药物化学课件（吉林大学药学院）.ppt

药物化学第二十六讲吉林大学药学院药物化学教研室吉林大学药学院药物化学教研室吉林大学药学院吉林大学药学院药物化学教研室药物化学教研室第六章第六章解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。无抗炎作用。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药3 自自1971年英国的年英国的John Vane发现了环氧发现了环氧化酶化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有体抗炎药，目前已有百余百余种药物上市，全种药物上市，全世界每天约有世界每天约有3000万万人使用这类药物来缓人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。的一线药物。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药4第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 antipyretic analgesics解热镇痛药解热镇痛药5解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热作用解热作用 作用于下丘脑体温调节中枢，同时作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高使升高的体温调节降至正常。的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响对正常人体温无明显影响解热镇痛药解热镇痛药6镇痛作用镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛慢性钝痛有较好有较好作用，而对创伤性作用，而对创伤性剧痛剧痛和内脏平滑肌痉和内脏平滑肌痉挛引起的挛引起的绞痛绞痛无效，这类药物一般也不无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的易出现吗啡类药物的所引起的耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。解热镇痛药解热镇痛药7吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类解热镇痛药解热镇痛药81.1 水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药发展史发展史 植物来源的水杨酸是人类最早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。使用的药物之一。早在早在15世纪世纪就有记载咀嚼柳树就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。1838年，年，人们人们从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，1860年年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。酸的途径。解热镇痛药解热镇痛药9解热镇痛药解热镇痛药10 1875年年Buss首次将水首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。们关注的重点。水杨酸钠水杨酸钠解热镇痛药解热镇痛药11水杨酸水杨酸水杨酰胺水杨酰胺双水杨酸酯双水杨酸酯贝诺酯贝诺酯解热镇痛药解热镇痛药12 1886年年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于临床，改名为阿应用于临床，改名为阿司匹林（司匹林（asprin），至今已有），至今已有100多年的历史。多年的历史。水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林 解热镇痛药解热镇痛药13125二氟尼柳二氟尼柳水杨酸胆碱水杨酸胆碱抗炎活性比抗炎活性比aspirin强强4倍。倍。salicylic acid和胆碱成和胆碱成盐后，加速盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血的吸收，口服后血药浓度在药浓度在10min内达峰。内达峰。解热镇痛药解热镇痛药14阿司匹林铝阿司匹林铝赖氨匹林赖氨匹林aspirin的盐类衍生物，的盐类衍生物，在胃内不分解，因此在胃内不分解，因此对胃无刺激。对胃无刺激。对胃刺激小，水溶对胃刺激小，水溶性好，可制成注射性好，可制成注射剂，起效快。剂，起效快。解热镇痛药解热镇痛药15水杨酸类解热镇痛药的代表药物水杨酸类解热镇痛药的代表药物解热镇痛药解热镇痛药16结构和命名结构和命名2（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)benzoic acid12解热镇痛药解热镇痛药17理化性质理化性质 aspirin的碳酸钠的碳酸钠溶液加热放冷后，与溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸色沉淀，并发出醋酸臭气。臭气。aspirin的水溶液的水溶液加热放冷后，与三氯加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫化铁溶液反应，呈紫堇色。堇色。解热镇痛药解热镇痛药18解热镇痛药解热镇痛药19体内代谢体内代谢水杨酰甘氨酸水杨酰甘氨酸OH解热镇痛药解热镇痛药20合成路线合成路线H70-75解热镇痛药解热镇痛药21乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 可引起过敏反可引起过敏反应。其含量不超过应。其含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。时则无影响。解热镇痛药解热镇痛药22乙酸苯酯乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯aspirin 生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。检查碳酸钠中不溶物。解热镇痛药解热镇痛药23临床用途临床用途1、解热、镇痛、抗炎、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌、预防结肠癌解热镇痛药解热镇痛药24副作用副作用：可引起胃肠道出血或溃疡可引起胃肠道出血或溃疡 本品对消化道的刺激一方面是由于本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有本身具有羧基羧基，而且在制备过程中，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的引入或贮存过程分解产生的水杨酸水杨酸杂质也杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成腺素的合成，所以长期使用本品时，会引，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。起消化道出血。解热镇痛药解热镇痛药25水杨酸类解热镇痛药的构效关系水杨酸类解热镇痛药的构效关系水杨酸阴离子是活性必要结水杨酸阴离子是活性必要结构；酸性降低，保持镇痛活构；酸性降低，保持镇痛活性，抗炎活性降低。置换羧性，抗炎活性降低。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和基成酚羟基可以影响疗效和毒性。毒性。羧基与羟基处于邻位时羧基与羟基处于邻位时有活性；而处于间、对有活性；而处于间、对位时活性消失。位时活性消失。解热镇痛药解热镇痛药261.2 苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展史发展史苯胺苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺（1886）被称为退热冰。但后来发现其被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。故在临床上已不用。解热镇痛药解热镇痛药27非那西丁非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。国陆续废弃使用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在。在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物。它的的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与解热镇痛作用与aspirin相当，但无相当，但无抗炎作用。抗炎作用。解热镇痛药解热镇痛药28代表药物代表药物解热镇痛药解热镇痛药29结构和命名结构和命名 N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamide 解热镇痛药解热镇痛药30理化性质理化性质 稳定性稳定性解热镇痛药解热镇痛药31 水解、氧化反应水解、氧化反应 溶解在乙醇中呈溶解在乙醇中呈橙红色或棕色橙红色或棕色。酸性及碱。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。解热镇痛药解热镇痛药32鉴别反应鉴别反应1、paracetamol水溶液水溶液+三氯化铁三氯化铁紫色紫色2、解热镇痛药解热镇痛药33解热镇痛药解热镇痛药3、34 合成路线合成路线解热镇痛药解热镇痛药35 体内代谢体内代谢解热镇痛药解热镇痛药36药物化学第二十七讲主讲教师：孙薇学时：56 第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory agents非甾体抗炎药非甾体抗炎药38非甾体抗炎药非甾体抗炎药炎症炎症 机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿、疼痛等。主要表现为红肿、疼痛等。39非甾体抗炎药非甾体抗炎药甾体抗炎药甾体抗炎药40 炎症的发生相当复杂，一般认炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的膜磷脂上的花生四烯酸花生四烯酸（AA）部）部分转化成为游离状态的分转化成为游离状态的AA，释放释放出的出的AA经过经过环氧化酶（环氧化酶（COX）和和5-脂氧酶（脂氧酶（5-LO）两条途径进行代两条途径进行代谢。产出大量的谢。产出大量的前列腺素前列腺素（PGS）和和白三烯白三烯（LTs）等炎症介质，从等炎症介质，从而导致炎症的发生。而导致炎症的发生。phospholipids PLA2 Arachidonic Acid5-LO COX PGs LTs 炎症的发生与抗炎药的作用机制炎症的发生与抗炎药的作用机制甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药41非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛422.1 吡唑酮类非甾体抗炎药吡唑酮类非甾体抗炎药发展史发展史氨替比林氨替比林（1884）氨基比林氨基比林 安乃近安乃近 保泰松保泰松（19461946）羟布宗羟布宗（1961）非甾体抗炎药非甾体抗炎药43 保泰松的构效关系保泰松的构效关系非甾体抗炎药非甾体抗炎药44代表药物代表药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药45 结构和命名结构和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮12345非甾体抗炎药非甾体抗炎药46 理化性质理化性质 1.酸性酸性非甾体抗炎药非甾体抗炎药 3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强位的二羰基增强4-位位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：472.鉴别反应鉴别反应 oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯酚二氨基联苯酚和对和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄色羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与重氮盐，再与-萘酚偶合生成橙色沉淀。萘酚偶合生成橙色沉淀。非甾体抗炎药非甾体抗炎药48体内代谢体内代谢非甾体抗炎药非甾体抗炎药49非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生502.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药生物电子等排原理生物电子等排原理水杨酸水杨酸甲芬那酸甲芬那酸非甾体抗炎药非甾体抗炎药51传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外层电子”在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（键角、杂化度）分子大小、分子形状（键角、杂化度）构象、电子分布构象、电子分布 脂水分配系数、脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等化学反应活性和氢键形成能力等非甾体抗炎药非甾体抗炎药52代表药物代表药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药53 结构和命名结构和命名2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid2-（2,3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸12123非甾体抗炎药非甾体抗炎药54理化性质理化性质1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；光；2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。随即变为棕绿色。非甾体抗炎药非甾体抗炎药55构效关系构效关系1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与受体结合；受体结合；2、N以以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置换，置换，活性降低；活性降低；3、将、将-NH2移到间、对位，与水杨酸的结构相似性移到间、对位，与水杨酸的结构相似性降低，活性消失。降低，活性消失。非甾体抗炎药非甾体抗炎药56非甾体抗炎药非甾体抗炎药57非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生582.3 吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药59结构和命名结构和命名2-甲基甲基-1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid非甾体抗炎药非甾体抗炎药60 理化性质理化性质1、酸性、酸性2、水解反应、水解反应非甾体抗炎药非甾体抗炎药615-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸对氯苯甲酸对氯苯甲酸5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基二甲基-1H-吲哚吲哚所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。CH3非甾体抗炎药非甾体抗炎药623、鉴别反应、鉴别反应A、indomethacin的的NaOH溶液溶液+重铬酸钾重铬酸钾+硫硫酸酸紫色紫色B、indomethacin+亚硝酸钠亚硝酸钠+HCl绿色绿色黄色黄色非甾体抗炎药非甾体抗炎药63 体内代谢体内代谢非甾体抗炎药非甾体抗炎药64 合成路线合成路线对甲氧基苯肼对甲氧基苯肼乙醛缩对甲氧基乙醛缩对甲氧基苯肼苯肼N-对氯苯甲酰对对氯苯甲酰对甲氧基苯肼甲氧基苯肼非甾体抗炎药非甾体抗炎药65 临床用途临床用途 indomethacin是一个强力的是一个强力的镇痛消镇痛消炎药炎药，临床上用于治疗，临床上用于治疗风湿性风湿性和和类风湿类风湿性关节炎性关节炎。非甾体抗炎药非甾体抗炎药66药物化学第二十八讲主讲教师：孙薇学时：56非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生682.4 芳基丙酸类非甾体抗炎药芳基丙酸类非甾体抗炎药4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸4-异丁基异丁基-甲基苯乙酸甲基苯乙酸布替布芬布替布芬 布布 洛洛 芬芬 抗炎作用抗炎作用，毒性，毒性是这类药物中首先应用于是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。使谷草转氨酶增高。抗炎作用与布洛芬相似，抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。而致溃疡作用较轻。非甾体抗炎药非甾体抗炎药69代表药物代表药物又名异丁苯丙酸又名异丁苯丙酸-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid 结构与命名结构与命名2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸布洛芬布洛芬（ibuprofen）-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸213非甾体抗炎药非甾体抗炎药70 理化性质理化性质*1、含有手性、含有手性C，用外消旋体。用外消旋体。2、有酸性、有酸性非甾体抗炎药非甾体抗炎药71 体内代谢体内代谢1、在体内，、在体内，R-异构体可以转化为异构体可以转化为S-异构体。异构体。2、发生氧化代谢：、发生氧化代谢：醇醇 酸酸非甾体抗炎药非甾体抗炎药72 合成路线合成路线Darzens反应：反应：醛或酮在碱催化下，与醛或酮在碱催化下，与-卤代酸酯生成卤代酸酯生成，-环氧酸酯的反应。环氧酸酯的反应。非甾体抗炎药非甾体抗炎药73 ，-不饱和环氧酸酯是极其重要的有机合不饱和环氧酸酯是极其重要的有机合成中间体，可经水解，脱羧，转变成比原有反应成中间体，可经水解，脱羧，转变成比原有反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。非甾体抗炎药非甾体抗炎药74芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系S构型；引入甲基或乙基构型；引入甲基或乙基非共平面间位非共平面间位F或或Cl取取代，活性增强代，活性增强对位可以取代芳基、对位可以取代芳基、杂环、脂环等杂环、脂环等非甾体抗炎药非甾体抗炎药75萘普生萘普生(naproxen)结构与命名结构与命名（S）-6-methoxy-methyl-2-naphthaleneacetic acid（）（）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸21345678非甾体抗炎药非甾体抗炎药76 理化性质理化性质1、含、含1个手性碳，临床上使用个手性碳，临床上使用S（+）；）；2、具有酸性。、具有酸性。*非甾体抗炎药非甾体抗炎药77 构效关系构效关系1 1、-OCH-OCH3 3：（：（1 1）移至其他位置，活性降低；移至其他位置，活性降低；（2 2）以小的亲脂性基团）以小的亲脂性基团ClCl,CH,CH3 3,F F2 2CHOCHO等取代，活性保留；等取代，活性保留；（3 3）以较大基团取代，活性降低。）以较大基团取代，活性降低。2 2、-COOH-COOH：以：以-OH,-CHO,-C0-OH,-CHO,-C0-等取代，抗炎活性等取代，抗炎活性 保留。保留。非甾体抗炎药非甾体抗炎药78非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生79双氯芬酸钠双氯芬酸钠(diclofenac sodium)结构与命名结构与命名2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠sodium 2-(2,6-dichlorophenyl)aminobenzeneacetic acid2.5 苯乙酸类非甾体抗炎药苯乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药80非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生81吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam)结构与命名结构与命名炎痛昔康炎痛昔康2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide21344H-1，4-噻嗪噻嗪2H-1，2-噻嗪噻嗪非甾体抗炎药非甾体抗炎药82 理化性质理化性质1、酸性；、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色应，显玫瑰红色 非甾体抗炎药非甾体抗炎药832.7 昔布类非甾体抗炎药昔布类非甾体抗炎药 NSAIDs是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，主要用于镇痛和解热作用的药物，主要用于治疗风湿性治疗风湿性、类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节炎骨关节炎等炎症免疫性疾病。等炎症免疫性疾病。但因其可以抑制但因其可以抑制环氧化酶（环氧化酶（COX），从而抑制炎，从而抑制炎症部位症部位PGs生物合成的同时，又对具有粘膜保护作生物合成的同时，又对具有粘膜保护作用的生理性用的生理性PGs产生抑制，所以长期服用可能导致产生抑制，所以长期服用可能导致胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，严重地阻碍了这类药物的发展。严重地阻碍了这类药物的发展。非甾体抗炎药非甾体抗炎药84昔布类非甾体抗炎药昔布类非甾体抗炎药 后来，人们发现后来，人们发现COX至少存在两种异构体至少存在两种异构体 COX-1和和COX-2抑制抑制COX-2产生产生抗炎作用抗炎作用抑制抑制COX-1产生产生副作用副作用选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂非甾体抗炎药非甾体抗炎药85COX-1和和COX-2的结构的结构 非甾体抗炎药非甾体抗炎药86COX-2的开口比的开口比COX-1的开口稍宽一些的开口稍宽一些非甾体抗炎药非甾体抗炎药87塞来昔布（塞来昔布（Celebrex）塞利昔布塞利昔布西乐葆西乐葆Celecoxib4-5-(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡唑吡唑-1-基基苯磺酰胺苯磺酰胺4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide4112345非甾体抗炎药非甾体抗炎药88 体内代谢体内代谢非甾体抗炎药非甾体抗炎药89吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类解热镇痛药解热镇痛药90 炎症的发生相当复杂，一般认炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的膜磷脂上的花生四烯酸花生四烯酸（AA）部）部分转化成为游离状态的分转化成为游离状态的AA，释放释放出的出的AA经过经过环氧化酶（环氧化酶（COX）和和5-脂氧酶（脂氧酶（5-LO）两条途径进行代两条途径进行代谢。产出大量的谢。产出大量的前列腺素前列腺素（PGS）和和白三烯白三烯（LTs）等炎症介质，从等炎症介质，从而导致炎症的发生。而导致炎症的发生。phospholipids PLA2 Arachidonic Acid5-LO COX PGs LTs 炎症的发生与抗炎药的作用机制炎症的发生与抗炎药的作用机制甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药91非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生922.7 昔布类非甾体抗炎药昔布类非甾体抗炎药 NSAIDs是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，主要用于镇痛和解热作用的药物，主要用于治疗风湿性治疗风湿性、类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节炎骨关节炎等炎症免疫性疾病。等炎症免疫性疾病。但因其可以抑制但因其可以抑制环氧化酶（环氧化酶（COX），从而抑制炎，从而抑制炎症部位症部位PGs生物合成的同时，又对具有粘膜保护作生物合成的同时，又对具有粘膜保护作用的生理性用的生理性PGs产生抑制，所以长期服用可能导致产生抑制，所以长期服用可能导致胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，严重地阻碍了这类药物的发展。严重地阻碍了这类药物的发展。非甾体抗炎药非甾体抗炎药93