浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座.pptx

优异精品课件文档资料浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第1页浅谈提升药品溶出度方法 浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第2页概念v什么是溶出度？v溶出度系指药品从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在要求条件下溶出速率和程度。（摘自中国药典年版附录C）浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第3页v国内自20 世纪80 年代以来在固体制剂溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药品有效成份必须经过崩解及溶出过程释放,其释放性能对所含有效成份在体内吸收有较大影响。中国药典关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种,90 年版为44 个(4 个胶囊),95 年版127个,至年版药典采取溶出度进行制剂质量控制品种为183个,上升幅度之快,也深入说明了对制剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提升生物利用度主动意义。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第4页影响固体制剂溶出原因 1 1配方配方辅料选择辅料选择 辅料应为辅料应为“惰性物质惰性物质”,性质稳定性质稳定,不与主药不与主药发生反应发生反应,不影响主药含量测定不影响主药含量测定,对药品溶出对药品溶出和吸收无不良影响。实际上和吸收无不良影响。实际上,辅料理化性质是辅料理化性质是影响制剂质量主要原因影响制剂质量主要原因,对制剂性质甚至药效对制剂性质甚至药效可产生很大影响可产生很大影响,所以应十分重视辅料选择。所以应十分重视辅料选择。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第5页1 1.1 1选取优良辅料v辅料选择主要是指在处方中选取适宜亲水性辅料,增加药品溶出。v疏水性药品表面与水性介质间接触角大(90),毛细管作用力反向,不易使水性介质渗透药品内部,从而使药品难以发生崩解溶出。若在疏水性药品中适当加入亲水性辅料,则有利于改进整个药品亲水性,从而使水性介质易渗透药品内部后发生崩解溶出。v近年来,在市场上也出现了不一样类型如含有毛细管作用要求辅料v下面就简单介绍一下能增加溶出药用辅料浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第6页1.1.1亲水性辅料v预胶化淀粉：它是淀粉经水解产物,保持了淀粉形状,改进了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成片剂硬度、崩解性都很好,释药速度快,有利于提升生物利用度。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第7页v微晶纤维素：含有高度可变性,对主药有较大容纳性,同时有强烈吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都快速崩解,是较为优良稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂 浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第8页v低取代羟丙基纤维素：有较强亲水性、膨胀性,吸湿性,同时含有较大表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观整齐美观,硬度大而又崩解快速,溶出速率高,是优良崩解剂和黏合剂。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第9页v乳糖：可压性、流动性都很好,制得片剂光洁美观,释药速度快,对药品含量测定影响很小,对溶出度有好处。国外90%以上片剂都采取乳糖作填充剂。v例：又如Allen 等人用一个高度脂溶性药品(代号RO-03-4661)作试验,本药品在水中溶解度很小,将其60 目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶出试验,证实其微晶化者溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药品溶出。其原理是亲水性辅料乳糖加入,驱散了该药品粒子表面电荷,改进了药品润湿性,增加了药品溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第10页v硫酸钙：可压性、光洁性好,与其它辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采取硫酸钙作填充剂时,不但使颗粒成型性改观,也利于中药片崩解。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第11页v处方中应防止使用糊精,糊精在水中水解不均匀,不稳定,影响溶出,对一些药品有吸附作用,尤其对于一些小剂量药品,糊精吸附作用会严重干扰主药含量测定。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机,其溶出度不一样程度受到影响。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第12页1.1.2采取亲水性粘合剂v在疏水性药品粒子表面用亲水性辅料包上一层亲水性“膜”,改变疏水性药品表面性质,就可到达改进药品溶出性。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第13页v采取聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作粘合剂制成颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗透片剂内部,崩解快,有利于药品溶出。v例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮素在水中溶解度增加7-110倍 浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第14页v羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低药品接触角,使药品易于润湿,故能有效地改变片剂二次崩解,从而显著提升溶出度。一些采取淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒,则溶出度显著不理想。v例：国内生产复方磺胺甲噁唑片(Co.SMZ)原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20分40%-50%上升至80%,而国外一些厂家同类产品也仅为67%左右。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第15页v甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性甲基纤维素“膜”使药品与水性介质接触角有利于药品溶出 。v例：如己巴比妥有较强疏水性,其接触角为88,在水中溶解度小。将50g 己巴比妥结晶与3%甲基纤维素溶液3ml 混合均匀,在50 以下干燥,过筛而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加紧。经测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性甲基纤维素“膜”,使得己巴比妥与水性介质接触角由原来88降低到55或52,有利于己巴比妥溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第16页v当原料本身无粘性或粘性不足时,加入粘合剂才能制成软材并制成硬度适宜颗粒。假如粘度过大,制成药片过硬,不利于药品从固体制剂中溶出。经过调整粘合剂种类和数量,可提升固体制剂中药品溶出度。v例：在维生素B2 片制备工艺研究中,经过改进处方,以低浓度淀粉浆代替白糊精作为粘合剂制粒,结果,片剂溶出度比原来提升了18 个百分点。有些人将粘合剂16%淀粉浆改为10%淀粉浆,使头孢氨苄片溶出度由原来53.16%提升到93.198%。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第17页1.1.3利用适宜助流剂v微粉硅胶：即无定形SiO2,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。是带负电荷触变胶,很轻,每1 g其表面积为300-350m2,体积大。对带正电荷药品,在药品表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强难溶性物质,经过毛细管作用来辅助崩解。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第18页v硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重大，有良好附着性，与颗粒混合后均匀而不易分离，为最惯用润滑剂。本品润滑性强，抗粘附性强，助流行差，常与其它润滑剂配合使用。其为疏水物用量过多能影响片剂崩解时间或产生裂片，应用这种疏水性润滑剂时可加入适量表面活性剂如十二烷基硫酸钠克服之。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第19页v滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末，比重大，抗粘性和助流性良好但附着性急润滑性较差。普通用量为3%-6%。有些人试验证实滑石粉对硬脂酸镁润滑作用有干扰，所以最好不要同使用。滑石粉为亲水物质，不妨碍片剂崩解。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第20页1.1.4添加表面活性剂v采取表面活性剂能降低药品界面张力作用增加片剂润湿性,使水分借毛细管作用快速渗透到片芯起崩解作用,大大提升片剂溶出性。还能使固体药品与胃肠道体液间接触角变小，加速药品吸收。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第21页聚山梨酯80v例：如0.1%聚山梨酯80 加入可促进非那西丁溶出,浓度在00.1%范围以内,聚山梨酯80 浓度愈高,溶出愈快。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第22页十二烷基硫酸钠 v又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS）v醋酸泼尼松是一个肾上腺激素类药品，系疏水性药品。普通采取提升片重方法，处理含量偏低问题，但这种方法会造成生产收率偏低，选取十二烷基硫酸钠作为表面活性剂主料按100%投料，成品收率到达992%浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第23页v十二烷基硫酸钠即使是一个良好固体制剂用辅料，对于疏水性药品提升生产收率，溶出度，以及保持片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有显著效果，还能够与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润滑剂，效果甚佳，但并非在全部药品制剂中有效，技术人员曾经在氯霉素片中使用时发觉，十二烷基硫酸钠不能对该品溶出度有显著改进，不过详细原因未明，还需深入探讨；将其直接用于药品母粉配制中，加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另外，因为十二烷基硫酸钠含有起泡作用，内服药品选取时还宜控制使用量，防止用量过大使患者服用药品后出现胀气、胃部不适等不良反应。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第24页1.1.51.1.5选取优质崩解剂v崩解作用机理有认为是膨胀作用,有认为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共识是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水溶性还是难溶性药品,其体外溶出与片剂崩解性能有直接关系,崩解快,有利于制剂中药品溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第25页羧甲淀粉钠(CMS2Na)v含有快速吸水膨胀特点,膨胀率为200%-300%,含有良好崩解性和可压性,能大大加紧片子崩解,很大程度地提升溶出度。因为CMS2Na内加时不能产生很好崩解性,而其在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使用前于80烘干。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第26页立崩（超级羧甲淀粉钠）v其在片剂生产中，主要表达其优良崩解性能。羧甲淀粉钠是片剂生产中惯用崩解剂，它吸水膨胀倍数到达12，而“立崩”吸水膨胀倍数可到达25，片剂中加入本品可快速吸水溶胀，大大缩短崩解时限，促进了药品溶出，提升药品生物利用度。本品含有较强亲水性能，尤其适合用于疏水性药品崩解剂。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第27页 浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第28页交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)v流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小,比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强烈毛细管作用,水能快速进入片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。v例：在麝香保心分散片制备中,采取PVPP为崩解剂(2/3内加,1/3外加),既确保了分散片崩解,也有利于崩解后颗粒深入分散提升溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第29页交联羧甲基纤维素钠(CCMCNa)v为水溶性纤维素醚,引湿性较大,因为交联键存在,不溶解于水,能吸收数倍量水膨胀而不溶化,具很好崩解作用和可压性。v在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发觉,以CCMCNa为崩解剂速崩后颗粒较细，能够有效提升其溶出度。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第30页2 2工艺影响工艺影响v工艺对片剂溶出度影响,普通工艺制成普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低问题,直接影响临床疗效,而采取特殊工艺制成药品溶出速率却大大提升。当配方相同,制备工艺不一样时也会对药品溶出产生显著影响。我们能够从药品与辅料混合方法、难溶性药品制成固体分散物等方面改进制备工艺,提升药品溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第31页2 2.1 1粉碎v原辅料进行微粉化处理,使其到达一定粒度,增加表面积,加紧药品溶出,提升药品溶出度混合后主药含量更为均匀,制得片剂更为细腻均匀。片剂中有效成份溶出速率也大为加紧,同等重量药品,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉绝对生物利用度能提升20%。v还可将药品与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药品表面自由能,降低药品细粒聚集等增加药品溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第32页v例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁心片制备工艺中,因为植物药细粉比面积及细胞破壁率大大提升,加紧药品溶出,与普通粉碎技术工艺比较,六味地黄丸和愈风宁心片溶出度提升了80%。v采取低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微粉,因为药品表面积增大,与传统方法迟缓冷却聚集粉比较,药品溶出更加快。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第33页2.2混合v改变混合工艺药品与辅料混合方法。药品在辅料中分散面积大则溶出速度快,一样药品辅料,混合方法不一样则会可能得到不一样溶出速度。v例：如将利血平采取递加稀释法和将地高辛和氢化可松与20 倍量乳糖混合后球磨机研磨均取得了很好效果。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第34页2.3制粒v湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内加法),制粒后将辅料加入到干颗粒中混合(外加法),以及将部分辅料加入到原料中制粒部分辅料加入到干颗粒中混合(内外加法)。v例：几个淀粉加入方法对磺胺嘧啶片崩解溶出影响,证实崩解溶出性能:外加法 内加法 内外加法。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第35页v药品颗粒度对于药品质量有着直接影响,颗粒度对药品溶出性能起决定作用。颗粒粒度、均匀度、流动性影响了片剂硬度、重量差异和含量均匀度。颗粒粒度愈小,压出片硬度愈大,而均匀度、流动性好颗粒,才能确保重量差异小,药品含量分布均匀,颗粒第二次崩解好,从而改进药品溶出性能。v采取一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得颗粒大小均匀、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形细小颗粒,这种颗粒制得片剂往往片面光洁细腻,药品溶出比较均匀,。v采取摇摆式制粒机工艺因为滚轴往复搓、拌软材,挤压出颗粒,尤其是两侧长条,制成颗粒硬度较大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第36页2 2.4 4压片v制得颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等调整,压力大小可改变片子密度,使片剂比表面积、孔隙率和孔道率发生改变,从而影响药品释放。普通情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部速度变慢,崩解时间延长。但比表面积并不总是伴随压力增大而减小。一些药品片剂存在一个表面积最大时压力(临界压力),在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或结晶破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调整在适宜度上,以寻求最快崩解。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第37页2 2.5 5采取固体分散技术 v固体分散技术是将难溶性药品以分子、胶体或很细结晶等在室温时分布在载体中制成份散体。v常见工艺方法有：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）法和研磨法，不一样药品采取何种固体分散技术，主要取决于药品性质和载体材料结构、性质、熔融点和溶解性能等。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第38页v惯用辅料有：聚乙二醇类（PEG4000、6000）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。v固体分散技术适合用于小剂量药品、难溶性药品和缓控释药品。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第39页原理v分散化使药品在分散物中以分子、胶体或极细粒子状态存在,一旦将分散物置于溶出介质中,载体快速溶解后,将含有很大表面积药品释放出来而增加药品溶出。v为促进溶出而制备固体分散物时,其载体均采取水溶性载体。在用熔融法或溶剂法制备固体分散物时,药品受加工条件影响而可能发生晶型转变,使由稳定型变为亚稳定型,或由结晶变为无定型,促使药品溶解度增大。v如经X-线衍射及红外分析证实,甲氟噻嗪与PVP 共沉淀物中有没有定形者存在;在制备固体分散物时,药品与载体可能发生相互作用,生成复合物等,如扑热息痛溶解度因加入PVP 而增大,其原因与生成复合物相关。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第40页v粉状溶液是指一个微溶性药品在高沸点,无毒性,且能与水相混溶溶剂(如PEG400)中溶解后,黏附于象硅胶一类能提供很大表面积惰性载体上,药品处于分子状态固体粉末浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第41页3测定方法选择测定方法选择v药品溶出是其吸收限制过程。很多药品片剂体外溶出与吸收有相关性,所以溶出度测定可作为反应或模拟体内吸收情况试验方法,选择适当测定方法可对片剂进行控制或评定其质量。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第42页3 3.1 1溶出条件选择v选择适当溶出条件,能够客观地反应制剂溶出情况,从而恰当地评价制剂质量。因为测试样品在不一样溶剂中溶解度有所不一样,应对要求溶出介质进行筛选。药品在溶出介质中有一定溶解度,同时对样品测试无干扰现象,取样后,可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品溶出度评价中,取样时间选择很主要,在溶出度测定中伴随溶出时间增加,溶出差异逐步减小,如取样时间间隔较长,有时会出现难以区分溶出差异情况,所以应选择适当取样间隔,才能较全方面比较溶出情况。不一样转速情况下,溶出结果会有所不一样,应选择适当转速,在该转速条件下,溶出度结果无影响。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第43页3 3.2 2溶出方法选择v中国药典年版附录溶出度测定方法有转篮法与桨法两种,相同转速时,转篮法使前期溶出较快,而桨法使后期溶出较快,分析其原因,这可能与片子篮中被篮网磨蚀相关,而桨法搅拌力比转篮法大,片子崩解后,颗粒能很好悬浮于溶出介质中,与溶出介质有效接触面积大,而使后期溶出较快,应结合样品不一样特征作有效选择,以反应制剂真实溶出情况。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第44页总结v总之,在实际生产过程中,要改进固体制剂药品溶出度,要在充分了解药品理化性质基础上,主要从选择适宜辅料和改进制备工艺两方面去加以研究。选择适宜辅料,增加亲水性辅料与药品相互作用,促进药品溶出;改进制备工艺,增加药品分散面积,更有利于药品溶出。浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第45页浅谈提高药物溶出度的方法专家讲座第46页