粒降低级中性粒降低24%42%12%3-4级腹泻级腹泻23%13%31%*p0.01;LB Saltz ASCO 1999大肠癌化疗新进展第57页CPT-11/5-FU/LVCPT-11/5-FU/LV5-FU/LV5-FU/LV N=(231,198)N=(231,198)N=(226,187)N=(226,187)Study 0038Study 003839%39%21%21%Study V303Study V303 35%35%22%22%综合综合综合综合 37%37%21%21%确认缓解率确认缓解率(0038,V303)确认缓解确认缓解确认缓解确认缓解 ：客观缓解：客观缓解：客观缓解：客观缓解4 4周周周周 *Chi-square test*Chi-square test Cochran-Mantel-Haenszel testCochran-Mantel-Haenszel testp0.005*p0.005*p0.0001*p0.0001*p0.0001p5FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性!以完整分子经过肠壁，可降低腹泻。!I 期 MTD 1657 mg/m2/d，连续口服(Bid)2 周，毒性为腹泻、恶心、呕吐。!II 期：各种使用方法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%)!已批适应症已批适应症:转移性乳腺癌转移性乳腺癌(3线线)，98年年5月在美国上市，大肠月在美国上市，大肠癌当前正在做癌当前正在做3期临床，期临床，ORR提升，但提升，但PFS和生存期无改进和生存期无改进大肠癌化疗新进展第76页实体肿瘤客观评价标准（实体肿瘤客观评价标准（1）v完全缓解（CR）：全部可见病变完全消失并最少维持4周以上v部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大径及其最大垂直径乘积降低50%以上，并维持4周以上。v好转（MR）：肿瘤病灶俩径乘积缩小25%以上，但50%且无新病灶出现大肠癌化疗新进展第77页实体肿瘤客观评价标准（实体肿瘤客观评价标准（2）v病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大25%，或出现新病灶。v稳定（SD）：肿瘤病灶俩径乘积缩小25%，或增大25%，无新病灶出现v总缓解率=CR（%）+PR（%）大肠癌化疗新进展第78页