注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座.pptx

目目录录注射剂基本知识注射剂基本知识GMP对注射剂相关要求对注射剂相关要求注射剂生产质量控制点注射剂生产质量控制点注射剂生产中常见问题处理方法注射剂生产中常见问题处理方法注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第1页药剂学发展药剂学是在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础之药剂学是在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础之上发展起来。当代药剂学约有上发展起来。当代药剂学约有150余年历史，余年历史，1843年年制备了模印片，制备了模印片，1847年创造硬胶囊剂，年创造硬胶囊剂，1931年实现机年实现机械化生产。械化生产。1876年等创造了压片机，使压制片得到发年等创造了压片机，使压制片得到发展。展。1886创造了安瓿，使注射剂得到快速发展。创造了安瓿，使注射剂得到快速发展。1947年研制成缓释制剂，年研制成缓释制剂，70年代以后缓释制剂和靶向制剂年代以后缓释制剂和靶向制剂得到发展。得到发展。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第2页注射剂定义和分类注射剂定义和分类注射剂是指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供注射剂是指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。注射剂分类：注射剂分类：溶液型注射剂：可用水、油或其它非水溶剂为溶剂制成。溶液型注射剂：可用水、油或其它非水溶剂为溶剂制成。混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶药品，这类混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶药品，这类注射剂有延长药效作用，普通仅供肌内注射。注射剂有延长药效作用，普通仅供肌内注射。乳浊型注射剂：油类或油溶性药品，如；静脉注射脂肪乳注射液。乳浊型注射剂：油类或油溶性药品，如；静脉注射脂肪乳注射液。注射用无菌粉末：为药品无菌粉末或疏松冻干块状物，临用前加溶剂注射用无菌粉末：为药品无菌粉末或疏松冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。溶解或混悬后注射。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第3页注射剂优点注射剂优点1、药效快速作用可靠、药效快速作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用快速。口服制剂等是经过药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用快速。口服制剂等是经过消化道粘膜吸收药品，影响原因较多，有首过效应，药品疗效没有注射剂好。消化道粘膜吸收药品，影响原因较多，有首过效应，药品疗效没有注射剂好。2、适合用于不宜口服药品、适合用于不宜口服药品一些药品，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以一些药品，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以这些药品只能制成注射剂，才能发挥它应有疗效。这些药品只能制成注射剂，才能发挥它应有疗效。3、适合用于不能口服给药病人、适合用于不能口服给药病人如不能吞咽或昏迷患者，能够注射给药。如不能吞咽或昏迷患者，能够注射给药。4、能够产生局部定位作用、能够产生局部定位作用局部麻醉药能够产生局部定位作用，另外一些注射剂还含有延长药效作用，局部麻醉药能够产生局部定位作用，另外一些注射剂还含有延长药效作用，有些注射剂能够用于疾病诊疗。有些注射剂能够用于疾病诊疗。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第4页注射剂缺点注射剂缺点1、使用不便且注射疼痛、使用不便且注射疼痛注射剂普通不能制剂使用，应依据医嘱有技术熟练注射剂普通不能制剂使用，应依据医嘱有技术熟练人注射，以确保安全。人注射，以确保安全。2、制造过程复杂、制造过程复杂要求一定设备条件，所以生产费用较大，价格也较要求一定设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。高。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第5页注射剂给药路径注射剂给药路径1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注优点：药效最快，常作抢救、补充体液和供营养之用。优点：药效最快，常作抢救、补充体液和供营养之用。2、脊椎腔注射、脊椎腔注射特点：因为神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压紊特点：因为神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压紊乱，能很快引发头痛和呕吐，每次注射量不超出乱，能很快引发头痛和呕吐，每次注射量不超出10ml。3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。特点：一次剂量普通在特点：一次剂量普通在5ml以下以下4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药品吸收速度较慢。、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药品吸收速度较慢。5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主以下，主要用于过敏性试验。要用于过敏性试验。另外，近年来一些抗肿瘤药品采取动脉内注入，直接进入靶组织，另外，近年来一些抗肿瘤药品采取动脉内注入，直接进入靶组织，提升药品疗效。提升药品疗效。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第6页注射剂质量要求注射剂质量要求1、无菌：注射剂不得含有任何活微生物，必须到达药、无菌：注射剂不得含有任何活微生物，必须到达药典无菌检验要求。典无菌检验要求。2、无热原：用量大供静脉注射及脊椎腔注射注射剂，、无热原：用量大供静脉注射及脊椎腔注射注射剂，均需进行热原检验，合格后方可使用。均需进行热原检验，合格后方可使用。3、澄明度：可见异物检验、澄明度：可见异物检验4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。应。5、PH值：尽可能与血液值：尽可能与血液PH值值7.4相靠近，但因为药品相靠近，但因为药品本身性质和稳定性需要，机体本身又有一定缓冲能力，本身性质和稳定性需要，机体本身又有一定缓冲能力，PH值允许范围在值允许范围在49之间。之间。6、渗透压：标准上要求与血浆渗透压相等或靠近，但、渗透压：标准上要求与血浆渗透压相等或靠近，但因为机体本身有一定耐受性及血液稀释作用，可依据情因为机体本身有一定耐受性及血液稀释作用，可依据情况适当放宽况适当放宽。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第7页 GMP对注射剂基本要求对注射剂基本要求注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第8页注射剂注射剂GMP认证检验项目认证检验项目大容量注射液认证检验项目共大容量注射液认证检验项目共138项、关键项目（条款项、关键项目（条款前加前加*）27项，普通项目项，普通项目111项。项。小容量注射液认证检验项目共小容量注射液认证检验项目共141项，关键项目（条款项，关键项目（条款前加前加*）30项，普通项目项，普通项目111项。项。化学药品粉针剂认证检验项目共化学药品粉针剂认证检验项目共139项、关键项目（条项、关键项目（条款前加款前加*）32项，普通项目项，普通项目107项。项。化学药品冻干粉针剂认证检验项目共化学药品冻干粉针剂认证检验项目共143项，关键项目项，关键项目（条款前加（条款前加*）32项，普通项目项，普通项目111项。项。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第9页注射剂厂房设计要求注射剂厂房设计要求1、位置选择、位置选择注射剂车间应该选择环境平静，空气比较洁净地方。周围环境应注射剂车间应该选择环境平静，空气比较洁净地方。周围环境应该开阔、宽大。光线充分，有绿化，无泥土外露，不得有产生花该开阔、宽大。光线充分，有绿化，无泥土外露，不得有产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响树种。粉、绒毛、花絮等对空气有影响树种。2、室内不局、室内不局为合理控制环境洁净度，车间内部布局遵照以下标准：为合理控制环境洁净度，车间内部布局遵照以下标准：1）人流、物流分开）人流、物流分开以物流方向设计生产线，人流物流严格分开，以物流方向设计生产线，人流物流严格分开，物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应该是单向，无交叉现象。物灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应该是单向，无交叉现象。物传送最好机械传送，人工传送应该设置传递橱。传送最好机械传送，人工传送应该设置传递橱。人走向与物流之间不但要有硬件隔开，还应该在人进入物流区人走向与物流之间不但要有硬件隔开，还应该在人进入物流区域进行操作人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫域进行操作人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫生办法，以确保进入物流区域操作人员清洁卫生。生办法，以确保进入物流区域操作人员清洁卫生。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第10页注射剂厂房设计要求注射剂厂房设计要求2）厂房区域划分：普通生产区、洁净区）厂房区域划分：普通生产区、洁净区洁净区：对微生物和尘粒数有要求区域。在静态条件下检测尘埃粒子数、洁净区：对微生物和尘粒数有要求区域。在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合要求。浮游菌数或沉降菌数必须符合要求。注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。注射剂生产环境空气洁净度级别要求：注射剂生产环境空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：）最终灭菌药品：百级或万级背景下局部百级：大容量注射剂（百级或万级背景下局部百级：大容量注射剂（50ml）灌封）灌封万级：大容量注射剂稀配、滤过；小容量注射剂灌封；直接接触药品包万级：大容量注射剂稀配、滤过；小容量注射剂灌封；直接接触药品包装材料最终处理。装材料最终处理。十万级：注射剂浓配或采取密闭系统稀配十万级：注射剂浓配或采取密闭系统稀配（2）非最终灭菌药品）非最终灭菌药品百级或万级背景下局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂灌百级或万级背景下局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后暴露环境。封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后暴露环境。万级：灌装前需除菌滤过药液配制万级：灌装前需除菌滤过药液配制十万级：轧盖，直接接触药品包装材料最终一次精洗最低要求十万级：轧盖，直接接触药品包装材料最终一次精洗最低要求。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第11页注射剂生产设备及管道要求注射剂生产设备及管道要求1、设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消、设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能预防差错和毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能预防差错和降低污染。降低污染。2、与药液直接接触设备、容器具、管路、阀门、输送泵等、与药液直接接触设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采取优质耐腐蚀材质，管路安装应尽可能降低连（焊）应采取优质耐腐蚀材质，管路安装应尽可能降低连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含石棉过滤器材。含石棉过滤器材。3、纯化水、注射用水制备、储存和分配应能预防微生物滋、纯化水、注射用水制备、储存和分配应能预防微生物滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道设计和安装应防止死角、盲管。储罐和管道要要求清洗、道设计和安装应防止死角、盲管。储罐和管道要要求清洗、灭菌周期。注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性灭菌周期。注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器。注射用水储存可采取除菌滤器。注射用水储存可采取80以上保温、以上保温、65以上以上保温循环或保温循环或4以下存放。以下存放。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第12页注射剂生产过程必须进行验证内容注射剂生产过程必须进行验证内容（1）空气净化系统）空气净化系统（2）工艺用水系统（水处理及其配套系统设计、安装和）工艺用水系统（水处理及其配套系统设计、安装和维护应能确保供水到达设定质量标准）维护应能确保供水到达设定质量标准）（3）生产工艺及其变更）生产工艺及其变更（4）设备清洗）设备清洗（5）主要原辅料变更）主要原辅料变更无菌药品生产过程验证内容还应增加：无菌药品生产过程验证内容还应增加：（1）灭菌设备）灭菌设备（2）药液滤过及灌封（封装）系统）药液滤过及灌封（封装）系统。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第13页 注射剂生产质量关键控制点注射剂生产质量关键控制点注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第14页注射用水制备及控制注射用水制备及控制我国药典要求注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水。我国药典要求注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水。再蒸馏目标是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品再蒸馏目标是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品无热原存在。无热原存在。原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。水。多效蒸馏水机特点；耗能低，产量高。多效蒸馏水机特点；耗能低，产量高。注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值、值、电导率电导率日常检验；每七天进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原天日常检验；每七天进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原天天进行检测。天进行检测。必须制订活性碳过滤器、反渗透膜更换周期必须制订活性碳过滤器、反渗透膜更换周期。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第15页原辅料及内包材选择及控制原辅料及内包材选择及控制原辅料及内包材应选择含有资质供给商，应对供给商进行审计原辅料及内包材应选择含有资质供给商，应对供给商进行审计1、对原辅料供给厂商、对原辅料供给厂商审查内容：审查内容：营业执照营业执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品经营许可证药品经营许可证、GMP证书，证书，GSP证书证书、药品生产批件（药药品生产批件（药品注册证）品注册证）、省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、厂房厂房设施设备介绍等、设施设备介绍等、质量确保体系概况。质量确保体系概况。2、对直接接触药品包装材料供给商审查内容：、对直接接触药品包装材料供给商审查内容：营业执照营业执照、生产生产许可证许可证、经营许可证经营许可证、药品包装材料注册证药品包装材料注册证、省药检所近两省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、年检验汇报书及出厂检验汇报书、厂房设施设备介绍等、厂房设施设备介绍等、质量确保体质量确保体系概况。系概况。3、对主要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考查供给商生产现场、对主要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考查供给商生产现场环境、文件、统计及生产能力，不符合要求提出整改意见，严重不符合环境、文件、统计及生产能力，不符合要求提出整改意见，严重不符合要求，停顿与该供给商合作。要求，停顿与该供给商合作。4、在各方面审查无异议基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三、在各方面审查无异议基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供给厂商成为我企业该品种该规格物料固定供给批样品无异常情况，该供给厂商成为我企业该品种该规格物料固定供给商。商。5、供给商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时供给商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查重新审查。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第16页齐二药事件原因分析齐二药事件原因分析江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总企业泰兴化工总江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总企业泰兴化工总厂名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工厂名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供给商资质，使得采购员钮忠仁违管理部门没有严格审查原辅料供给商资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱药用标准丙二醇图谱”进行对比判别，并进行对比判别，并在发觉检验样品在发觉检验样品“相对密度值相对密度值”与标准严重不符情况下，将其改与标准严重不符情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功效衰竭并死亡。医院使用此假药后，名患者出现急性肾功效衰竭并死亡。1）没有对原辅料供给商进行严格审计。）没有对原辅料供给商进行严格审计。2）检验操作人员严重违反操作规程。）检验操作人员严重违反操作规程。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第17页安瓿、输液瓶清洗过程控制安瓿、输液瓶清洗过程控制1、输液瓶清洗：、输液瓶清洗：12氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水控制点：碱液温度、自来水温度，纯化水、注射用水压力应符合控制点：碱液温度、自来水温度，纯化水、注射用水压力应符合要求，洗涤后抽查输液瓶洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。要求，洗涤后抽查输液瓶洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。2、安瓿清洗：、安瓿清洗：超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌控制点：注射用水压力、隧道烘箱温度应到达要求。控制点：注射用水压力、隧道烘箱温度应到达要求。生产中轻易出现问题：隧道烘箱高效过滤器出现穿透，热风循环会生产中轻易出现问题：隧道烘箱高效过滤器出现穿透，热风循环会带着细小碎玻屑经过高效过滤器，造成洗瓶效果不好，灯检时发觉带着细小碎玻屑经过高效过滤器，造成洗瓶效果不好，灯检时发觉较多碎玻屑，影响澄明度。较多碎玻屑，影响澄明度。防止办法：定时测量高效过滤器风速，风速过大，高效过滤器穿孔，防止办法：定时测量高效过滤器风速，风速过大，高效过滤器穿孔，风速小于标准风速小于标准70，高效过滤器堵塞，应更换，高效过滤器堵塞，应更换。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第18页内包装材料安瓿介绍内包装材料安瓿介绍内包装材料直接与药品相接触，它质量好坏将直接影响药品质量及内包装材料直接与药品相接触，它质量好坏将直接影响药品质量及保质期。保质期。1、安瓿：主要用于水针剂产品包装。当前基本为含氧化硼、安瓿：主要用于水针剂产品包装。当前基本为含氧化硼67材质，国内生产安瓿有两种，一个是色点安瓿，另一个是色环安瓿，材质，国内生产安瓿有两种，一个是色点安瓿，另一个是色环安瓿，以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。当前已经有聚烯烃制成安瓿耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。当前已经有聚烯烃制成安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替换玻璃安瓿。（俗称塑料安瓿）出现，部分地替换玻璃安瓿。国内安瓿发展趋势：国内安瓿发展趋势：1）发展国际中性玻璃，从玻璃材质性能上与国际水平接轨。）发展国际中性玻璃，从玻璃材质性能上与国际水平接轨。2）发展白色或棕色避光耐强酸、强碱安瓿。）发展白色或棕色避光耐强酸、强碱安瓿。3）提升外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质印字安瓿。）提升外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质印字安瓿。4）提升制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正）提升制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正易折。易折。5）改进包装质量，推进热塑包装和托盘包装。）改进包装质量，推进热塑包装和托盘包装。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第19页内包装材料输液瓶介绍内包装材料输液瓶介绍玻璃输液瓶：用于大输液主要包装材料，按玻璃材质分为两种，玻璃输液瓶：用于大输液主要包装材料，按玻璃材质分为两种，一个是含氧化硼一个是含氧化硼10左右硼硅玻璃，简称左右硼硅玻璃，简称型玻璃，它含有优良型玻璃，它含有优良化学稳定性。另一个是经过表面中性化处理钠钙玻璃，简称化学稳定性。另一个是经过表面中性化处理钠钙玻璃，简称型型玻璃，它表面经过中性处理后形成一层很薄富硅层，能到达玻璃，它表面经过中性处理后形成一层很薄富硅层，能到达型型玻璃效果，但玻璃效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄富型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄富硅层，如重复使用，因为洗瓶及灌装消毒过程中损伤，极薄富硅硅层，如重复使用，因为洗瓶及灌装消毒过程中损伤，极薄富硅层会遭到破坏而造成性能下降，所以，国家标准层会遭到破坏而造成性能下降，所以，国家标准GB26391990玻璃输液瓶玻璃输液瓶中，明确要求，中，明确要求，型玻璃仅适合用于一次性型玻璃仅适合用于一次性使用输液瓶使用输液瓶。型、型、型字标识记于瓶子底部型字标识记于瓶子底部注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第20页注射剂配制及滤过过程控制注射剂配制及滤过过程控制1、全部医用原料必须使用注射级标准原料、辅料应使用符合药典、全部医用原料必须使用注射级标准原料、辅料应使用符合药典要求药用标准辅料，无国家药用标准辅料，暂时使用分析纯化学试要求药用标准辅料，无国家药用标准辅料，暂时使用分析纯化学试剂。剂。2、按处方计算投料量及称量时，均应两人查对，并签字，防止差、按处方计算投料量及称量时，均应两人查对，并签字，防止差错。错。3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出问题，而原辅料质量优劣、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出问题，而原辅料质量优劣与此有直接关系，所以生产中更换原辅料生产厂家时，必须进行验与此有直接关系，所以生产中更换原辅料生产厂家时，必须进行验证。证。4、对易产生澄明度问题原料应采取浓配法，即将全部原辅料加入、对易产生澄明度问题原料应采取浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。活性碳作用：脱色、去热原、吸附原料中杂质，提升澄明度活性碳作用：脱色、去热原、吸附原料中杂质，提升澄明度活性碳加入量、加入时温度、静止时间都会影响澄明度结果活性碳加入量、加入时温度、静止时间都会影响澄明度结果（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳问题）（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳问题）5、过滤是确保澄明度关键操作，惯用过滤器有：微孔滤膜滤器、过滤是确保澄明度关键操作，惯用过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采取微孔滤膜过滤，钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采取微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发觉并更换，便于清洗、穿孔后能及时发觉并更换，0.22um微孔滤膜还含有除微孔滤膜还含有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发觉，不宜终端过滤穿透后不易发觉，不宜终端过滤。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第21页注射剂灌封过程控制炭化问题注射剂灌封过程控制炭化问题小容量注射液在灌封时，应依据药品性质，填充氮气，增加小容量注射液在灌封时，应依据药品性质，填充氮气，增加药品稳定性，火头应调整适当，以确保封口光洁、园滑。压药品稳定性，火头应调整适当，以确保封口光洁、园滑。压缩空气和惰性气体均经过净化处理。缩空气和惰性气体均经过净化处理。小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：灌装时因为药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅药液灌装时因为药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。处理方法：调整灌凸轮或调整灌液管路中缓冲气泡气囊容积，处理方法：调整灌凸轮或调整灌液管路中缓冲气泡气囊容积，降低药液喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进降低药液喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检验工序，及时挑出炭化品行检验工序，及时挑出炭化品。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第22页注射剂灌封可见异物控制注射剂灌封可见异物控制可见异物检验：可见异物是指存在于注射剂中，在要求条件下目视能够观可见异物检验：可见异物是指存在于注射剂中，在要求条件下目视能够观察到不溶性物质，其粒径或长度通常大于察到不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。可见异物产生主要有两种渠道。可见异物产生主要有两种渠道。（1）外外源源性性污污染染，这这主主要要是是生生产产环环境境达达不不到到一一定定洁洁净净条条件件，生生产产材材料料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。（2）内内源源性性污污染染，它它主主要要是是溶溶剂剂、制制剂剂、处处方方或或工工艺艺选选择择不不合合理理，如如原原料料中中存存在在不不溶溶物物，析析出出沉沉淀淀物物、结结晶晶等等，所所以以，检检验验可可见见异异物物也也等等于于间间接接检检验验了了上上述述步步骤骤是是否否达达标标，上上述述原原因因是是否否合合理理，甚甚至至还还能能够够判判定定某某种种药药品品成份是否适合做成注射剂这类剂型。成份是否适合做成注射剂这类剂型。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发觉异常时应及时查找原因。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发觉异常时应及时查找原因。可能原因：洁净区空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁可能原因：洁净区空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。基胶塞清洗不符合要求。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第23页中国药典对可见异物结果判定中国药典对可见异物结果判定溶溶液液型型静静脉脉用用注注射射液液、注注射射用用浓浓溶溶液液20支支（瓶瓶）供供试试品品中中，均均不不得得检检出出可可见见异异物物。如如检检出出可可见见异异物物供供试试品品不不超超出出1支支（瓶瓶），应应另另取取20支（瓶）同法检验，均不得检出。支（瓶）同法检验，均不得检出。混混悬悬型型注注射射液液20支支（瓶瓶）供供试试品品中中，均均不不得得检检出出众众块块、纤纤毛毛等等可可见见异物。异物。溶溶液液型型非非静静脉脉用用注注射射液液20支支（瓶瓶）检检验验供供试试品品中中，均均不不得得检检出出可可见见异异物物。如如有有检检出出，应应另另取取20支支（瓶瓶）同同法法复复试试，初初、复复试试供供试试品品中中，检出可见异物供试品不得超出检出可见异物供试品不得超出2支（瓶）支（瓶）。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第24页轧盖铝盖与丁基胶塞紧密度控制轧盖铝盖与丁基胶塞紧密度控制天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖轻易紧天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖轻易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，因为铝材质较软，轻密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，因为铝材质较软，轻易出现轧盖不紧现象易出现轧盖不紧现象。处理方法：对铝盖高度与胶塞高度配合性进行调整，铝盖内径尺处理方法：对铝盖高度与胶塞高度配合性进行调整，铝盖内径尺寸大小进行调整，普通铝盖内径比输液瓶口外径不得大于寸大小进行调整，普通铝盖内径比输液瓶口外径不得大于2030司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金含量，这么就增大司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金含量，这么就增大了了铝盖硬度，再调整轧刀进刀角度，由原来铝盖硬度，再调整轧刀进刀角度，由原来45改为现在改为现在75，并提，并提升轧刀旋转速度，处理了铝盖与丁基胶塞轧盖紧密度问题。升轧刀旋转速度，处理了铝盖与丁基胶塞轧盖紧密度问题。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第25页内包装材料丁基胶塞内包装材料丁基胶塞 1995年年1月月5日公布国药质字（日公布国药质字（95）第）第8号文号文“关于淘汰天然胶塞，采取丁基胶关于淘汰天然胶塞，采取丁基胶塞通知塞通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品规划。，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品规划。7月月1日起淘汰了柱晶白霉素等日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。年年1月月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。通天然胶塞。国家食品药品监督管理局下发关于深入加强直接接触药品包装材料和容器监国家食品药品监督管理局下发关于深入加强直接接触药品包装材料和容器监督管理通知，明确要求从督管理通知，明确要求从1月月1日起停顿使用普通天然胶塞（不包含口服固体日起停顿使用普通天然胶塞（不包含口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包含医院制剂）包装；药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包含医院制剂）包装；国家食品药品监督管理局下发关于深入做好淘汰普通天然胶塞工作通知国家食品药品监督管理局下发关于深入做好淘汰普通天然胶塞工作通知1月月1日起要求全方面停顿使用天然胶塞。日起要求全方面停顿使用天然胶塞。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第26页丁基胶塞优点和缺点丁基胶塞优点和缺点优点：优点：成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高缺点：缺点：价格高，增加了生产成本价格高，增加了生产成本注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第27页丁基胶塞组成丁基胶塞组成1）生胶：丁基胶塞主要成份）生胶：丁基胶塞主要成份2）硫化剂：与橡胶起交联作用物质，作用是使橡胶分子）硫化剂：与橡胶起交联作用物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。由线性结构变成网状结构，又名交联剂。3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度物质。温度物质。4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而降低促进剂用量或缩短硫化时间，改进硫化胶性能物质。而降低促进剂用量或缩短硫化时间，改进硫化胶性能物质。5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间距离，）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间距离，降低分子间作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，降低分子间作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料塑性。从而增加胶料塑性。6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。7）着色剂：惯用有红色、白色、灰色。）着色剂：惯用有红色、白色、灰色。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第28页丁基胶塞清洗丁基胶塞清洗清洗工艺：供给商所提供丁基胶塞都是经过清洗产品，清洗工艺：供给商所提供丁基胶塞都是经过清洗产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目标是去除胶塞在在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目标是去除胶塞在运输、搬运中产生微粒。运输、搬运中产生微粒。清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线改变，并非清洗次数越多越好，会出现洗得次数曲线改变，并非清洗次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏情况。应依据验证选择适宜清洗次数。很多，反而更脏情况。应依据验证选择适宜清洗次数。清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为主要。我企业使用自制设备。主要。我企业使用自制设备。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第29页注射剂灭菌方法注射剂灭菌方法分类：分类：1、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法法2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法3、无菌操作、无菌操作湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。菌效率比干热灭菌法高。热压灭菌法：用压力大于常压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。热压灭菌法：用压力大于常压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。此法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽此法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。胞，在制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。通惯用是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提升）通惯用是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提升）。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第30页注射剂灭菌目标注射剂灭菌目标灭菌法是指杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞技术。灭菌法是指杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞技术。微生物包含细菌、真菌、病毒等，微生物种类不一样、微生物包含细菌、真菌、病毒等，微生物种类不一样、灭菌方法不一样，效果也不一样。细菌芽胞含有较强抗灭菌方法不一样，效果也不一样。细菌芽胞含有较强抗热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。灭菌与消毒区分：灭菌与消毒区分：灭菌：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生灭菌：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生物以及细菌芽胞全部杀灭。物以及细菌芽胞全部杀灭。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。灭菌目标：既要除去或杀灭微生物，又要确保药品稳定灭菌目标：既要除去或杀灭微生物，又要确保药品稳定性、治疗作用及用药安全。所以选择灭菌方法必须结合性、治疗作用及用药安全。所以选择灭菌方法必须结合药品性质加以全方面考虑。药品性质加以全方面考虑。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第31页注射剂灭菌要求注射剂灭菌要求1、必须使用饱和蒸汽。、必须使用饱和蒸汽。2、必须将灭菌柜内空气排除。假如灭菌柜内有空气存在，则压力、必须将灭菌柜内空气排除。假如灭菌柜内有空气存在，则压力表上压力是蒸汽与空气二者总压，并非是纯蒸汽压力，温度达不到表上压力是蒸汽与空气二者总压，并非是纯蒸汽压力，温度达不到要求值。而且试验证实，加热蒸汽中含有要求值。而且试验证实，加热蒸汽中含有1空气时，传热系数降空气时，传热系数降低低60，直接影响灭菌效果，所以灭菌柜上往往附有真空装置，通，直接影响灭菌效果，所以灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内空气抽出。入蒸汽前将柜内空气抽出。3、灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度算起。通常、灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度算起。通常测定灭菌柜内温度，不是灭菌物内部温度，所以最好能设计直接测测定灭菌柜内温度，不是灭菌物内部温度，所以最好能设计直接测定被灭菌物内温度装置或使用温度指示剂。定被灭菌物内温度装置或使用温度指示剂。4、灭菌完成停顿加热，必须使压力逐步降到、灭菌完成停顿加热，必须使压力逐步降到0，才能放出灭菌柜内，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待蒸汽，使灭菌柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待1015分钟后，再全部打开，以防止柜内外压差太大、温差太大而使分钟后，再全部打开，以防止柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。注射剂制备工艺和常见问题的解决办法专家讲座第32页影响湿热灭菌原因1、细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热、细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热抵抗力有所不一样，繁殖期对热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽抵抗力有所不一样，繁殖期对热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。所以，整个生产过