膜性肾病进展专家讲座.pptx

概述肾小球膜性病变是以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基膜增厚为特征一类肾脏病理表现,依据病因分为特发（idiopathic）和继发（secondary）两类。膜性肾病进展专家讲座第1页原发（特发）性膜性肾病，原因不明，约占MN2/3，是常见成人肾病综合征病因，2233%。占原发性肾小球疾病9.89%（中国）原发性膜性肾病发病率远高于继发性，但在一些感染性疾病（疟疾、HBV、HCV等）高发地域，其发病率有很大改变。膜性肾病进展专家讲座第2页关注膜性肾病特发性膜性肾病是一个简单、器官特异性本身免疫型疾病一系列研究已经逐步清楚循环中本身抗体与足细胞足突上靶抗原结合，开启了特发性肾病病理过程，在局部沉积抗原-抗体复合物不但产生了特征性镜下改变，而且激活了补体系统，从而引发了足细胞损伤和随之发生蛋白尿。膜性肾病进展专家讲座第3页病理特征肾小球脏层上皮细胞或足细胞足突基底部有免疫沉积光镜下能够看到增厚肾小球基底膜原因：免疫沉积，足细胞损伤产生过多基质钉突？免疫荧光毛细血管袢细颗粒状？免疫沉积不被银染着色，免疫沉积之间新生基质染色后形成钉突免疫沉积被免疫荧光（IgG）染色，形成血管襻细颗粒状电镜可见内皮下或基底膜中存在无定形电子致密物膜性肾病进展专家讲座第4页膜性肾病进展专家讲座第5页继发性膜性肾病发达国家多数膜性肾病是特发性慢性感染性疾病，乙肝、疟疾、梅毒、血吸虫病等是引发继发性膜性肾病主要原因。本身免疫性疾病系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎本身免疫性甲状腺疾病Sjogren综合征膜性肾病进展专家讲座第6页药品金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药实体瘤肾移植术后、同种异体干细胞移植肾小球对次要组织相容性抗原同种异体免疫反应膜性肾病进展专家讲座第7页继发性膜性肾病病理特点特发性膜性肾病仅有上皮下和基底膜中免疫沉积沉积物以IgG4为主继发性膜性肾病：往往在肾小球系膜区及内皮下有免疫沉积物LN电镜下还可见到肾小球内皮有管网状包含物沉积物以IgG2、IgG3为主膜性肾病进展专家讲座第8页Heymann 肾炎模型由碎片1A（Fx1A）主动或被动免疫大鼠所诱发，这些大鼠会发展成以蛋白尿为特征肾小球疾病，组织学特征与人类相同。膜性肾病进展专家讲座第9页主要发觉1：关于上皮下免疫沉积起源结论：抗体可与位于毛细血管壁固有靶抗原在原位结合主要发觉2：大鼠蛋白尿形成主要依赖于肾小球免疫沉积补体激活补体耗尽或补体成份C6和C8缺失尽管不影响免疫复合物沉积，但预防了足细胞损伤和蛋白尿产生膜性肾病进展专家讲座第10页不足：1.靶抗原为megalin蛋白，人类无表示；2.相同抗原未在人体找到3.人类IgG4无法激活经典补体路径膜性肾病进展专家讲座第11页同种异体免疫膜性肾病一例报道一患儿出生后即患有肾病综合征，肾活检提醒膜性肾病。患儿母亲有中性肽链内切酶（NEP）基因缺点，前一次受孕流产时父亲NEP阳性，对NEP产生了免疫反应。随即妊娠时，NEP抗体穿过了胎盘及患儿GBM，与足细胞NEP相结合，从而促生了动物模型中类似病理过程。膜性肾病进展专家讲座第12页寻找人类靶抗原经过使用膜性肾病患者血清检测筛选人类肾小球蛋白，发觉一类抗体能够特异性识别正常人肾小球高分子糖蛋白。这类蛋白能够与一些抗体（PLA2R，M型磷脂酶A2受体）发生反应。这种蛋白在肺以及中性粒细胞有表示，肾脏主要在足细胞上表示。PLA2R本身抗体主要是IgG4，其在IgG亚类中表示量最低，但在特发性膜性肾病免疫沉积中是主要亚型膜性肾病进展专家讲座第13页-验证IgG4能够和PLA2R共同定位于特发性膜性肾病活检组织免疫沉积中特发性膜性肾病患者活检组织能够洗脱出抗PLA2RIgG，不过狼疮性膜性肾病及IgA肾病患者活检组织却不能。膜性肾病进展专家讲座第14页敏感性和特异性分析表明：超出75%特发性膜性肾病患者中都存在抗PLA2R抗体继发性膜性肾病（肾小球疾病）、本身免疫性疾病及正常人中从未检测到该抗体。另外25%未被检测原因：取样时缺乏免疫活性，完全缓解患者不能检测到，复发时可被检测到。膜性肾病进展专家讲座第15页蛋白尿和作为特发性膜性肾病免疫活性标识物-抗PLA2R，二者之间关系亲密，但不完全一致，存在某种时间关联。1.经免疫治疗完全缓解患者，在蛋白尿完全消失之前几个月就将检测不到抗PLA2R抗体2.另外长久膜性肾病作用下基底膜重建及间质病变也可造成蛋白尿连续存在，而与免疫过程无关。膜性肾病进展专家讲座第16页可能发病机理假如抗PLA2R抗体和疾病之间存在关联，那么很有可能这些本身抗体本身含有病原性。局限：动物足细胞不表示PLA2R，深入研究有待于转基因动物模型肾移植术后膜性肾病复发研究能够提供致病性依据如证实PLA2R抗体连续存在或再次出现 先于膜性肾病临床或组织学证据膜性肾病进展专家讲座第17页抗PLA2R抗体引发足细胞损伤可能机制补体依赖或非补体依赖都有可能大量证据表明特发性膜性肾病肾小球免疫沉积物中补体是被激活，然而IgG4作为肾小球中最主要IgG亚型同时也是PLA2R抗体最主要亚型，通常无法经过经典路径激活补体。多数研究在特发性膜性肾病免疫沉积中没能检测到C1q这提醒存在替换路径膜性肾病进展专家讲座第18页其它内源性肾小球抗原？其余25%患者血清中未检测出能识别正常人肾小球提取物蛋白膜性肾病进展专家讲座第19页临床意义检测循环抗PLA2R本身抗体有利于诊疗或监测特发性膜性肾病活动，该检测方法含有较高敏感性和特异性，从而使得NS患者无需活检即可诊疗是否为特发性膜性肾病。膜性肾病进展专家讲座第20页膜性肾病病因特发性抗PLA2R（抗磷脂酶A2受体）（75%）未知抗原或无活性抗原（25%）继发性（位置致病抗原）SLE乙肝恶性肿瘤其它原因同种异体免疫对中性肽链内切酶（NEP）妇婴同种异体免疫肾移植术后膜性肾病同种异体干细胞移植术后膜性肾病膜性肾病进展专家讲座第21页对于肾活检为膜性肾病，若未检测出PLA2R抗体，应该全方面寻找是否存在继发原因对于膜性肾病经过治疗但仍有亚肾病性蛋白尿患者，检测是否存在抗PLA2R抗体蛋白尿代表是结构改变还是免疫活性改变含有临床意义前者保守治疗，后者免疫治疗或更换免疫抑制药品膜性肾病进展专家讲座第22页谢谢！谢谢！膜性肾病进展专家讲座第23页