肿瘤个体化用药基因检测的临床应用--05-21教学文案.ppt

肿肿瘤个体化用瘤个体化用瘤个体化用瘤个体化用药药基因基因基因基因检测检测的的的的临临床床床床应应用用用用苏州工业园区为真生物医药科技有限公司江苏省肿瘤分子诊断工程技术研究中心江苏省恶性肿瘤多学科联合诊治技术服务中心贾飞龙为真技术部1人类基因组计划和国际癌症基因组计划个体化医疗的奠基石于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。2肿瘤治瘤治疗存在的核心存在的核心问题2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入“个体化疗”时代2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道过去过去现在现在标准化用药标准化用药个体化用药个体化用药3非小非小细胞肺癌的分子靶胞肺癌的分子靶标非小细胞肺癌的分子靶标非小细胞肺癌的分子靶标4肺癌的肺癌的传统分分类观点点小小细胞肺癌胞肺癌(SCLC)非小非小细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)腺癌腺癌鳞癌癌大大细胞癌胞癌腺癌腺癌鳞癌癌大大细胞胞小小细胞胞5肺腺癌的分子肺腺癌的分子亚型型KRASEGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp肺腺癌的分子分类腺癌腺癌鳞癌癌大大细胞胞小小细胞胞肺癌的传统分类6EGFR基因突基因突变检测在在临床床应用的意用的意义对象对象有效率有效率不加选择的中国患者不加选择的中国患者30根据临床特征选择优势人群根据临床特征选择优势人群50根据根据EGFR敏感基因选择敏感基因选择+耐药基因选择耐药基因选择70-80%80-95%Mok,Wu,Thomprast et al.NEJM,2009IPASS:根据突变状态的疗效分析根据突变状态的疗效分析检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义EGFR无突变患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物不敏感。有突变患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物敏感。EGFR 突变阳性EGFR突变阴性HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月无进展生存率7EGFR突突变位点位点敏感突变耐药突变8EGFREGFR突突变类型与吉非替尼治型与吉非替尼治疗敏感性敏感性组别组别突突变类变类型型所占比例所占比例对对吉非替尼敏感性吉非替尼敏感性1Exon 19 deletions;L858R90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I7%敏感，数据有限3T790M alone;Exon 20 insertions;other mutations3%不敏感Mok et al.,2008Kim et al.,2008Hirsch et al.,2006AZ In-House Data-Unpublished9EGFREGFR突突变类型与吉非替尼治型与吉非替尼治疗敏感性敏感性10EGFR突突变检测的的应用用很好预测TKI药物对NSCLC患者的疗效外周血耐外周血耐药突突变检测112011201220132014检测率6%14%20%27%阳性率30%32%33%33%检测中心数395070110平均检测时间(天)10766EGFR突突变检测现状状Data form AstraZeneca China internal截至2014年12月,全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台中国院内EGFR基因突变检测中心2013年院内检测中心2014年新建的院内检测中心送送检率的省市差异率的省市差异EGFR送检率也呈现出地域性差异,一线城市送检率相对较高,而偏远省市则较低;全国整体呈增长的趋势,原因为:已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立;检测入医保是推动送检率的加速剂,成功案例:广东、新疆.Data form AstraZeneca China internal数据基于已有院内平台的送数据基于已有院内平台的送检情况情况送送检检率率整体送整体送检率与阳性率分析率与阳性率分析整体阳性检率分析整体送检率分析目前我国仍有50%以上具有院内检测平台的医院送检率偏低,可能是由于检测观念、医疗技术水平和科室配合度等因素导致的.目前国内近40%的院内检测平台阳性率偏低.原因可能存在于实验室条件、标本病理分型、标本的取材与固定、标本的病理质控、检测方法的选择及操作技术等多个环节.412828医医院院数数6240 8医医院院数数Data form AstraZeneca China internal数据基于已有院内平台的送检情况EML4-ALK融合基因总体突体突变率：率：11.4%腺癌突腺癌突变率：率：16.1%鳞癌突癌突变率：率：0.7%优势人群：轻微/从未吸烟；与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻；腺癌；EGFR/KRAS野生型；病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(462VS.8.0）Wu，Zhang et al.2009针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗15EML4-ALK融合融合检测的意的意义无进展生存期的概率无进展生存期的概率(%)1008060402000510152025时间(月月)克克唑替尼替尼(n=173)化化疗(n=174)事件事件,n(%)100(58)127(73)中位数中位数,个月个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P 0.0001Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LBA1_PRN Engl J Med 2013;368:2385-94检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义EML4-ALK融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。16ROS1融合基因融合基因ROS1 基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义ROS1融合融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。17靶向药物检测项目汇总药物物基因基因癌种癌种样本本重要程度重要程度吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼EGFR非小细胞肺癌组织标本推荐必检KRAS可选克唑替尼EML4-ALK组织标本推荐必检ROS1组织标本可选结论：NSCLC 患者治疗前应尽量获取标本，进行 EGFR 基因突变检测；对于没有 EGFR 基因突变的患者，建议进行 ALK 和 ROS-1 融合基因检测；建议有条件的单位同时进行 EGFR 基因突变、ALK 和 ROS-1 融合基因检测。18非小非小细胞肺癌的个体化治胞肺癌的个体化治疗19肠癌的分子靶癌的分子靶标肠癌的分子靶癌的分子靶标20肠癌的分子靶癌的分子靶标Cetuxamab(西妥昔单抗西妥昔单抗)抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌Panitumumab（帕尼单抗）（帕尼单抗）靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌2009年年7月月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标签的修改：签的修改：使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和codon13突变检测。K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。21决定西妥昔单抗、帕尼单抗的疗效结直肠癌结直肠癌中KRAS突变Christos S.Karapetis,N Engl J Med 2008;359:1757-65.检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义K-ras无突变患者对西妥昔单抗等靶向药物用药效果较好。有突变患者对西妥昔单抗等靶向药物慎重用药。22B-raf基因BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子。多数报道CRC中BRAF突变率在15左右，且90以上为V600E突变，并与Kras突变负相关。BRAF突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。23结直直肠癌癌中B-raf突变Federica Di Nicolantonio,J Clin Oncol 26:5705-5712.检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义B-raf（V600E）无突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物用药效果较好。有突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物慎重用药。24PIK3CA基因检测与结直肠癌治疗 预测预后预测预后 指导临床用药指导临床用药PIK3CA(+)预后不良预后不良PIK3CA突变对突变对Cetuximab和和Panitumumab的治疗耐药。的治疗耐药。1.Ogino S,et al.J Clin Oncol.2009;27:1477-1484.2.He Y,et al.Clin Cancer Res.2009;15:6956-6962.3.Sartore-Bianchi A,et al.Cancer Res.2009;69:1851-1857.25肠癌的分子靶癌的分子靶标 相关基因突变检测相关基因突变检测 靶向治疗成功靶向治疗成功 其它治疗方式其它治疗方式Langreth,R.(2008),Imclones Gene Test Battle,F,16May不敏感型敏感型不进行基因突变检测不进行基因突变检测26肠癌的分子靶癌的分子靶标药物物基因基因癌种癌种样本本重要程度重要程度西妥昔单抗RAS（KRAS+NRAS）肠癌组织标本推荐必检BRAF推荐检测PIK3CA可选27肠癌的个体化治癌的个体化治疗28Chan J,et al.2011 ASCO GI Abstract 412.1.00.90.90.90.90.90100200300400 500600700800900 1000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002杂合型*28+野生型 vs.纯合子型*28Cox比例HR=3.05(95%CI 1.55-5.99)P=0.001经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整背景 伊立替康是DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。临床研究表明，UGT1A1 基因发生变异，毒副作用风险上升。UGT1A1与伊立替康UGT1A1与伊立替康伊立替康与UGT1A1 基因多态性背景 伊立替康是DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。临床研究表明，UGT1A1 基因发生变异毒副作用风险上升。All Patients with Same Diagnosis(10%risk)PGx profile(7/7)for high risk(50%):treat with alternative drug or dosePGx Profile(7/6)for moderate risk(12.5%):treat with alternative drug or dosePGx Profile(6/6)for low risk(0%):treat with conventional dose检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义UGT1A16TA使用伊立替康毒副作用风险低6/7TA使用伊立替康毒副作用风险中等7TA使用伊立替康毒副作用风险高30结直直肠癌的个体化治癌的个体化治疗31胃胃肠道道间质瘤分子靶瘤分子靶标胃肠道间质瘤分子靶标胃肠道间质瘤分子靶标32间质性肿瘤；主要发生于胃肠道；占所有胃肠道肿瘤的1%80%为胃肠道肉瘤；绝大数（95%）显示CD117（c-KIT）阳性；多发于中年人，男性发病率略高于女性。GIST中恶性10%-30%，潜在恶性占70%-90%MiettinenM et al.Arch PatholLab Med.2006;130:1466-1478.KIT、PDGFRA基因与GIST治疗检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义C-KIT突变患者对伊马替尼敏感未突变患者对伊马替尼疗效一般PDGFRA突变患者对伊马替尼耐药未突变患者可以使用伊马替尼33KIT、PDGFRA基因与GIST治疗Heinrich MC et al,J Clin Oncol.2003 Dec 1;21(23):4342-9C-kit突变的患者使用伊马替尼治疗无进展生存期及总生存期都明显好于C-kit野生型患者34CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐胃肠间质瘤专家委员会推荐进行进行C-kit或或PDGFRA的检测的检测35乳腺癌分子靶乳腺癌分子靶标乳腺癌分子靶标乳腺癌分子靶标36乳腺癌21基因检测化疗受益，但复发危险度只降低2%10%，85%过度治疗。2005年，FDA批准21基因检测；2007年，ASCO，NCCN联合推荐21基因检测；21基因可以识别哪些人除他莫昔芬外还需要辅助化疗。50%以上确诊的乳癌患者显示淋巴结阴性，激素受体阳性。他莫昔芬治疗5年复发率20。37乳腺癌患者联合化疗疗效预测乳腺癌患者联合化疗疗效预测p可预测乳腺癌患者10年复发风险。p可预测乳腺癌患者在tamoxifen基础上联合化疗的获益：低复发指数（RS）与最小化疗获益相关；高复发指数（RS）与较好的化疗获益相关；l通过组织石蜡标本，应用RT-PCR技术从石蜡包埋肿瘤组织中提取出RNA并即时进行检测l16个肿瘤基因和5个参考基因，根据这些基因的表达情况计算复发指数。38Tam vs.Tam+ChemoALL PATIENTS比较他莫西芬与他莫西芬联合化疗治疗后远处复发转移发生率。39Tam vs.Tam+ChemoRS40乳腺癌21基因检测结论：通过RS分级，我们可以将低复发风险者从传统的所谓标准治疗中解放出来，从而避免过度治疗。41总结检测项目检测项目指导用药指导用药适用标本适用标本临床概述临床概述EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼组织、胸水、血浆明确病人药物作用靶点，确定药物适用人群EML4-ALK、ROS1克里唑替尼组织KRAS、BRAF、PIK3CA西妥昔单抗、帕尼单抗组织、血浆C-KIT、PDGFRA伊马替尼组织、血浆UGT1A1伊立替康血液优化化疗方案，判别药物毒副作用乳腺癌21基因检测-组织复发风险、辅助化疗获益42谢谢！43 ctDNActDNA -血液中的宝藏血液中的宝藏 ctDNA ctDNA（液体活检）（液体活检）新一代肿瘤标志新一代肿瘤标志ctDNA不仅可以诊断实体肿瘤，而且能够监测治疗反应以及探查微小残留病灶、靶向治疗耐药突变，可能是优选的无创肿瘤筛查方法。美国斯坦福大学Maximilian Diehn教授 ctDNActDNA是一种具备广泛应用前景、高敏感性、高特异性的肿瘤标志物，适用多种不同是一种具备广泛应用前景、高敏感性、高特异性的肿瘤标志物，适用多种不同的实体肿瘤的实体肿瘤。未来，广泛的成像和侵入性的组织活检将会被替代，液体活检可能被用于指导癌症治疗决策，以及用于可能尚未成像的肿瘤筛查。美国约翰霍普金斯大学Luis Diaz博士ctDNA(Circulating Tumor DNA)cfDNA（cellfree DNA），或者叫血），或者叫血浆游离游离DNA，是血是血浆中游离存在的中游离存在的DNA，它，它们有的来自于正常有的来自于正常细胞，有的来自于异常胞，有的来自于异常细胞（如胞（如肿瘤瘤细胞），胞），还有部分来自于我有部分来自于我们外部（如病外部（如病 毒毒DNA）。）。人人们发现cfDNA中中 携携带肿瘤特有突瘤特有突变的那一小部的那一小部分分DNA，确确，确确实实是由是由肿瘤瘤细胞胞释放出来的放出来的。这种携种携带了突了突变信息的循信息的循环DNA是是肿瘤的瘤的标志，志，ctDNA的研究的研究终于与于与肿瘤关瘤关联起来。起来。ctDNA来源：来源：1、来自于坏死的、来自于坏死的肿瘤瘤细胞；胞；2、来自、来自于凋亡的于凋亡的肿瘤瘤细胞；胞；3、来自于、来自于肿瘤瘤细胞分泌的外胞分泌的外排体。排体。突突变类型：型：点突点突变（SNV），短的插入缺失），短的插入缺失（InDel），拷），拷贝数数变异（异（CNV），），结构构变异异（SV）等等）等等。发现过程：发现过程：7070年代年代LeonLeon等研究表明癌症患者外周等研究表明癌症患者外周血清血清DNADNA水平大大高于正常人。水平大大高于正常人。19891989年年StrounStroun等发现血液游离等发现血液游离DNADNA具有肿瘤细胞具有肿瘤细胞DNADNA的一些特征。的一些特征。5 5年后研究者在肿瘤患者的血浆和血清中检测到癌年后研究者在肿瘤患者的血浆和血清中检测到癌基因的突变，与原发瘤一致。基因的突变，与原发瘤一致。不同不同肿瘤和分期均可瘤和分期均可释放放ctDNActDNAu发现不同的癌症有不同的癌症有较大的差异大的差异u卵巢癌，卵巢癌，结直直肠癌等几乎能百分之百癌等几乎能百分之百检测到到ctDNAu脑肿瘤的瘤的检出率不到出率不到10%这或或许和和不同不同组织的特性，如血的特性，如血脑屏障有关屏障有关图1：不同癌症的不同癌症的ctDNA检出情况出情况u在几乎所有种在几乎所有种类的癌症中，都的癌症中，都检测到了到了ctDNA所所带有的有的标志性突志性突变u并且并且肿瘤越晚期，病情越瘤越晚期，病情越严重，重，肿瘤的瘤的恶性程度性程度越高，越高，ctDNA特有突特有突变的的频率就越高。率就越高。u一一项针对15种癌症种癌症进行的行的ctDNA测序研究序研究显示，示，分分别有有47%，55%，69%，82%的的I-IV期癌症病人中期癌症病人中能能检测到高于一定到高于一定频率的率的ctDNA突突变；u而另一而另一项使用更高灵敏度使用更高灵敏度测序技序技术的研究的研究则表示，表示，对于于II期以上的病人，均能期以上的病人，均能100%检测到突到突变。图2：不同分期癌症的不同分期癌症的ctDNA检出情况出情况:ctDNA可以可以动态跟踪跟踪EGFR突突变的的变化化使用第一代使用第一代TKI药物复物复发的的NSCLC病人（病人（N=124），血），血浆游离游离DNA中中检测出出T790M的中的中卫时间是是临床床PD前的前的2.2个月。个月。会议近况会议近况2015年4月16日，瑞士日内瓦，第五届欧洲肺癌大会（ELCC）IGNITE研究：第一项在亚太地区及俄罗斯开展的国际多中心，非干预性，分子流行病学调查的临床研究，旨在观察真实世界中，非小细胞肺癌患者（腺癌及非腺癌）的EGFR基因突变检测现状，包括EGFR基因突变发生率，不同标本类型组织与血液的检测 差异，及真实世界中患者的一线临床治疗选择等等。共计入组3382例，其中中国患者1458例。有2581例同时拥有可进行EGFR基因突变检测的组织/细胞学标本和血液标本。在中国，所有晚期非小细胞肺癌，不论腺癌还是非腺癌，均应进行EGFR检测，然后进行后续治疗亚太地区EGFR基因突变率：腺癌49.2%，非腺癌14.1%。EGFR血浆ctDNA检测具有高度特异性，是组织细胞学检测的有效替代手段u特异性：血液检测与组织学/细胞学检测相比，具有较高特异性，亚太地区患者中，特异性达到97.2%。这说明对于血液检测的假阳性率低，通过血液检测出的EGFR基因突变阳性患者，可认为是真正的EGFR基因突变阳性患者。u敏感性：血液检测与组织学/细胞学相比，其敏感性为49.6%49新项目新项目DR70PCA3Septin9早筛50DR70和肿瘤筛查DR70临床小样检测结果癌种 检出率 敏感性 特异性 肝癌 96.50%96.70%胃癌 92%95%卵巢癌 84%100%胰腺癌 80%95%肺癌 78%93%大肠癌 75.60%93.40%舌癌 73%92.50%乳腺癌 65.20%95%每一种肿瘤入组30-50例血清样本每组样本包含来自肿瘤患者、良性病变患者及正常人肿瘤筛查的灵敏度在65.2%（乳腺癌）和96.5%（肝癌）之间；特异性为95%数据来源：为真医药合作单位：浙江大学附属第一医院；协和医院等DR70肿瘤筛查的优势提前1-3年发现肿瘤，为肿瘤治疗提供宝贵时机同时检测胃、肠、肝、胰腺、肺、卵巢和乳腺等13种肿瘤准确度在同类产品中最高检测无创快捷，适于多次检测DR-70检测DR70临床应用多肿瘤筛查 发现早期的胃、肠、肝、食管、肺、乳腺肿瘤肿瘤的病程监控疗效评估复发监控预后预测建建议和和CEA、AFP等等联合合检测J检测样本：血清本：血清PCA3表达量检测及在前列腺癌筛查上的应用PCA3回顾性临床试验结果北京协和医院、北大附属肿瘤医院、上海第五人民医院等共入组前列腺疾病及正常人155例肿瘤患者99例，非癌检测者56例灵敏度：80.8%特异性：75.0%PCA3分数血清tPSA(Cutoff：24.5)PCA3尿液检测的优势发现早期前列腺癌，极大提高患者生存几率检测灵敏度和特异性性优于现有前列腺癌筛查手段（PSA等）检测无创快捷无辐射，适于多次检测FDA批准PCA3用于前列腺癌的辅助诊断，尤其是首次活检阴性的检测者用于前列腺癌的筛查和诊断建议和PSA一起检测SEPTIN9甲基化检测尖端结直肠癌筛查技术基于Septin9甲基化的结直肠癌筛查Septin9检测结直肠癌的灵敏度高达73%，特异性达到93%对早期结直肠癌（I/II）的检测灵敏度达到68.3%晚期结直肠癌的检测灵敏度接近100%为真/普世华康Septin9甲基化试剂盒灵敏度在北京协和等三家医院入组肿瘤患者检测388例有效病理确诊结直肠癌患者中，共发现Septin9甲基化阳性患者308例，检出率（灵敏度）79.4%排除原因主要是血样不合格医院检测样本有效检测阳性个数阳性率北京协和医院100887180.7%浙江肿瘤医院25020816277.9%浙江大学附属第一医院112927581.2%总和46238830879.4%年龄段人数阳性案例特异性20-30230100.0%30-40210100.0%40-5057296.5%50-6031196.8%60+29389.7%总和161696.3%为真Septin9甲基化试剂盒特异性共检测161例各年龄段的健康人或非癌患者（临床无结直肠癌指征）共发现6例Septin9甲基化阳性案例，且三次重复均只有一次阳性检测特异性为96.3%6例阳性检测者均有不同程度的消化道或泌尿系统疾病临床应用结直肠癌的筛查和检测结直肠癌辅助诊断结直肠癌的监控疗效评估复发监控Septin9甲基化检测优势发现早期结直肠癌（I/II），极大提高患者生存几率检测灵敏度和特异性性优于现有结直肠癌筛查手段（大便隐血、肿瘤标志物等）检测无创快捷无辐射，适于多次检测u建议和大便隐血实验联合检测建议和大便隐血实验联合检测u针对客户不应该仅仅是肿瘤疑似患者，而是所有的肠病患者。针对客户不应该仅仅是肿瘤疑似患者，而是所有的肠病患者。preMiD检测项目u 男性18肿瘤：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、肾癌、甲状腺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、胆管癌、淋巴瘤、脑胶质瘤、胆囊癌、头颈癌、前列腺癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合症u 女性18肿瘤：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、肾癌、甲状腺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、胆管癌、淋巴瘤、脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、急性髓性白血病