化学药品审评技术标准及中药相关终板.pptx

化学药品审评技术标准化学药品审评技术标准化学药品审评技术标准及中药相关终板第1页目录目录1制剂所用原辅料起源和质量控制制剂所用原辅料起源和质量控制2剂型、规格必要性和合理性剂型、规格必要性和合理性 3原料药生产工艺、制剂处方和工艺质量研究原料药生产工艺、制剂处方和工艺质量研究5质量标准质量标准6稳定性研究稳定性研究7非临床安全性研究非临床安全性研究8生物等效性研究生物等效性研究化学药品审评技术标准及中药相关终板第2页一一 制剂所用原辅料起源和质量控制制剂所用原辅料起源和质量控制化学药品审评技术标准及中药相关终板第3页v单独申请注册药品制剂单独申请注册药品制剂，研究用原料药，研究用原料药必须含有必须含有药药品同意文号、进口药品注册证或者医药产品品同意文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，该原料药必须经过注册证，该原料药必须经过正当路径正当路径取得。取得。v研究用原料药研究用原料药不含有不含有药品同意文号、进口药品注药品同意文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，必须经册证或者医药产品注册证，必须经国家食品国家食品药品监督管理局药品监督管理局同意。同意。v申请制剂，应提供申请制剂，应提供原料药正当起源证实文件，原料药正当起源证实文件，包含包含原料药同意证实文件、药品标准、检验汇报、原料原料药同意证实文件、药品标准、检验汇报、原料药生产企业营业执照、药品生产许可证、药药生产企业营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等复印件。协议等复印件。化学药品审评技术标准及中药相关终板第4页v不予同意注册情况：不予同意注册情况：单独申请注册药品制剂单独申请注册药品制剂，提供原料药，提供原料药虚假虚假证实性文件；证实性文件；申报生产时，原料药如系经过申报生产时，原料药如系经过赠予路径赠予路径取得而取得而未能未能提提供该原料药正当起源证实和供货协议；供该原料药正当起源证实和供货协议；单独申请注册药品制剂，在药品注册过程中，所用原单独申请注册药品制剂，在药品注册过程中，所用原料药料药同意文号已被废止同意文号已被废止，或原料药生产企业已被，或原料药生产企业已被吊销吊销药品生产许可证；药品生产许可证；制剂所用原料药由相同申请人或不一样申请人申报制剂所用原料药由相同申请人或不一样申请人申报，原料药申请已因原料药申请已因现场核查被撤回或退回现场核查被撤回或退回，或因其它各，或因其它各种原因不予不一样意或给予种原因不予不一样意或给予退审退审；所用原料药、辅料质量控制所用原料药、辅料质量控制不能不能确保药品确保药品安全性安全性和和有有效性效性。如：注射剂所用原辅料。如：注射剂所用原辅料未按照未按照“化学药品注射剂化学药品注射剂基本技术标准基本技术标准”，“已经有国家标准药品研究技术指导已经有国家标准药品研究技术指导标准标准”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料质量达等相关要求进行充分研究，原料药和辅料质量达不到注射用要求。不到注射用要求。化学药品审评技术标准及中药相关终板第5页二二 剂型、规格必要性和合理性剂型、规格必要性和合理性化学药品审评技术标准及中药相关终板第6页1.药品规格药品规格 关于加强药品规格和包装规格管理通知关于加强药品规格和包装规格管理通知（食药监注函（食药监注函91号）号）药品规格确实定必须符合科学性、合理性和必药品规格确实定必须符合科学性、合理性和必要性标准。申请药品规格应该依据药品使用方法要性标准。申请药品规格应该依据药品使用方法用量、剂型特点等合理确定，用量、剂型特点等合理确定，普通不得大于单次普通不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量最大用量，也不得小于单次最小用量。化学药品审评技术标准及中药相关终板第7页1.药品规格药品规格v不予同意注册情况不予同意注册情况：1.所申请药品规格与所申请药品规格与同品种已上市规格同品种已上市规格不一致，而不一致，而未提供充分依据支持所申请规格科学性、合理性未提供充分依据支持所申请规格科学性、合理性和必要性；和必要性；2.所申请药品规格虽为同品种已上市规格，但该规所申请药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格格已不符合临床需要已不符合临床需要；3.除氯化钠及葡萄糖静脉输液外除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂大容量注射剂采采取取50ml、100ml、250ml、500ml以外以外其它规格，其它规格，小容量注射剂小容量注射剂采取采取1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外以外其它规格，而其它规格，而未提供充分依据未提供充分依据支持所申支持所申请规格科学性、合理性和必要性。请规格科学性、合理性和必要性。化学药品审评技术标准及中药相关终板第8页化学药品注册分类化学药品注册分类v1.未在国内外上市销售药品未在国内外上市销售药品v2.改变给药路径且还未在国内外上市销售制剂改变给药路径且还未在国内外上市销售制剂v3.已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品v4.改变已上市销售眼泪药品酸根碱基（或者金属改变已上市销售眼泪药品酸根碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用原料药及其制剂元素），但不改变其药理作用原料药及其制剂v5.改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂路径制剂v6.已经有国家药品标准原料药或者制剂已经有国家药品标准原料药或者制剂化学药品审评技术标准及中药相关终板第9页2.制剂剂型制剂剂型v制剂剂型选择应符合化学药品制剂研究基本技术制剂剂型选择应符合化学药品制剂研究基本技术指导标准基本要求，选择剂型时应综合考虑药品指导标准基本要求，选择剂型时应综合考虑药品理化理化性质性质、稳定性和生物学特征，以及、稳定性和生物学特征，以及临床临床治疗需治疗需要和临床用药顺应性。要和临床用药顺应性。v注射剂剂型选择还应符合注射剂剂型选择还应符合化学药品注射剂基本技化学药品注射剂基本技术标准要求，要依据药品特征综合权衡大容量注术标准要求，要依据药品特征综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂无菌确保水平、杂质射液、小容量注射液和粉针剂无菌确保水平、杂质控制水平、工艺可行性、临床使用方便性等。控制水平、工艺可行性、临床使用方便性等。化学药品审评技术标准及中药相关终板第10页2.制剂剂型制剂剂型v不予同意注册情况：不予同意注册情况：对于注册分类对于注册分类5，所改剂型所改剂型质量、稳定性、安全质量、稳定性、安全性、有效性性、有效性较原剂型较原剂型降低；所改剂型降低；所改剂型不符合临床不符合临床需要需要；对于注册分类对于注册分类6，所仿品种所仿品种在质量可控性、安全在质量可控性、安全性、有效性方面性、有效性方面存在较大缺点存在较大缺点；所仿品种；所仿品种已不符已不符合临床需要合临床需要；注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间之间互改互改，如所改剂型无菌确保水平低于原剂型，如所改剂型无菌确保水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性而药品质量、稳定性或安全性没有显著提升没有显著提升。化学药品审评技术标准及中药相关终板第11页三三 原料药生产工艺、制剂处方和工艺原料药生产工艺、制剂处方和工艺化学药品审评技术标准及中药相关终板第12页v合理性：原料药生产工艺，制剂处方和工艺合理性：原料药生产工艺，制剂处方和工艺v可行性：规模化生产可行性：规模化生产化学药品审评技术标准及中药相关终板第13页（一）原料药 原料药制备工艺研究应符合化学药品原料药制备原料药制备工艺研究应符合化学药品原料药制备和结构确证研究技术指导标准。和结构确证研究技术指导标准。1.为确保原料药和制剂质量，需要对原料药生产工为确保原料药和制剂质量，需要对原料药生产工艺进行充分研究并制订详细、可靠过程控制方法，艺进行充分研究并制订详细、可靠过程控制方法，主要包含对主要包含对起始原料、试剂和溶剂起始原料、试剂和溶剂质量控制，对质量控制，对制制备中间体备中间体质量控制，对质量控制，对工艺条件工艺条件和和工艺参数工艺参数选择、选择、优化和控制等。优化和控制等。化学药品审评技术标准及中药相关终板第14页（一）原料药v不予同意注册情况：不予同意注册情况：对工艺路线和工艺条件选择对工艺路线和工艺条件选择未提供文件依据未提供文件依据或或相相关研究依据和科学合了解释关研究依据和科学合了解释；采取采取市售原料药粗品精制市售原料药粗品精制制备原料药，或者采取制备原料药，或者采取市售游离酸市售游离酸/碱经一步成盐碱经一步成盐、精制制备原料药，且、精制制备原料药，且未提供未提供充分、详细粗品或游离酸充分、详细粗品或游离酸/碱碱生产工艺和过生产工艺和过程控制资料程控制资料（注：不适合用于注：不适合用于原料药为无机化合原料药为无机化合物情况，以及市售游离酸物情况，以及市售游离酸/碱本身即为已同意上碱本身即为已同意上市原料药情况）；市原料药情况）；经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺点，经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺点，无法对原料药生产工艺合理性、可行性进行评价。无法对原料药生产工艺合理性、可行性进行评价。化学药品审评技术标准及中药相关终板第15页（一）原料药2.因为原料药生产规模改变可能造成设备、工艺因为原料药生产规模改变可能造成设备、工艺条件、操作参数等改变，并可能造成原料药质量条件、操作参数等改变，并可能造成原料药质量（比如杂质、晶型等）改变，所以，原料药制备（比如杂质、晶型等）改变，所以，原料药制备工艺研究应在工艺研究应在一定制备规模下一定制备规模下开展，所取得研究开展，所取得研究数据（包含工艺条件、工艺参数、起始原料和中数据（包含工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体质量控制要求等）间体质量控制要求等）应能直接用于或指导原料应能直接用于或指导原料药工业化生产药工业化生产，用于，用于质量研究质量研究、稳定性研究样品稳定性研究样品质量质量也应能代表工业化生产产品质量。也应能代表工业化生产产品质量。化学药品审评技术标准及中药相关终板第16页（一）原料药v不予同意注册情况：不予同意注册情况：对于原料药制备规模（以省级食品药品监督管理对于原料药制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具研制现场检验汇报表中所列三批样品规部门出具研制现场检验汇报表中所列三批样品规模为准）和制剂需求量模为准）和制剂需求量相比过小相比过小，不能代表工业不能代表工业化生产水平化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理，且未做出合理说明并提供科学合理依据注册申请，经教授审评会议讨论确认后将不依据注册申请，经教授审评会议讨论确认后将不予同意。予同意。化学药品审评技术标准及中药相关终板第17页（一）原料药3.原料药制备工艺应符合国家对原料药制备工艺应符合国家对环境保护环境保护要求，要求，尽可能防止使用有毒、严重污染环境溶剂或试剂，尽可能防止使用有毒、严重污染环境溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理应结合生产工艺制订合理“三废三废”处理方案。处理方案。对于工艺中使用了化学药品残留溶剂研究技术对于工艺中使用了化学药品残留溶剂研究技术指导标准中要求指导标准中要求I类溶剂类溶剂，但未进行替换研究，但未进行替换研究或提供充分文件支持该溶剂或提供充分文件支持该溶剂不可替换性不可替换性注册申请，注册申请，经教授审评会议讨论确认后将经教授审评会议讨论确认后将不予同意不予同意。化学药品审评技术标准及中药相关终板第18页（一）原料药4.原料药原料药结构确证结构确证研究应符合原料药结构确证研究研究应符合原料药结构确证研究技术指导标准普通要求，所进行研究应能够依据技术指导标准普通要求，所进行研究应能够依据化合物结构特点化合物结构特点充分说明原料药骨架结构、构型、充分说明原料药骨架结构、构型、晶型、结晶水晶型、结晶水/溶剂溶剂等。等。v不予同意注册情况：不予同意注册情况：所进行研究所进行研究不全方面不全方面，未能依据化合物结构特点全方面，未能依据化合物结构特点全方面研究原料药骨架结构、构型、晶型、结晶水研究原料药骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等；溶剂等；研究方法研究方法不合理不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特，研究结果不能充分说明原料药结构特征。征。化学药品审评技术标准及中药相关终板第19页（二）制 剂v制剂研究应符合化学药品制剂研究基本技术指导制剂研究应符合化学药品制剂研究基本技术指导标准要求。标准要求。v临床试验（含生物等效性试验）用样品处方工艺应临床试验（含生物等效性试验）用样品处方工艺应与实际生产产品与实际生产产品处方工艺一致处方工艺一致，现制备规模下产品，现制备规模下产品质量应能质量应能代表工业化生产代表工业化生产产品质量。产品质量。v如处方工艺发生如处方工艺发生改变改变，应进行相关，应进行相关验证研究验证研究。化学药品审评技术标准及中药相关终板第20页（二）制 剂v不予同意注册情况：不予同意注册情况：处方设计处方设计显著不合理，或研究工作存在重大缺点，显著不合理，或研究工作存在重大缺点，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提醒药品性研究已经提醒药品质量、稳定性、安全性和有质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题效性方面存在隐患或问题，或申报处方与实际处，或申报处方与实际处方方不一致不一致；处方中所用处方中所用辅料辅料存在安全性隐患；存在安全性隐患；工艺设计工艺设计显著不合理，也未提供科学可信显著不合理，也未提供科学可信试验结试验结果果给予支持；给予支持；注射剂无菌注射剂无菌/灭菌工艺灭菌工艺无菌确保水平无菌确保水平不符合化不符合化药药品注射剂基本技术标准要求；药药品注射剂基本技术标准要求；制剂制备规模（以省级食品药品监督管理部门出制剂制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具研制现场检验汇报表中所列具研制现场检验汇报表中所列三批样品三批样品规模为准）规模为准）过小过小，无法证实是否能够进行工业化放大生产，无法证实是否能够进行工业化放大生产.化学药品审评技术标准及中药相关终板第21页四四 质量研究质量研究化学药品审评技术标准及中药相关终板第22页v全方面性：质量研究项目全方面性：质量研究项目v科学性和可行性：方法科学性和可行性：方法v一致性：与已上市产品或原剂型产品（普通一致性：与已上市产品或原剂型产品（普通应为原发厂产品）质量应为原发厂产品）质量化学药品审评技术标准及中药相关终板第23页质量研究v质量研究内容应尽可能质量研究内容应尽可能全方面全方面，既要考虑普通性标，既要考虑普通性标准，符合化学药品质量标准建立规范化过程技术准，符合化学药品质量标准建立规范化过程技术指导标准以及化学药品质量控制分析方法验证指导标准以及化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准等常规要求，又要有技术指导标准等常规要求，又要有针对性针对性，要与，要与所研制原料药或制剂特征、采取制备工艺、稳定性所研制原料药或制剂特征、采取制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究内容能充分反应药品特征和等相结合，使质量研究内容能充分反应药品特征和质量情况。质量情况。v应与已上市产品或原剂型产品（普通应为原发厂产应与已上市产品或原剂型产品（普通应为原发厂产品）进行必要品）进行必要质量对比研究质量对比研究，重点是原料药晶型、，重点是原料药晶型、原料药和制剂原料药和制剂相关物质相关物质，以及难溶性药品口服制剂，以及难溶性药品口服制剂溶出行为溶出行为、特殊剂型药品、特殊剂型药品释放特征释放特征等。等。化学药品审评技术标准及中药相关终板第24页v不予同意注册情况：不予同意注册情况：质量研究质量研究内容不全方面内容不全方面，比如未结合药品特点，比如未结合药品特点，对反应和控制药品质量主要质控项目（如相关对反应和控制药品质量主要质控项目（如相关物质等）进行研究，且未合理说明原因；物质等）进行研究，且未合理说明原因；主要质控项目主要质控项目方法不合理、不可行方法不合理、不可行，或，或方法学方法学验证不充分验证不充分；多组分或纯度较低注射剂多组分或纯度较低注射剂，未进行必要，未进行必要质量对质量对比研究比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性一致性；注射剂及供注射用原料药注射剂及供注射用原料药未进行必要未进行必要相关物质相关物质对比研究对比研究，不能说明杂质，不能说明杂质安全性安全性；注册分类注册分类6缓控释等缓控释等特殊制剂特殊制剂未进行必要未进行必要释放释放度对比研究度对比研究，无法判断与已上市产品，无法判断与已上市产品一致性一致性且且未合理说明原因未合理说明原因研究结果显示药品质量研究结果显示药品质量低于低于已上市产品或原剂已上市产品或原剂型产品（普通应为原发厂产品）质量。型产品（普通应为原发厂产品）质量。化学药品审评技术标准及中药相关终板第25页五五 质量标准质量标准化学药品审评技术标准及中药相关终板第26页v全方面性：质量标准项目全方面性：质量标准项目v科学性：检测方法科学性：检测方法v合理性：程度合理性：程度化学药品审评技术标准及中药相关终板第27页质量标准 v质量标准建立应符合化学药品质量标准建立规范质量标准建立应符合化学药品质量标准建立规范化过程技术指导标准要求，主要质量指标程度确化过程技术指导标准要求，主要质量指标程度确实定应实定应参考相关技术指导标准参考相关技术指导标准。比如相关物质程度确实定应符合化学药品杂质研比如相关物质程度确实定应符合化学药品杂质研究技术指导标准要求，以确保药品安全性、有效究技术指导标准要求，以确保药品安全性、有效性和质量均一性。性和质量均一性。v应依据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中应依据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立对应质控项目和程度。尽可能采取建立对应质控项目和程度。尽可能采取国内外公认国内外公认检测方法检测方法，并进行，并进行方法适用性验证方法适用性验证；对于新建检测；对于新建检测方法，应进行严格方法，应进行严格方法学验证，程度设定方法学验证，程度设定应有依据。应有依据。化学药品审评技术标准及中药相关终板第28页六六 稳定性研究稳定性研究化学药品审评技术标准及中药相关终板第29页v全方面性：稳定性研究内容，考查指标全方面性：稳定性研究内容，考查指标v可行性：主要指标检验方法可行性：主要指标检验方法v合理性：样品规模，考查时间合理性：样品规模，考查时间化学药品审评技术标准及中药相关终板第30页稳定性研究 稳定性研究应符合化学药品稳定性研究技术指导稳定性研究应符合化学药品稳定性研究技术指导标准要求。提供研究资料应包含标准要求。提供研究资料应包含详细数据和相关详细数据和相关图谱图谱。与已上市产品或原剂型产品（普通应为原发。与已上市产品或原剂型产品（普通应为原发厂产品）相比稳定性应厂产品）相比稳定性应相当或更加好相当或更加好。v不予同意注册情况：不予同意注册情况：样品样品批次和规模、包装批次和规模、包装等不符合指导标准要求，等不符合指导标准要求，且未合理说明原因；且未合理说明原因；主要质量主要质量指标指标不全方面或不全方面或检测方法检测方法不科学、不科学、考查考查时间点过少时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反应，试验结果不能评价或不能真实反应药品稳定性；药品稳定性；研究结果显示药品稳定性研究结果显示药品稳定性不如不如已上市产品或原剂已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因。型产品，且未合理说明原因。化学药品审评技术标准及中药相关终板第31页七七 非临床安全性研究非临床安全性研究化学药品审评技术标准及中药相关终板第32页v全方面性：非临床安全性研究全方面性：非临床安全性研究v合理性：试验设计合理性：试验设计v可靠性：结果可靠性：结果化学药品审评技术标准及中药相关终板第33页v化学药品注册分类化学药品注册分类5、6安全性试验内容主要是安全性试验内容主要是特殊特殊安全性试验安全性试验。v特殊安全性试验包含特殊安全性试验包含局部刺激性试验、过敏性试验局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验和溶血性试验，用于评价药品经非口服路径使用，用于评价药品经非口服路径使用，对用药局部产生毒性（如刺激性和过敏性等）和对用药局部产生毒性（如刺激性和过敏性等）和/或或对全身产生毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关对全身产生毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注注辅料和杂质辅料和杂质等带来安全性问题。等带来安全性问题。化学药品审评技术标准及中药相关终板第34页v药品注册管理方法要求，药品注册管理方法要求，v局部用药局部用药除按所属注册分类及项目报送除按所属注册分类及项目报送对应资料对应资料外，外，应该报送应该报送特殊安全性特殊安全性试验资料，必要时应该进行试验资料，必要时应该进行局局部吸收试验部吸收试验。v对于对于注射制剂注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；溶血性试验；v相关制剂相关制剂应参考已经颁布化学药品刺激性、过敏应参考已经颁布化学药品刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导标准开展对应研究并提性和溶血性研究技术指导标准开展对应研究并提供供包含试验方法、过程以及病理照片等在内详细试包含试验方法、过程以及病理照片等在内详细试验汇报验汇报。化学药品审评技术标准及中药相关终板第35页非临床安全性研究v不予同意注册情况：不予同意注册情况：未按照药品注册管理方法未按照药品注册管理方法要求完成对应试要求完成对应试验，且未合理说明原因；验，且未合理说明原因；采取采取全新或新给药路径辅料全新或新给药路径辅料，或，或辅料用量超出辅料用量超出限量限量，而未提供相关安全性试验资料；，而未提供相关安全性试验资料；药学资料提醒有药学资料提醒有新杂质新杂质产生，而未提供相关安产生，而未提供相关安全性试验资料；全性试验资料；普通制剂改特殊制剂普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动，如缓控释制剂，药代动力学数据提醒体内过程发生改变，而未提供相力学数据提醒体内过程发生改变，而未提供相关安全性试验资料；关安全性试验资料；化学药品审评技术标准及中药相关终板第36页非临床安全性研究v不予同意注册情况：不予同意注册情况：因试验设计或试验质量及技术控制等问题（比因试验设计或试验质量及技术控制等问题（比如如试验动物试验动物不符合要求、不符合要求、试验用药品浓度试验用药品浓度低于低于临床最高用药浓度、临床最高用药浓度、给药次数或给药体积给药次数或给药体积不合不合理、理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等），造成试验结果数据不可靠，无进行试验等），造成试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价；法对试验结果进行评价；试验结果出现与上市产品不一样试验结果出现与上市产品不一样阳性阳性结果，存结果，存在在安全性隐患安全性隐患。化学药品审评技术标准及中药相关终板第37页八八 生物等效性研究生物等效性研究化学药品审评技术标准及中药相关终板第38页v合理性：生物等效性研究设计合理性：生物等效性研究设计v可行性：检测方法可行性：检测方法v可靠性：统计分析结果可靠性：统计分析结果v完整性：提供数据完整性：提供数据化学药品审评技术标准及中药相关终板第39页1.生物等效性试验应依据药品特点，参考指导标准基生物等效性试验应依据药品特点，参考指导标准基本要求进行设计：本要求进行设计：受试者受试者选择选择和和/或受试者或受试者例数例数应满足试验结果评应满足试验结果评价要求；价要求；应采取应采取随机分组，交叉设计随机分组，交叉设计。如采取平行组设计。如采取平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数对应改变；时应说明理由并同时关注受试者例数对应改变；采取交叉设计时，应有采取交叉设计时，应有足够清洗期足够清洗期（普通应大于（普通应大于7个消除半衰期）；个消除半衰期）；受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大生产大生产产品质量产品质量；参比制剂选择参比制剂选择应符合药品注册管理方法附件应符合药品注册管理方法附件二，并按照二，并按照临床研究批件要求临床研究批件要求选择；选择；化学药品审评技术标准及中药相关终板第40页给药剂量选择给药剂量选择应有依据并符合应有依据并符合临床用药临床用药安全标准；安全标准；生物样本采集时间点生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反应应科学、合理，以真实反应药品药品体内体内过程。过程。2.生物样本检测方法建立和验证是生物等效性研究主生物样本检测方法建立和验证是生物等效性研究主要内容之一。应提供详细完整要内容之一。应提供详细完整方法学研究资料方法学研究资料和和样样本分析资料本分析资料。v不予同意注册情况：不予同意注册情况：生物样本检测生物样本检测方法学验证不充分方法学验证不充分，无法对方法可，无法对方法可行性、可靠性进行评价；行性、可靠性进行评价；所用分析方法所用分析方法不能满足生物样本检测要求不能满足生物样本检测要求。化学药品审评技术标准及中药相关终板第41页生物等效性研究3.对试验制剂是否与参比制剂生物等效评价应基于完对试验制剂是否与参比制剂生物等效评价应基于完整、可靠整、可靠试验数据试验数据和正确和正确统计分析方法统计分析方法。v不予同意注册情况：不予同意注册情况：因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价；致使试验结果无法评价；AUC0t 和和Cmax中任何一个参数评价结果不能满中任何一个参数评价结果不能满足指导标准中对等效性界值要求。足指导标准中对等效性界值要求。化学药品审评技术标准及中药相关终板第42页化学药品审评技术标准及中药相关终板第43页中药、天然药品相关指导及处理标准中药、天然药品相关指导及处理标准化学药品审评技术标准及中药相关终板第44页l中药、天然药品原料前处理技术指导标准中药、天然药品原料前处理技术指导标准l中药、天然药品提取纯化工艺研究技术指导标准中药、天然药品提取纯化工艺研究技术指导标准l中药、天然药品制剂研究技术指导标准中药、天然药品制剂研究技术指导标准l中药、天然药品中试研究技术指导标准中药、天然药品中试研究技术指导标准l中药、天然药品稳定性研究技术指导标准中药、天然药品稳定性研究技术指导标准l中药、天然药品综述资料撰写格式和内容技术指导标准中药、天然药品综述资料撰写格式和内容技术指导标准l中药、天然药品药学综述资料撰写格式和内容技术指导标准中药、天然药品药学综述资料撰写格式和内容技术指导标准l中药、天然药品注射剂基本技术要求中药、天然药品注射剂基本技术要求l中药注射剂指纹图谱研究技术要求中药注射剂指纹图谱研究技术要求(暂行暂行)l应用应用大孔吸附树脂大孔吸附树脂分离纯化中药提取物技术要求分离纯化中药提取物技术要求l中药新药研究技术要求（中药新药研究技术要求（19991999）中药研究相关指导标准及技术要求（药学方面）化学药品审评技术标准及中药相关终板第45页 中药研究相关处理标准 1 1中药工艺相关问题处理标准中药工艺相关问题处理标准 2 2含毒性药材及其它安全性问题中药品种处理标含毒性药材及其它安全性问题中药品种处理标准准 3 3中药改剂型品种剂型选择合理性技术要求中药改剂型品种剂型选择合理性技术要求 4 4中药外用制剂相关问题处理标准中药外用制剂相关问题处理标准 5 5中药质量控制研究相关问题处理标准中药质量控制研究相关问题处理标准 6.6.中药质量标准不明确判定标准及处理标准中药质量标准不明确判定标准及处理标准化学药品审评技术标准及中药相关终板第46页中药、天然药品制剂研究技术指导标准中药、天然药品制剂研究技术指导标准化学药品审评技术标准及中药相关终板第47页一、概述 v因为中药、天然药品因为中药、天然药品成份复杂成份复杂、作用多样作用多样，剂型，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之当代制剂种类、成型工艺方法与技术繁多，加之当代制剂技术快速发展，新方法与技术不停涌现，技术快速发展，新方法与技术不停涌现，不一样不一样方法与技术方法与技术所应考虑重点，需进行研究难点，要所应考虑重点，需进行研究难点，要确定技术参数，都有可能不一样。确定技术参数，都有可能不一样。v应依据药品详细情况，借鉴传统组方、用药理论应依据药品详细情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要研究。与经验，结合生产实际进行必要研究。v勉励采取勉励采取新技术、新工艺、新辅料新技术、新工艺、新辅料。化学药品审评技术标准及中药相关终板第48页二、基本内容v剂型选择剂型选择v制剂处方研究制剂处方研究v制剂成型工艺研究制剂成型工艺研究v直接接触药品包装材料选择直接接触药品包装材料选择化学药品审评技术标准及中药相关终板第49页（一）剂型选择（一）剂型选择 1 1、选择依据、选择依据v依据临床需要及用药对象依据临床需要及用药对象v依据药品性质及处方剂量依据药品性质及处方剂量v依据药品安全性和生物学特征依据药品安全性和生物学特征v考虑其它原因考虑其它原因v当前医药工业发展整体技术水平、设备条件当前医药工业发展整体技术水平、设备条件v生产单位技术水平和生产条件生产单位技术水平和生产条件v市场需求市场需求化学药品审评技术标准及中药相关终板第50页剂型选择剂型选择总体标准总体标准应全方面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性应全方面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关各种原因。等相关各种原因。三效三效：高效、速效、长期有效：高效、速效、长期有效三小三小：剂量小、毒性小、副作用小：剂量小、毒性小、副作用小五方便五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便化学药品审评技术标准及中药相关终板第51页中药注册管理补充要求中药注册管理补充要求 第十条第十条v对已上市药品改变剂型但不改变给药路径注册申请，应对已上市药品改变剂型但不改变给药路径注册申请，应提供提供充分依听说明其科学合理性充分依听说明其科学合理性。应该采取新技术以提。应该采取新技术以提升药品质量和安全性，且与原剂型比较有显著临床应用升药品质量和安全性，且与原剂型比较有显著临床应用优势。优势。v在选择在选择注射剂注射剂剂型时，应尤其关注其安全性有效性质量剂型时，应尤其关注其安全性有效性质量可控性以及临床需要，并提供充分选择依据。可控性以及临床需要，并提供充分选择依据。2 2、注意问题、注意问题化学药品审评技术标准及中药相关终板第52页中药改剂型中药改剂型v不同意理由：不同意理由：本品由本品由XXXX剂改为剂改为XXXX剂，但未提供充分依听说明剂，但未提供充分依听说明改剂型科学合理性，未提供本品与原剂型改剂型科学合理性，未提供本品与原剂型对比研究对比研究资料资料，无法说明本品改剂型后提升了药品质量和安，无法说明本品改剂型后提升了药品质量和安全性及含有显著临床应用优势。全性及含有显著临床应用优势。化学药品审评技术标准及中药相关终板第53页（二）制剂处方研究（二）制剂处方研究 1 1、制剂处方前研究、制剂处方前研究v制制剂剂原原料料性性质质对对制制剂剂工工艺艺、辅辅料料、设设备备选选择择有有较较大大影影响响，在在很很大大程程度度上上决决定定了了制制剂剂成成型型难难易易。在在中中药药、天然药品制剂处方前研究中，应了解天然药品制剂处方前研究中，应了解制剂原料性质制剂原料性质。v比比如如，用用于于制制备备固固体体制制剂剂原原料料，应应主主要要了了解解其其溶溶解解性性、吸吸湿湿性性、流流动动性性、稳稳定定性性、可可压压性性、堆堆密密度度等等内内容容。用用于于制制备备口口服服液液体体制制剂剂原原料料，应应主主要要了了解解其其溶溶解解性性、酸酸碱碱性性、稳稳定定性性以以及及嗅嗅、味味等等内内容容，并并提提供供文文件件或或试试验验研研究究资资料料.以以有有效效成成份份或或有有效效部部位位为为制制剂剂原原料料，应应加加强强其其与与辅辅料料相相互互作作用用研研究究，必必要要时时还还应了解其生物学性质。应了解其生物学性质。化学药品审评技术标准及中药相关终板第54页2 2、辅料选择、辅料选择v辅辅料料除除含含有有赋赋予予制制剂剂成成型型作作用用外外，还还可可能能改改变变药药品品理理化化性性质质，调调控控药药品品在在体体内内释释放放过过程程，影影响响甚甚至至改改变药品临床疗效、安全性和稳定性等。变药品临床疗效、安全性和稳定性等。v辅料选择普通应考虑以下辅料选择普通应考虑以下标准标准：1.1.满满足足制制剂剂成成型型、稳稳定定、作作用用特特点点要要求求，不不与与药药品品发生不良相互作用发生不良相互作用，防止影响药品检测。，防止影响药品检测。2.2.考考虑虑到到中中药药、天天然然药药品品特特点点，降降低低服服用用量量，提提升升用用药药对对象象顺顺应应性性，应应注注意意辅辅料料用用量量，制制剂剂处处方方应应能能在在尽可能少辅料用量尽可能少辅料用量下取得良好制剂成型性。下取得良好制剂成型性。化学药品审评技术标准及中药相关终板第55页l辅料辅料质量质量应含有法定标准应含有法定标准选择适宜供货起源，加强检验选择适宜供货起源，加强检验进口辅料应提供进口药品注册证进口辅料应提供进口药品注册证l在制剂成型工艺研究中，应重视在制剂成型工艺研究中，应重视辅料选择辅料选择和和 新辅新辅料应用料应用。化学药品审评技术标准及中药相关终板第56页3 3、制剂处方筛选研究、制剂处方筛选研究v制剂处方筛选研究应考虑以下制剂处方筛选研究应考虑以下原因原因：临床用药要求、制剂原辅料性质、剂型特点临床用药要求、制剂原辅料性质、剂型特点v经经过过处处方方筛筛选选研研究究，初初步步确确定定制制剂剂处处方方组组成成，明明确确所用辅料所用辅料种类、型号、规格、用量等。种类、型号、规格、用量等。v为为降降低低研研究究中中盲盲目目性性，可可在在预预试试验验基基础础上上，应应用用各各种种数数理理方方法法安安排排试试验验。如如采采取取单单原原因因比比较较法法，正正交交设计、均匀设计或其它适宜方法。设计、均匀设计或其它适宜方法。化学药品审评技术标准及中药相关终板第57页（三）制剂成型工艺研究（三）制剂成型工艺研究 1 1、制剂成型工艺研究标准、制剂成型工艺研究标准 v制制剂剂成成型型工工艺艺研研究究普普通通应应考考虑虑成成型型工工艺艺路路线线和和制制备备技技术术选选择择，应应注注意意试试验验室室条条件件与与中中试试和和生生产产衔衔接接，考虑大生产制剂设备可行性、适应性。考虑大生产制剂设备可行性、适应性。v对对单单元元操操作作或或关关键键工工艺艺，应应进进行行考考查查，以以确确保保质质量量稳稳定定。应应提提供供详详细细制制剂剂成成型型工工艺艺流流程程，各各工工序序技技术术条条件件试试验验依依据据等等资资料料。在在制制剂剂过过程程中中，对对于于含含有有有有毒毒药药品品以以及及用用量量小小而而活活性性强强药药品品，应应尤尤其其注注意意其其均均匀性匀性。化学药品审评技术标准及中药相关终板第58页2 2、制剂成型工艺研究评价指标选择、制剂成型工艺研究评价指标选择 v评评价价指指标标应应是是客客观观、可可量量化化。量量化化评评价价指指标标对对处处方方设计、筛选、制剂生产含有主要意义。设计、筛选、制剂生产含有主要意义。v比比如如，颗颗粒粒流流动动性性、与与辅辅料料混混合合后后物物性性改改变变、物物料料可可压压性性、吸吸湿湿性性等等可可作作为为片片剂剂成成型型工工艺艺考考查查指指标标主主要要内内容容。对对于于口口服服固固体体制制剂剂，有有时时还还需需进进行行溶溶出出度度考查。考查。化学药品审评技术标准及中药相关终板第59页3 3、制剂技术、制剂设备、制剂技术、制剂设备 v固固定定所所用用设设备备及及其其工工艺艺参参数数，以以降降低低批批间间质质量量差差异异，确保药品安全、有效，及其质量稳定。确保药品安全、有效，及其质量稳定。v先先进进制制剂剂技技术术以以及及对对应应制制剂剂设设备备，是是提提升升制制剂剂水水平平和产品质量主要方面，也应给予关注。和产品质量主要方面，也应给予关注。化学药品审评技术标准及中药相关终板第60页（四）直接接触药品包装材