国际肿瘤金标准指南.ppt

肿瘤的药物治疗nature主要内容l肿瘤概述l抗癌药物与药物治疗影响因素l抗癌药物的合理使用l肿瘤药物治疗进展肿瘤与癌症l肿瘤(Tumor)希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀）英文：词尾加-oma，如fibroma、adenoma等良性（不致死）和恶性（致死）的细胞异常增殖l癌症(Cancer)恶性肿瘤（malignant tumor）。Hippocrates称为爪样突起、横行侵犯的螃蟹（乳腺癌）来源u上皮来源上皮来源癌癌(carcinoma)，经淋巴道转移，经淋巴道转移，鳞状状细胞癌胞癌u间皮来源间皮来源肉瘤肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，经血液循环扩散，白血病白血病(leukemia)，皮下脂肪肉瘤皮下脂肪肉瘤癌症由100多种疾病组成u治愈率：治愈率：30（19751977），），66%（19962002）u死亡率：约死亡率：约700万人万人/年；中国约年；中国约100/10万，仅次于心血管疾病，与万，仅次于心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战现代医学的三大挑战”u经济损失：超过经济损失：超过2亿美元（亿美元（2006）无法控制的细胞生长（接触抑制失效）uuPrimary Tumor(T)Primary Tumor(T)局部组织侵润uuAbsence or presence of Absence or presence of regionalregional lymph node lymph node involvement(N)involvement(N)远程转移uuAbsence or presence of Absence or presence of distantdistant metastasis(M)metastasis(M)癌症的主要特点癌症的主要特点主要癌症的发病率/死亡率癌症的病因学l致癌因素环境因素遗传因素l肿瘤多阶段发生模型l遗传综合征与肿瘤8080uu 化学致癌化学致癌化学致癌化学致癌uu 物理致癌物理致癌物理致癌物理致癌uu 病毒致癌病毒致癌病毒致癌病毒致癌uu种族差异种族差异种族差异种族差异uu癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌化学致癌l1775年，Percivall Pott童年烟筒清扫工男性阴囊癌l1915年，Yamagiwa&Ichikawa煤焦油涂擦兔耳皮肤癌（多环芳烃）l化学致癌物直接致癌物：烷化剂、亚硝酰胺等间接致癌物：l酶介导活化（P450/P448）l多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素等l遗传易感性（AHH酶）促癌物（肿瘤促进剂）：巴豆油、糖精、苯巴比妥等l化学致癌物的靶点DNA（癌基因与抑癌基因）药源性化学致癌药物或激素药物或激素药物或激素药物或激素癌症癌症癌症癌症烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂瘤可宁、瘤可宁、2氯甲基氯甲基2乙胺、美法仑乙胺、美法仑白血病白血病白血病白血病合成代谢类固醇合成代谢类固醇合成代谢类固醇合成代谢类固醇肝癌肝癌肝癌肝癌含非那西汀镇痛剂含非那西汀镇痛剂含非那西汀镇痛剂含非那西汀镇痛剂肾癌、膀胱癌肾癌、膀胱癌肾癌、膀胱癌肾癌、膀胱癌环蒽（阿霉素）环蒽（阿霉素）环蒽（阿霉素）环蒽（阿霉素）子宫癌子宫癌子宫癌子宫癌雌激素雌激素雌激素雌激素非甾类（已烯雌酚）非甾类（已烯雌酚）阴道阴道阴道阴道/子宫颈癌，子宫癌，乳腺癌，睾子宫颈癌，子宫癌，乳腺癌，睾子宫颈癌，子宫癌，乳腺癌，睾子宫颈癌，子宫癌，乳腺癌，睾丸癌丸癌丸癌丸癌甾类（雌激素替代疗法，口服避甾类（雌激素替代疗法，口服避孕药）孕药）子宫癌、乳腺癌、肝癌子宫癌、乳腺癌、肝癌子宫癌、乳腺癌、肝癌子宫癌、乳腺癌、肝癌免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂环孢素、咪唑硫嘌呤环孢素、咪唑硫嘌呤淋巴瘤、皮肤癌淋巴瘤、皮肤癌淋巴瘤、皮肤癌淋巴瘤、皮肤癌职业性致癌因素因素因素因素因素癌症癌症癌症癌症燃煤烟灰燃煤烟灰燃煤烟灰燃煤烟灰/页岩润滑油页岩润滑油页岩润滑油页岩润滑油/切削油切削油切削油切削油阴囊癌阴囊癌阴囊癌阴囊癌沥青、煤焦油沥青、煤焦油沥青、煤焦油沥青、煤焦油/无机砷酸盐无机砷酸盐无机砷酸盐无机砷酸盐皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌焦炉煤气焦炉煤气焦炉煤气焦炉煤气/铬酸盐铬酸盐铬酸盐铬酸盐/氯甲醚氯甲醚氯甲醚氯甲醚无机砷酸盐无机砷酸盐无机砷酸盐无机砷酸盐/石棉石棉石棉石棉/芥子气芥子气芥子气芥子气肺癌肺癌肺癌肺癌石棉石棉石棉石棉胸腹膜间皮瘤胸腹膜间皮瘤胸腹膜间皮瘤胸腹膜间皮瘤芥子气芥子气芥子气芥子气上呼吸道癌上呼吸道癌上呼吸道癌上呼吸道癌氯乙烯氯乙烯氯乙烯氯乙烯肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤苯苯苯苯白血病白血病白血病白血病 奈胺、奈胺、奈胺、奈胺、奈胺、奈胺、奈胺、奈胺、联苯胺联苯胺联苯胺联苯胺、4 4一氨基联苯一氨基联苯一氨基联苯一氨基联苯膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌硬木家具工硬木家具工硬木家具工硬木家具工鼻窦癌鼻窦癌鼻窦癌鼻窦癌物理致癌l电离辐射l同位素医源性肿瘤：131I治疗甲状腺癌白血病肺癌：钴、氡粉尘白血病：原子弹l紫外线正常人：嘧啶二聚体DNA修复着色性干皮病：DNA复制错误皮肤癌病毒致癌l1908年，Ellermann&Bang无细胞滤液癌症l1911年，Rous，鸡肉瘤l1933年，Shope乳头状病毒侵润性鳞癌l1964年，Epstein&BarrBurkitt淋巴瘤EB病毒鼻咽癌常见致癌病毒DNADNA病毒病毒RNARNA病毒病毒猴肾空泡病毒猴肾空泡病毒猴肾空泡病毒猴肾空泡病毒 SV40SV40淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴肉瘤淋巴肉瘤淋巴肉瘤淋巴肉瘤RousRous肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤病毒RousRous肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤人乳头状瘤病人乳头状瘤病人乳头状瘤病人乳头状瘤病毒毒毒毒 HPVHPV鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈癌等癌等癌等癌等人类人类人类人类T T细胞白血细胞白血细胞白血细胞白血病病毒病病毒病病毒病病毒 HTLVHTLVT T细胞性白血病细胞性白血病细胞性白血病细胞性白血病乙肝病毒乙肝病毒乙肝病毒乙肝病毒 HBVHBV原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒 HSVHSV宫颈癌、外阴癌、宫颈癌、外阴癌、宫颈癌、外阴癌、宫颈癌、外阴癌、纤维肉瘤纤维肉瘤纤维肉瘤纤维肉瘤巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒 CMVCMV前列腺癌、宫颈癌、前列腺癌、宫颈癌、前列腺癌、宫颈癌、前列腺癌、宫颈癌、KaposiKaposi肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤EBEB病毒病毒病毒病毒 EBVEBVBurkittBurkitt淋巴瘤、鼻淋巴瘤、鼻淋巴瘤、鼻淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病咽癌、霍奇金病咽癌、霍奇金病咽癌、霍奇金病外部因素与癌症遗传因素l70年代初，Knudson儿童期肿瘤模型二次突变学说第一次突变发生在生殖细胞第二次突变发生在生殖细胞或体细胞l80年代后期视网膜母细胞癌基因Rb克隆成功l1989年诺贝尔奖 Harold Varmus Harold Varmus基因与癌的生物学基因与癌的生物学基因与癌的生物学基因与癌的生物学l遗传因素致癌癌性遗传综合征肿瘤易感性遗传综合征肿瘤发生的民族差异肿瘤发生的多阶段模型常见癌性遗传综合征综合征综合征综合征综合征病理学病理学病理学病理学基因基因基因基因乳腺乳腺乳腺乳腺/卵巢综合征卵巢综合征卵巢综合征卵巢综合征乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌BRCA1BRCA1家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌APCAPCGardnerGardner综合征综合征综合征综合征结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌APCAPC遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌MLH1/2MLH1/2Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征综合征综合征综合征乳腺癌、脑瘤乳腺癌、脑瘤乳腺癌、脑瘤乳腺癌、脑瘤P53P53SippleSipple综合征综合征综合征综合征(多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤II II型型型型)甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌RETRET视网膜母细胞癌视网膜母细胞癌视网膜母细胞癌视网膜母细胞癌肉瘤、细胞癌肉瘤、细胞癌肉瘤、细胞癌肉瘤、细胞癌RbRbWilmWilm瘤瘤瘤瘤胚胎肾细胞瘤胚胎肾细胞瘤胚胎肾细胞瘤胚胎肾细胞瘤WT-1WT-1常见肿瘤易感性遗传综合征综合征综合征综合征综合征病理学病理学病理学病理学基因基因基因基因丙种球蛋白缺乏综合征丙种球蛋白缺乏综合征丙种球蛋白缺乏综合征丙种球蛋白缺乏综合征白血病白血病白血病白血病(X)(X)毛血细管扩张性共济失调毛血细管扩张性共济失调毛血细管扩张性共济失调毛血细管扩张性共济失调综合征综合征综合征综合征白血病、胃癌白血病、胃癌白血病、胃癌白血病、胃癌ATMATMBeckwith-WiedemannBeckwith-Wiedemann综综综综合征合征合征合征肾母细胞瘤、肝细肾母细胞瘤、肝细肾母细胞瘤、肝细肾母细胞瘤、肝细胞瘤胞瘤胞瘤胞瘤WT-1WT-1FanconiFanconi全血细胞减少症全血细胞减少症全血细胞减少症全血细胞减少症急性单核粒细胞白急性单核粒细胞白急性单核粒细胞白急性单核粒细胞白血病血病血病血病MM血色素沉着症血色素沉着症血色素沉着症血色素沉着症肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌(6p)(6p)着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌MM抗癌药物与药物治疗影响因素l肿瘤治疗的形式l肿瘤药物治疗简史l化疗在肿瘤治疗中的作用l肿瘤治疗响应标准l抗癌药物的种类l抗癌药物作用机理l影响药物治疗的因素肿瘤治疗的形式l手术治疗l放射治疗（放疗）l辅助治疗（术后）(adjuvant)l新辅助治疗（术前）(neoadjuvant)l化学治疗（化疗）l免疫治疗（生物治疗）l姑息治疗（palliative）l联合治疗（combined）l基因治疗局部疗法系统疗法局部疗法肿瘤药物治疗简史l1865年，Lissauer亚砷酸盐亚砷酸盐亚砷酸盐亚砷酸盐白血病白血病白血病白血病l1941年，耶鲁大学Goodman&Gilman 氮芥氮芥氮芥氮芥淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤l1941年，Huggins雌激素雌激素雌激素雌激素前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌l1943年，Rhoads烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤l1948年，Farber氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤小儿急性淋巴细胞性白血病小儿急性淋巴细胞性白血病小儿急性淋巴细胞性白血病小儿急性淋巴细胞性白血病l1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤l1966年，Skipper用用用用L1210L1210模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学l1966年，Bruce抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究l1966年，DjeRassi大剂量化疗大剂量化疗大剂量化疗大剂量化疗l1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学l1985年，Rosenberg倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法l1991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗化疗在肿瘤治疗中的作用根治性化疗根治性化疗辅助性化疗辅助性化疗可治愈的肿瘤可治愈的肿瘤绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌霍奇金病、霍奇金病、Wilm瘤、瘤、Ewing肉瘤肉瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病可治愈的肿瘤可治愈的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌、软组织肉瘤、大肠癌、基底细胞癌基底细胞癌有价值的肿瘤有价值的肿瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤可能有价值的肿瘤可能有价值的肿瘤非小细胞肺癌、食管癌、非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其他头颈癌、鼻咽癌、其他头颈癌、胃癌、宫颈癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌（激素）前列腺癌（激素）肿瘤治疗响应标准l治愈（Cure）5年存活率为100（无复发，无新疾病）l完全响应（CR，Complete Response）1个月内无复发，无新疾病l部分响应（PR，Partial Response）1个月内无复发，肿瘤消除50以上，无新疾病l临床利好响应（Clinical benefit response）疼痛消失、生命质量或行为状态改善l稳定病情（Stable Disease）肿瘤既没增长也没缩小，维持原态l恶化（Progression）肿瘤增加25以上，或有新疾病产生抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成直接与直接与直接与直接与DNADNA结合结合结合结合生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类磺酸酯类磺酸酯类磺酸酯类磺酸酯类三嗪类三嗪类三嗪类三嗪类环氧化物类环氧化物类环氧化物类环氧化物类氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷马利兰马利兰马利兰马利兰二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇氮烯米胺氮烯米胺氮烯米胺氮烯米胺 直接与直接与直接与直接与DNADNA分子内鸟嘌呤的分子内鸟嘌呤的分子内鸟嘌呤的分子内鸟嘌呤的N-7N-7位和腺嘌呤的位和腺嘌呤的位和腺嘌呤的位和腺嘌呤的N-3N-3位形成联结位形成联结位形成联结位形成联结 在在在在DNADNA和蛋白质之间形成交联和蛋白质之间形成交联和蛋白质之间形成交联和蛋白质之间形成交联 影响影响影响影响DNADNA的修复和转录的修复和转录的修复和转录的修复和转录抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂其它其它其它其它氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨6-6-巯基嘌呤、巯基嘌呤、巯基嘌呤、巯基嘌呤、6-6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素羟基脲、羟基胍羟基脲、羟基胍羟基脲、羟基胍羟基脲、羟基胍胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷 与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用 导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类放线菌素类放线菌素类放线菌素类放线菌素类糖肽类糖肽类糖肽类糖肽类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类糖苷类糖苷类糖苷类糖苷类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类其它其它其它其它柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素C C、放线菌素、放线菌素、放线菌素、放线菌素D D、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素A3A3、橄榄霉素、橄榄霉素、橄榄霉素、橄榄霉素链脲霉素链脲霉素链脲霉素链脲霉素链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表 蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入DNADNA，抑制，抑制，抑制，抑制RNARNA合成合成合成合成 博莱霉素：损害博莱霉素：损害博莱霉素：损害博莱霉素：损害DNADNA模板，使模板，使模板，使模板，使DNADNA断裂断裂断裂断裂 丝裂霉素：与丝裂霉素：与丝裂霉素：与丝裂霉素：与DNADNA螺旋交联，抑制螺旋交联，抑制螺旋交联，抑制螺旋交联，抑制DNADNA复制复制复制复制抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱依托泊苷依托泊苷依托泊苷依托泊苷(鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷、替尼泊苷、替尼泊苷、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙)紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、靛玉红靛玉红靛玉红靛玉红长春花长春花长春花长春花三尖杉三尖杉三尖杉三尖杉鬼臼鬼臼鬼臼鬼臼紫杉紫杉紫杉紫杉喜树喜树喜树喜树秋水仙秋水仙秋水仙秋水仙其它其它其它其它 长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成 紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止 鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶IIII，阻止，阻止，阻止，阻止DNADNA复制复制复制复制 喜树碱类：抑制拓扑异构酶喜树碱类：抑制拓扑异构酶喜树碱类：抑制拓扑异构酶喜树碱类：抑制拓扑异构酶I I，阻止，阻止，阻止，阻止DNADNA复制复制复制复制抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分雌激素类雌激素类雌激素类雌激素类雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雄激素类雄激素类雄激素类雄激素类抗雄激素类抗雄激素类抗雄激素类抗雄激素类孕激素类孕激素类孕激素类孕激素类促性腺激素释放素促性腺激素释放素促性腺激素释放素促性腺激素释放素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷甲状腺素甲状腺素甲状腺素甲状腺素 一般用于降低抗癌药物的毒副作用一般用于降低抗癌药物的毒副作用一般用于降低抗癌药物的毒副作用一般用于降低抗癌药物的毒副作用 改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分顺铂顺铂顺铂顺铂卡铂卡铂卡铂卡铂草酸铂草酸铂草酸铂草酸铂乐铂乐铂乐铂乐铂抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶 与与与与DNADNA双链形成交叉联结双链形成交叉联结双链形成交叉联结双链形成交叉联结 甲基苄肼：活性甲基与甲基苄肼：活性甲基与甲基苄肼：活性甲基与甲基苄肼：活性甲基与DNADNA起烷化作用起烷化作用起烷化作用起烷化作用 左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成直接与直接与直接与直接与DNADNA结合结合结合结合生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡干扰素干扰素干扰素干扰素异维甲酸异维甲酸异维甲酸异维甲酸奥曲肽奥曲肽奥曲肽奥曲肽甲羟孕酮甲羟孕酮甲羟孕酮甲羟孕酮他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬抗癌药物作用机理(1)dUTPdUTPdTMPdTMPdCMPdCMPdAMPdAMPdGMPdGMPCMPCMPAMPAMPGMPGMP5-Fu5-Fu氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类6-6-巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤6-6-硫尿嘌呤硫尿嘌呤硫尿嘌呤硫尿嘌呤IMPIMPDNADNARNARNA蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂卡氮芥卡氮芥卡氮芥卡氮芥顺铂顺铂顺铂顺铂铂类铂类铂类铂类鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙植物类植物类植物类植物类博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼杂类杂类杂类杂类阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素更生霉素更生霉素更生霉素更生霉素左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶dAMPdAMPdGMPdGMPCMPCMPAMPAMPGMPGMPIMPIMP抗癌药物作用机理(2)抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类MMGG2 2GG0 0S SGG1 1阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷5-Fu5-Fu氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤6-6-巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙长春碱酰胺长春碱酰胺长春碱酰胺长春碱酰胺 长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼顺铂顺铂顺铂顺铂烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂干扰素干扰素干扰素干扰素亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类放线菌素类放线菌素类放线菌素类放线菌素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类周期特异性药物的特点l作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用l剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素时间依赖型周期非特异性药物的特点l杀伤力较强，作用强而快l剂量反应曲线接近直线浓度依赖型药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍l对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用l适用于常规化疗和超大剂量化疗方案影响药物治疗的因素(1)l肿瘤负荷（实体瘤）多量癌细胞处于非增殖的G0期负荷越大，增殖比率越低，G0细胞越多尽早治疗l肿瘤细胞的遗传异质性l多次突变导致抗药瘤株出现并存活l肿瘤越大，抗药瘤株越多l联合用药或序贯交替治疗 （MOPP/ABVMOPP/ABV方案治疗霍奇金病）方案治疗霍奇金病）MOPP/ABVMOPP/ABV联合用药方案联合用药方案联合用药方案联合用药方案药物组成药物组成药物组成药物组成剂量剂量剂量剂量用法用法用法用法氮芥氮芥氮芥氮芥 长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱 甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼 强的松强的松强的松强的松 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素 平阳霉素平阳霉素平阳霉素平阳霉素 长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱6mg/m6mg/m6mg/m6mg/m2 2 2 2 1.4mg/m1.4mg/m1.4mg/m1.4mg/m2 2 2 2 100mg/m100mg/m100mg/m100mg/m2 2 2 2 40mg/m40mg/m40mg/m40mg/m2 2 2 2 35mg/m35mg/m35mg/m35mg/m2 2 2 2 10mg/m10mg/m10mg/m10mg/m2 2 2 2 6mg/m6mg/m6mg/m6mg/m2 2 2 2 第第第第1 1 1 1天天天天 第第第第1 1 1 1天天天天口服口服口服口服 1 1 1 17 7 7 7天天天天口服口服口服口服 1 1 1 114141414天天天天 第第第第8 8 8 8天天天天 第第第第8 8 8 8天天天天 第第第第8 8 8 8天天天天2828天天天天重复重复重复重复疗程疗程疗程疗程共共共共6 6个个个个疗程疗程疗程疗程影响药物治疗的因素(2)l肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR)接触1种药物，产生对多种药物的耐药性多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多药耐药特点：l亲脂性药物，分子量300900Dl药物通过被动扩散进入细胞l药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低l编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增钙离子通道拮抗剂：异博定钙离子通道拮抗剂：异博定钙离子通道拮抗剂：异博定钙离子通道拮抗剂：异博定(2(2m m m mmol/L)mol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶、硫氮卓酮、硝苯吡啶、硫氮卓酮、硝苯吡啶、硫氮卓酮、硝苯吡啶钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平P-糖蛋白糖蛋白P-糖蛋白糖蛋白膜外膜外膜外膜外细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜膜内膜内膜内膜内拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂药物被药物被药物被药物被排出膜外排出膜外排出膜外排出膜外药物进入细胞药物进入细胞药物进入细胞药物进入细胞药物药物药物药物影响药物治疗的因素(3)l肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP)l谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活l靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上游调节l药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少癌基因bcl-2的过度表达抑癌基因p53的缺失影响药物治疗的因素(4)l剂量强度(Dose intensity)Hryniuk等(1986)：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以mg/m2.w表示剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20，疗效将降低50接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗必须要有预防毒性反应的措施抗癌药物的合理应用l药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学l治疗策略l治疗目的与治疗形式l毒副作用及其处理l药师在癌症治疗中的作用药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学l肿瘤细胞增殖的特点指数性生长经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶病灶的出现约需数月数年再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg，多数患者致死早期根治性治疗，治愈几率大药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学l药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一级动力学”规律一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞（在无细胞耐药情况下）101099.9/疗程5个疗程临床完全缓解指标为109，并非治愈，若停止治疗，将复发剂量高低与残留细胞数密切相关1011肿瘤细胞：环磷酰胺1.5g残留5.5107 0.75g残留2.4109药物剂量降低50，残留细胞增加98根治性治疗必须分阶段l诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数109l巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)，需重点考虑抗药性治疗策略(1)l剂量的制定间断大剂量法提高疗效l环磷酰胺：每 9 天给药一次，治疗指数比每天给要高几倍防止毒副作用l氟尿嘧啶：最大耐受量下24小时内给完药，毒性降低。每天给药几天给完，引起严重毒性给骨髓和其它正常组织以恢复的机会治疗策略(2)l时间的制定多疗程每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期l增殖周期短的肿瘤绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌l增殖周期相对较长的肿瘤恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤治疗策略(3)l联合治疗选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物尽量选择两种以上作用机制不同的药物周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍治疗策略(4)l综合治疗序贯疗法(sequential therapy)l先化疗后放疗远程转移为主或晚期肿瘤l先放疗后化疗局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤同时疗法(concurrent therapy)l局部化疗与放疗增敏结合l减少最佳剂量防止毒性相加l低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移交替疗法(alternating therapy)“三文治”法l化疗放疗化疗l急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好治疗目的与治疗形式(1)l根治性化疗(curative chemotherapy)适用于需全身化疗的肿瘤l急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌诱导化疗(induction chemotherapy)完全缓解（完全响应，complete response）联合化疗无复发生存率(relapse-free survival)l辅助化疗(adjuvant chemotherapy)用于局部治疗（手术或放疗）后针对微转移病灶，防止复发转移适应肿瘤：l骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤治疗目的与治疗形式(2)l新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)用于手术或放疗局部治疗前使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使部分局部晚期患者也可以手术治疗清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后适用肿瘤：l减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等l改善预后：非小细胞肺癌、