内酰胺类抗生素专家讲座.pptx

-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第1页教学目标教学目标n n掌握掌握掌握掌握 -内酰胺类药分类及代表药内酰胺类药分类及代表药内酰胺类药分类及代表药内酰胺类药分类及代表药n n掌握掌握掌握掌握青霉素类分类及各类代表药青霉素类分类及各类代表药青霉素类分类及各类代表药青霉素类分类及各类代表药n n掌握掌握掌握掌握青霉素特点青霉素特点青霉素特点青霉素特点,抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱,机制机制机制机制,应用应用应用应用,不良反应不良反应不良反应不良反应n n了解头孢菌素分类与特点了解头孢菌素分类与特点了解头孢菌素分类与特点了解头孢菌素分类与特点内酰胺类抗生素第2页第一节第一节 概述概述 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类是指化学结构中含有是指化学结构中含有是指化学结构中含有是指化学结构中含有-内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环一大一大一大一大类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素.包含包含包含包含n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n其它其它其它其它(头霉素类、硫霉素类、单环头霉素类、硫霉素类、单环头霉素类、硫霉素类、单环头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等内酰胺类等内酰胺类等内酰胺类等)内酰胺类抗生素第3页 青霉素青霉素是第一个用于临床抗生素，发觉于是第一个用于临床抗生素，发觉于1929年；年；1945年发觉了年发觉了头孢菌素头孢菌素；上世纪六；上世纪六十及七十年代，分别发展了十及七十年代，分别发展了半合成青霉素半合成青霉素和头孢菌素类和头孢菌素类抗生素。抗生素。内酰胺类抗生素第4页抗菌作用机制抗菌作用机制n n与青霉素结合蛋白与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽结合，抑制粘肽合成酶，妨碍细胞壁粘肽合成。合成酶，妨碍细胞壁粘肽合成。n n激活细菌自溶酶活性激活细菌自溶酶活性内酰胺类抗生素第5页粘肽三维网状结构青霉素结合蛋白细胞壁-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第6页细菌耐药机制细菌耐药机制 n n细细细细菌菌菌菌产产产产生生生生-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶（青青青青霉霉霉霉素素素素酶酶酶酶、头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素酶酶酶酶等等等等），使使使使-内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环-内酰胺键被水解。内酰胺键被水解。内酰胺键被水解。内酰胺键被水解。n n抗抗抗抗生生生生素素素素与与与与-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶快快快快速速速速、牢牢牢牢靠靠靠靠结结结结合合合合，使使使使其其其其停停停停留留留留于于于于胞胞胞胞膜膜膜膜外外外外间间间间隙隙隙隙中中中中，因因因因而而而而不不不不能能能能进进进进入入入入靶靶靶靶位位位位（PBPsPBPs）发发发发生生生生抗抗抗抗菌菌菌菌作用，称为作用，称为作用，称为作用，称为“牵制机制牵制机制牵制机制牵制机制”；n nPBPsPBPs改变改变改变改变n n细菌细胞壁或外膜通透性降低。细菌细胞壁或外膜通透性降低。细菌细胞壁或外膜通透性降低。细菌细胞壁或外膜通透性降低。n n细菌缺乏自溶酶细菌缺乏自溶酶细菌缺乏自溶酶细菌缺乏自溶酶 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）、克拉维酸（棒酸）、舒巴克坦，舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护抗菌作用弱，但可保护-内酰胺类不受内酰胺类不受-内酰胺酶破坏，故适内酰胺酶破坏，故适用可增强用可增强-内酰胺类抗菌作用。内酰胺类抗菌作用。内酰胺类抗生素第7页第二节第二节 青霉素类药品青霉素类药品内酰胺类抗生素第8页天然青霉素天然青霉素 天然青霉素从天然青霉素从天然青霉素从天然青霉素从青霉菌青霉菌青霉菌青霉菌培养液中提取，有培养液中提取，有培养液中提取，有培养液中提取，有X X、F F、G G、K K及双氢及双氢及双氢及双氢F F等多个品种，其中以青霉素等多个品种，其中以青霉素等多个品种，其中以青霉素等多个品种，其中以青霉素G G收率最高，收率最高，收率最高，收率最高，而且性质较稳定。而且性质较稳定。而且性质较稳定。而且性质较稳定。【起源】【起源】内酰胺类抗生素第9页 青霉素青霉素G【化学结构】【化学结构】青霉素主核化学结构是青霉素主核化学结构是6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 （6-APA）其中其中-内酰胺环是内酰胺环是关键结构，此环裂关键结构，此环裂解则失去抗菌活性解则失去抗菌活性主核主核6-APA可带有各种不一可带有各种不一样侧链，而侧链决定了不一样侧链，而侧链决定了不一样青霉素抗菌及药理特征。样青霉素抗菌及药理特征。青霉素青霉素GR1是一个苄基，故是一个苄基，故又称为苄青霉素。又称为苄青霉素。内酰胺类抗生素第10页n n为为为为有有有有机机机机酸酸酸酸，其其其其钠钠钠钠盐盐盐盐易易易易溶溶溶溶于于于于水水水水，水水水水溶溶溶溶液液液液不不不不稳稳稳稳定定定定，遇遇遇遇酸酸酸酸、碱碱碱碱、醇醇醇醇、重重重重金金金金属属属属离离离离子子子子、氧氧氧氧化化化化剂剂剂剂及及及及遇遇遇遇热热热热易易易易被被被被破破破破坏坏坏坏，2020放放放放置置置置24h24h，抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性下下下下降降降降，且且且且生生生生成成成成有有有有抗抗抗抗原原原原性性性性降降降降解产物。解产物。解产物。解产物。n n优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价n n缺缺缺缺点点点点：不不不不耐耐耐耐酸酸酸酸（不不不不能能能能口口口口服服服服）；不不不不耐耐耐耐青青青青霉霉霉霉素素素素酶酶酶酶（耐耐耐耐药药药药）；抗菌谱窄；易引发过敏性休克。；抗菌谱窄；易引发过敏性休克。；抗菌谱窄；易引发过敏性休克。；抗菌谱窄；易引发过敏性休克。【理化性质】【理化性质】内酰胺类抗生素第11页n【效价】【效价】抗菌效价以国际单位（抗菌效价以国际单位（U）表示：）表示：1 mg=1667 U（钠盐）（钠盐）=1600 U（钾盐）（钾盐）内酰胺类抗生素第12页【体内过程】【体内过程】n n不不耐耐酸酸,口口服服吸吸收收差差；肌肌注注后后吸吸收收快快且且完完全全，消除消除T1/2为为0.51h。n n主要分布于细胞外液。主要分布于细胞外液。n n以原形经尿排泄，以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤。经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。经肾小管分泌。为延长作用时间：为延长作用时间：采取长期有效制剂（苄星青采取长期有效制剂（苄星青霉素）或适用苯磺舒。霉素）或适用苯磺舒。内酰胺类抗生素第13页【抗菌作用】n n【抗菌谱】【抗菌谱】主要主要G+菌：菌：球菌：金葡球菌：金葡、肺炎双、肺炎双、溶链、溶链等等 杆菌：炭疽杆菌：炭疽、白喉、白喉、破伤风、破伤风等等n nG球菌：球菌：脑膜炎双脑膜炎双、淋、淋n n其它：其它：螺旋体螺旋体（钩端螺旋体、梅毒螺旋体）（钩端螺旋体、梅毒螺旋体）放线菌放线菌内酰胺类抗生素第14页n抗菌作用特点：抗菌作用特点：1、对、对G+菌作用强，对菌作用强，对G-菌作用弱菌作用弱 细胞壁粘肽含量细胞壁粘肽含量 细胞壁外层成份细胞壁外层成份 菌体内渗透压菌体内渗透压 2、对繁殖期细菌作用强大、对繁殖期细菌作用强大 3、对哺乳动物和真菌无作用、对哺乳动物和真菌无作用内酰胺类抗生素第15页胞壁粘肽占60胞壁粘肽占10内酰胺类抗生素第16页【临床应用】n n1.首首选选治治疗疗敏敏感感G+球球菌菌感感染染：如如溶溶血血性性链链球球菌菌、敏敏感感葡葡萄萄球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌等等引引发发感感染染（急急性性扁扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。桃体炎、肺炎、疖、痈等）。内酰胺类抗生素第17页n n2.首选首选治疗治疗G球菌感染：如流脑、淋病。球菌感染：如流脑、淋病。n n3.首首选选治治疗疗G+杆杆菌菌引引发发破破伤伤风风、白白喉喉和和炭炭疽疽等（须适用抗毒血清）。等（须适用抗毒血清）。内酰胺类抗生素第18页n n4.首选首选治疗治疗钩端螺旋体病钩端螺旋体病、梅毒梅毒、回归热回归热、等。等。n n5.治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎发生首选药。心内膜炎发生首选药。n n6.放线菌病放线菌病 内酰胺类抗生素第19页【不良反应】n n过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应 ：发生率约发生率约发生率约发生率约0.7%0.7%10%10%（平均（平均（平均（平均5%5%），各），各），各），各种类型变态反应都可出现。种类型变态反应都可出现。种类型变态反应都可出现。种类型变态反应都可出现。n n皮肤过敏反应和血清病样反应皮肤过敏反应和血清病样反应皮肤过敏反应和血清病样反应皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严较多见，但并不严较多见，但并不严较多见，但并不严重。重。重。重。n n过敏性休克少见，过敏性休克少见，过敏性休克少见，过敏性休克少见，但发生与发展快速，但发生与发展快速，但发生与发展快速，但发生与发展快速，50%50%可在可在可在可在给药后给药后给药后给药后5 5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备抢救药品。竭。肾上腺素为必备抢救药品。竭。肾上腺素为必备抢救药品。竭。肾上腺素为必备抢救药品。预防：预防：1、用药前详细问询过敏史、用药前详细问询过敏史2、做皮试、做皮试3、用前新鲜配制、用前新鲜配制4、做好抢救准备、做好抢救准备内酰胺类抗生素第20页其它不良反应其它不良反应其它不良反应其它不良反应1 1、肌内注射疼痛、肌内注射疼痛、肌内注射疼痛、肌内注射疼痛(苯甲醇苯甲醇苯甲醇苯甲醇)；2 2、高血钾症（青霉素、高血钾症（青霉素、高血钾症（青霉素、高血钾症（青霉素钾盐）；钾盐）；钾盐）；钾盐）；3 3、青霉素脑病（、青霉素脑病（、青霉素脑病（、青霉素脑病（有文件认为可能与有文件认为可能与青霉素钠盐中阳离子相关，认为钠、锂、青霉素钠盐中阳离子相关，认为钠、锂、铵、锶、钙、镁、钾毒性作用依次增大，铵、锶、钙、镁、钾毒性作用依次增大，另外与制剂纯度，个体差异，剂量大小、另外与制剂纯度，个体差异，剂量大小、注射方注射方 法，速度、浓度均相关。有学者证法，速度、浓度均相关。有学者证实青霉素实青霉素G在脑脊液中浓度超出在脑脊液中浓度超出8u10uml，即可出现毒性反应，有些人认为血脑，即可出现毒性反应，有些人认为血脑屏障机能差是主要原因。屏障机能差是主要原因。病例以下：）病例以下：）病例以下：）病例以下：）内酰胺类抗生素第21页n n患者患者女，7个月，体重8kg，因患“化脓性脑膜炎”给青霉素320万”加生理盐水50ml静脉推注，每日2次，治疗6天病情好转，第7天下午，静推青霉素25ml突然出现抽搐，口吐白沫，意识丧失，马上给吸氧，肌注鲁米那钠，静推地塞米松，甘露醇等。约20分钟抽搐停顿，20小时意识转清，改用青霉素320万”加对半液250ml静滴，未再抽搐，住院3周，痊愈出院，无后遗症发生。内酰胺类抗生素第22页半合成青霉素半合成青霉素 n n代表药代表药:青霉素青霉素(penicillin V)(penicillin V)非奈西林非奈西林 phenethicillin)phenethicillin)n n 特点：耐酸，不耐酶特点：耐酸，不耐酶n n抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素1.耐酸青霉素（耐酸，不耐酶）耐酸青霉素（耐酸，不耐酶）内酰胺类抗生素第23页n n代表药代表药代表药代表药:苯唑西林苯唑西林苯唑西林苯唑西林（oxacillinoxacillin），），），），氯唑西林氯唑西林氯唑西林氯唑西林（cloxacillincloxacillin），），），），双氯西林双氯西林双氯西林双氯西林（dicloxacillindicloxacillin）n n特点特点特点特点:-:-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素金葡菌作用强。双氯西林作用最强金葡菌作用强。双氯西林作用最强金葡菌作用强。双氯西林作用最强金葡菌作用强。双氯西林作用最强 n n用途用途用途用途:耐药金葡菌各种感染耐药金葡菌各种感染耐药金葡菌各种感染耐药金葡菌各种感染 2、耐酶青霉素（耐酸、耐酶、可口服）、耐酶青霉素（耐酸、耐酶、可口服）内酰胺类抗生素第24页n n代表药代表药:氨苄西林（氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林）、阿莫西林（amoxycillin）n n对对G+菌及菌及G菌都有杀菌作用菌都有杀菌作用3、广谱青霉素（耐酸、广谱青霉素（耐酸,不耐酶，可口服）不耐酶，可口服）内酰胺类抗生素第25页4.抗绿脓杆菌广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素（不耐酶，不耐酸，不可口服）（不耐酶，不耐酸，不可口服）n n代表药代表药代表药代表药:羧苄西林（羧苄西林（羧苄西林（羧苄西林（carbenicillincarbenicillin）、磺苄西林、磺苄西林、磺苄西林、磺苄西林（sulbenicillinsulbenicillin）、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林洛西林、美洛西林、阿帕西林洛西林、美洛西林、阿帕西林洛西林、美洛西林、阿帕西林n n特点特点特点特点:主要对主要对主要对主要对绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌作用较强作用较强作用较强作用较强 。n n应用应用应用应用:绿脓杆菌及大肠杆菌所引发各种感染绿脓杆菌及大肠杆菌所引发各种感染绿脓杆菌及大肠杆菌所引发各种感染绿脓杆菌及大肠杆菌所引发各种感染 内酰胺类抗生素第26页5、抗、抗G-菌青霉素菌青霉素n n代表药:美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)n n 特点：窄谱（G-菌）。内酰胺类抗生素第27页第三节第三节第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素内酰胺类抗生素第28页7-AminoCephalosporanic Acid一、头孢菌素类结构一、头孢菌素类结构内酰胺类抗生素第29页n n 作用机制相同作用机制相同作用机制相同作用机制相同n n 对对对对 -内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药n n 抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强n n 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应敏反应敏反应敏反应(510%)(510%)二、与青霉素类比较二、与青霉素类比较内酰胺类抗生素第30页药药药药 物物物物抗抗抗抗 菌菌菌菌 谱谱谱谱 对对对对 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶稳定性稳定性稳定性稳定性肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性临床用途临床用途临床用途临床用途第一代第一代第一代第一代 噻吩、噻吩、噻吩、噻吩、唑啉唑啉唑啉唑啉 氨苄、氨苄、氨苄、氨苄、拉啶拉啶拉啶拉啶G G+菌菌菌菌部分稳定部分稳定部分稳定部分稳定较大较大较大较大耐药耐药耐药耐药金葡菌感染金葡菌感染金葡菌感染金葡菌感染第二代第二代第二代第二代 呋辛、呋辛、呋辛、呋辛、孟多孟多孟多孟多G G+菌、菌、菌、菌、G G-菌菌菌菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌稳定稳定稳定稳定低低低低G G-菌感染菌感染菌感染菌感染第三代第三代第三代第三代 噻腭噻腭噻腭噻腭 他定他定他定他定 曲松曲松曲松曲松 哌酮哌酮哌酮哌酮G G+菌、菌、菌、菌、G G-菌菌菌菌厌氧菌、绿脓杆菌厌氧菌、绿脓杆菌厌氧菌、绿脓杆菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定较高稳定较高稳定较高稳定无无无无尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染严重感染严重感染严重感染严重感染第四代第四代第四代第四代 吡腭、吡腭、吡腭、吡腭、匹罗匹罗匹罗匹罗 G G-杆菌杆菌杆菌杆菌较高稳定较高稳定较高稳定较高稳定无无无无n n替换第替换第三代三代n n用于用于G-G-菌感染菌感染三、三、头孢菌素类药品比较头孢菌素类药品比较内酰胺类抗生素第31页n n 抗菌谱广，杀菌力强抗菌谱广，杀菌力强n n 对对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性内酰胺酶稳定，不易产生耐药性n n t 长，分布广，穿透力强长，分布广，穿透力强n n 无肾毒性，过敏反应少无肾毒性，过敏反应少n n 临床用途广泛临床用途广泛四、第三代四、第三代头孢菌素类头孢菌素类特点特点内酰胺类抗生素第32页第四节第四节 非经典-内酰胺内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第33页头孢西丁头孢西丁头孢西丁头孢西丁(cefoxitin)(cefoxitin)拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢(latamoxef)(latamoxef)亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南(imipenem)+(imipenem)+西司他丁西司他丁西司他丁西司他丁 泰宁泰宁泰宁泰宁氨曲南氨曲南氨曲南氨曲南(aztreonam)(aztreonam)克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸(clavulanic acid)(clavulanic acid)+阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林 奥格门汀，奥格门汀，奥格门汀，奥格门汀，+替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林 泰门汀泰门汀泰门汀泰门汀舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦(sulbactam)(sulbactam)+氨苄氨苄氨苄氨苄 优立新，优立新，优立新，优立新，+头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 舒巴哌酮舒巴哌酮舒巴哌酮舒巴哌酮三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦(tazobactam)+(tazobactam)+哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林内酰胺类抗生素第34页