T_CMSA 0044-2023 雷电防护装置 接闪杆性能要求与测试方法 (1).docx

ICS11.020CCSC05T/CMBA 团体标准T/CMBA 0212023细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范Specification of quality management for ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products（ISO/ DIS 20399Biotechnology-Ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products and gene therapy products, NEQ）2023-09-14 发布2023-09-14 实施中国医药生物技术协会发 布目次前言I 引言II 1 范围1 2 规范性引用文件1 3 术语和定义1 4 符号和缩略术语3 5 基本原则3 6 风险评估标准和降低风险的措施5 7 表征和质量属性7 8 生产和生物安全性9 9 性能11 10 特殊类别及其质量要求12 11 文件15 12 组分变更管理18 参考文献19 前言本文件按照 GBT 1.1-2020标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则，GB/T 1.2-2020标准化工作导则 第 2 部分：以 ISO/IEC 标准化文件为基础的标准化文件起草规则给出的规则起草。本文件使用重新起草法修改采用国际标准 ISO/DIS 20399 Biotechnology Ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products and gene therapy products，一致性程度为非等效。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本文件由中国医药生物技术协会（CMBA）提出并归口。本文件起草单位：解放军总医院骨科医学部、中国食品药品检定研究院、军事医学研究院辐射医学研究所、北京大学基础医学研究院、北京清华长庚医院生物治疗研究中心、中国医药生物技术协会骨组织库分会、中国医药生技术协会再生医学分会、中国医药生技术协会生物安全专业委员会、北京艺升医疗科技有限公司、湖南源品细胞生物科技有限公司、上海安集协康生物技术股份有限公司、友康生物科技（北京）有限公司、北京三有利和泽生物科技有限公司、吉林省中科生物工程股份有限公司、北京华龛生物科技有限公司、北昊干细胞与再生医学研究院有限公司。本文件主要起草人：郭全义、孟淑芳、徐丽明、赵翔、眭翔、王华、靳继德、王健、王闻雅、王君、李劲松、王晓明、沈政、刘伟、李海峰、张立娜。本文件为首次发布。引言伴随先进治疗产品的快速发展，细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长。为了确保临床用细胞治疗产品的安全性、质量稳定性和可追溯性，需要对其生产过程中使用的生产用原材料的质量要求做出规定，以进一步控制细胞治疗产品的质量。 生产用原材料可以是包含多组分的复杂混合物，如盐类、缓冲液、培养基、添加因子（如生长因子、酶类、免疫纯化用抗体）等。如果一种生产用原材料含有多种组分（如培养基），则其中所有组分都属于生产用原材料的范围。该材料在不同批次间的组分变化，可能会影响具有特定质量属性的细胞治疗产品生产的一致性，因此，生产用原材料可能对细胞治疗产品的安全性和有效性造成影响，应通过基于风险管理的方法开展对生产用原材料的质量管理。 本文件给出了生产用原材料的定义和基本质量要求，以期对生产用原材料的一致性和质量控制提供指导；描述了为证明生产用原材料的批次间一致性应考量的原材料文件；并进一步给出了某些特定组分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。本文件旨在确保细胞治疗产品生产过程中使用的生产用原材料的质量和稳定性，防止病原微生物的引入和传播，避免污染、差错等风险，有助于细胞治疗产品的质量控制，以确保其生物学效用和功能符合预期的用途。 细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范1 范围本文件给出了细胞治疗产品生产用原材料的质量要求，以及某些特定组分或类型的生产用原材料，如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。 本文件适用于细胞治疗产品的生产用原材料的质量管理，旨在帮助生产用原材料的供应者和使用者在标识、纯度、储存和稳定性、生物安全和性能方面实现/进行质量管理。 本文件不适用于作为细胞治疗产品起始材料、中间品或终产品的细胞、饲养细胞、器具和设备以及用于生物制备后的添加物，如细胞治疗产品辅料等。 2 规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单） 适用于本文件。 GB/T 19000 质量管理体系基础和术语GB/T 36988 组织工程用人源组织操作规范指南中华人民共和国药典 3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。 3.1细胞治疗产品 cellular therapeutic product以细胞为活性物质的细胞治疗或基因治疗的产品。注1：细胞治疗产品包括以细胞为终产品的基因治疗产品。 注2：细胞治疗产品不包括重组蛋白。 3.2生产用原材料 ancillary material(AM)for production在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在终产品中存在的材料。 注1：本文件中生产用原材料不包括与细胞或组织接触的非生物学性质的耗材（如组织培养瓶、袋、管、移液管、针）和其他塑料制品，但包括含有生物源性成分的耗材（如已包被细胞因子的培养皿、细胞制备用微载体等）。 注2：在某些文献中生产用原材料也称为生产用辅助材料。 3.3细胞起始材料 cellular starting material被部分或全部纳入细胞治疗产品的细胞及所有来源于细胞的活性物质。 3.4辅 料 excipient示例：稳定剂、缓冲液、细胞冻存液。 3.5生产用原材料使用者 AM user在细胞治疗产品生产过程中使用生产用原材料的实体。 注： 当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的生产用原材料时，机构内生产用原材料的使用部门被视为生产用原材料使用者。 3.6生产用原材料供应者 AM supplier为生产用原材料使用者生产和/或供应生产用原材料的实体。 注： 当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的生产用原材料时，机构内生产用原材料的生产部门被视为生产用原材料供应者。 3.7化学限定成分 chemically defined component在分子水平上已识别或已明确化学结构的物质。 3.8无动物源性成分 animal-derived component free，ADCF不存在动物源性成分。 注1：定义 ADCF 类型的主要目的是为使用者开展生产用原材料的风险评估提供必要的信息。 3.9生产用原材料的杂质 AM impurity生产用原材料中的非目标成分。 3.10储存期限 shelf life在规定条件下储存时，预期生产用原材料能符合说明书规定的保存时间。 3.11稳定性 stability在规定的保存条件下存放规定的时间段时，生产用原材料的特性指标保持在规定范围内的性能。 3.12监管链 chain of custody当生产用原材料在每个工艺环节间传递时对其的监管或控制。 注： 本文件中的“监管链”是生产用原材料从生产到最终客户的完整路径。它涵盖了生产用原材料的控制、分销和送到使用者的物流。 3.13产品标准 specification注： 当以产品或服务为追溯对象时，可追溯性涉及：其材料和零件的来源；其加工的历史记录；其在交付后的分布和位置。 4 符号和缩略术语下列符号和缩略术语适用于本文件。ADCF 无动物源性成分 animal-derived component free AM生产用原材料 ancillary materials for production BSE牛海绵状脑病 bovine spongiform encephalopathy CoA分析证明 certificate of analysisCoC合规证明 certificate of compliance CoO原产地证明 certificate of originGMP药品生产质量管理规范 good manufacturing practice SDS安全信息单 safety data sheetTSE传染性海绵状脑病 transmissible spongiform encephalopathy5 基本原则5.1 生产用原材料的基本概念5.1.1 生产用原材料指在生产过程中与细胞治疗产品直接接触，但不期望在终产品中存在的材料。每种细胞治疗产品的生产用原材料由细胞治疗产品的生产工艺和最终形式确定。 5.1.2 在细胞治疗产品生产工艺中，生产用原材料使用者应建立和实施能保证生产用原材料合格状态的措施，包括对各种生产用原材料的质量管理。对生产用原材料的管理级别宜与该生产用原材料所构成的风险相适应，涉及其原产地、生产或供应链的完整性。 5.1.3 生产用原材料的质量及一致性、安全性和监管链可能对细胞治疗产品的生产和质量属性产生影响，有必要采用基于风险的方法对其进行选择和质量评估。 5.1.4 生产用原材料对细胞治疗产品质量属性影响的评估和控制主要基于： a) 生产用原材料供应者提供的信息； b) 生产用原材料使用者、供应者或两者从生产用原材料的特性和检测中或从细胞治疗产品的生产中得到的信息； c) 公布的标准； d) 生产用原材料使用者对其供应者的现场审计。5.2 供应者和使用者的任务分工生产用原材料使用者和生产用原材料供应者就预期用于细胞治疗产品的生产用原材料的产品标准达成一致，并根据具体情况确定各自在工作流程各项活动中的任务分工。对工作流程中一些活动由谁来承担的建议见表 1。 注： 工作流程中许多活动的任务分工是由生产用原材料使用者和供应者共同确定的，所以生产用原材料使用者和供应者之间的关系是合作和透明的。保持这种关系非常重要，否则可能会给生产用原材料使用者带来额外的风险，例如无法得到生产用原材料供应者的技术支持。表 1 提供了关于每项活动的任务分工的建议信息，实际工作中这些活动的任务分工需要根据具体情况确定。 活动内容 任务分工 提供文件证明生产用原材料及其成分在相关的动物源性疾病（如 BSE/TSE）方面是安全的 生产用原材料供应者 起草并提交生产用原材料的主文件（如适用） 生产用原材料供应者 评估生产用原材料的稳定性 生产用原材料供应者 通知生产用原材料使用者所有肯定或可能会影响生产用原材料的变更（例如：根据质量协议） 生产用原材料供应者 对生产用原材料的容器密闭系统进行评估 生产用原材料供应者 提供生产用原材料的 CoA、CoO 和 SDS 等文件 生产用原材料供应者 生产用原材料生产过程污染控制策略相关文件 生产用原材料供应者 根据生产用原材料供应者提供的信息，或与生产用原材料供应者合作，对生产用原材料的使用进行风险评估，例如：故障模式和影响分析 生产用原材料供应者和使用者 对生产用原材料进行表征检测并确定产品质量标准（例如：鉴别、纯度、功能性、微生物污染、动物源性等） 生产用原材料供应者和使用者 确认有关细胞治疗产品的关键 CoA 检测结果（例如功能分析） 生产用原材料供应者和使用者 执行质量和供应协议 生产用原材料供应者和使用者 执行基于风险的生产用原材料供应者资质评价流程，通常包括初始筛选、现场审核、正式批准、持续监控/监督 生产用原材料使用者 决定是否需要进行生物相容性、生物分布、细胞毒性或外来物质检测，或者是否认可生产用原材料供应者提供的检测结果（如适用） 生产用原材料使用者 针对替代供应者制订类似的保证和计划 生产用原材料使用者 评估生产用原材料的性能是否满足预期用途 生产用原材料使用者 评估生产用原材料批次间变化对终产品的影响 生产用原材料使用者 为生产用原材料的使用制订并实施质量评价计划 生产用原材料使用者 5.3 生产用原材料合格评定的考虑因素5.3.1 生产用原材料的合格评定包括以下方面： a) 生产用原材料的信息，包括特性和材料属性（即鉴别、纯度、稳定性、功能和性能）； b) 所有生产用原材料的文件，包括其成分、质量等级、每种成分的来源、浓度和纯度的报告； c) 阐述生产用原材料生产步骤中的批次间一致性，特别是与生产用原材料的鉴别和性能相关的批次间一致性； d) 适当的生物安全水平，包括避免引入因治疗给患者带来直接或间接危害的物质； e) 引入毒性或致病性污染物的风险，如可行，应对相关指标如检测限（limit of detection）或容许限（limit of tolerance）进行确定和验证； f) 生产用原材料具备持续稳健发挥其使用目的功能的性能。生产用原材料供应者应根据生产用原材料预期用途选择能满足其预期功能的制备工艺； g) 生产用原材料供应者应提供完整的随附文件，向生产用原材料使用者传达生产用原材料的信息，帮助后者确保其细胞治疗产品的质量； h) 用于细胞治疗产品生产的生物材料的质量声明； i) 生产用原材料使用时的风险评估、标准以及降低风险的措施； j) 生物材料的表征； k) 生产用原材料的变更管理。 5.3.2 生产用原材料使用者负责生产用原材料适用于其细胞治疗产品生产的合格评定。 因素 关键考量、要求和指导 关键问题 检测 宜用第 9 条款中概述的原则，例如对生产用原材料中病毒的检测、对生产工艺中病毒去除能力的检测以及对细胞治疗产品中病毒污染的检测 对生产用原材料如细胞培养基或血清的辐照或热失活是常用措施，但可能会受到批次差异的影响 宜建立在分析/检测项目与供应者要求及使用者必须遵守的使用者协议（user protocol）之间相关性 对生产用原材料中生物材料采用哪些表征以显示特性、纯度和性能水平 如适用，生产用原材料供应者在生产用原材料放行前是否采取了充分的病毒灭活措 施/安全性检测 生产用原材料生产记录中是否有病毒安全性档案 可追溯性 生产用原材料的可追溯性信息（从来源到供应者）宜尽可能完整，以确保供应链的所有后续步骤不会对生产用原材料的安全性或质量带来进一步的风险，例如污染 有关生产用原材料组分的可追溯性信息应记录并经过审核，以确保生产用原材料在病毒方面的安全性 生产用原材料供应者是否对生产用原材料 及其所有成分进行记录，以确保对生产用原材料的风险控制？特别是这些生产用 原材料、组分及亚组分是否可以追溯到其来源 生产用原材料是否在质量管理体系下生产？如果是，质量管理体系是否适合确保生产用原材料的安全性和性能 供应连续性当一种生产用原材料被认可后，应评估生产用原材料供应者能否持续可靠地供应。如果供应者方面未能按要求的质量水平提供所需的生产用原材料，可能会对细胞治疗产品的生产产生负面影响。生产用原材料使用者应评估生产用原材料的替代供应者成为等效供应者所需达到的程度。对此，生产用原材料的生物功能性鉴定和质量鉴定都是必不可少的 当质量合适的生产用原材料无法在市场上买到或者无法有效评价时，可在具有同等可追溯性的相关控制条件下，开展内部生产或通过合同订货。然而，生产用原材料使用者应在成本和时间方面进行权衡，是选择能保证供应一致性的内部生产或根据合同定制，还是选择向有能力提供完整质量控制的供应者采购 如果一种生产用原材料断供，有哪些替代方案可用 为了确保替代生产用原材料可以被认可为等效生产用原材料，哪些表征是必须的 如果没有合适的替代品，该生产用原材料是否可以在内部生产 供应者是否愿意签署供货合同？供应者是否受到采购的约束？是否规定了交付周期 所提供生产用原材料的质量等级是什么 生产用原材料是否经过特殊处理以确保其功能 是否为确保无菌工艺设置控制要求 工艺中添加生产用原材料时是否存在上游或下游的风险，例如容器、工艺的无菌性生产用原材料的稳定性 6.2 降低风险的措施因素 关键考量 关键问题 相关特定应用/工艺的验证 当一种生产用原材料可被多种不同且复杂的工艺用于生产多种不同的细胞治疗产品的生产时，生产用原材料使用者宜通过验证研究来评估该生产用原材料在每个特定工艺中对细胞治疗终产品的影响。不能因生产用原材料可以用于其中一个产品的生产过程，就假设它适用于其他产品的生产工艺 如果生产用原材料不能满足预期目的，其对最终细胞治疗产品的质量会产生什么具体风险/影响 生产用原材料在生产工艺中的应用环节，以及其在生产过程中是否与其他组分隔离 采取了哪些灭菌或其他去微生物污染措施 生产用原材料是否在特定的质量体系下生产？是否有特定的质量标准 人源性材料的类型和来源组织是什么 进行了何种程度的供者检测？供者居住在哪个国家？材料的捐赠和采购是否符合监管要求，如供者知情同意书 检测/表征当一种生物源性生产用原材料在持续供货中无法保 持满足预期目的的生物学活性水平时，即使其不含 有直接的安全性风险，该生物源性生产用原材料仍 然不适合使用。生产用原材料供应者为该生物源性 材料提供的 CoA 产品标准可以作为确保质量的初始依据，但不宜作为确保质量的唯一依据。因为CoA 通常只包含无菌和纯度等基本信息。宜由生产用原材料使用者负责每批原材料的表征认定。所有 对终产品的安全性和质量有直接影响的分析试验方 法宜从一开始就进行验证，并证明符合预期目的 生产用原材料的哪些属性对终产品质量最为关键 生产用原材料是如何检测的？检测方法/试剂是否适合预期用途 当不能识别出并取得最适合细胞治疗产品的生产用原材料批次时，是否考虑了生产用原材料批次间差异的可能性？在批次之间需要确保哪些性能指标 产品的表征是什么，如放行检测/质量标准 生产用原材料中是否有动物源性成分？如果有，是什么类型？如果存在牛源的材料， 是否已采取措施将 BSE/TSE 传播风险降至最低 对生产用原材料进行了哪些病毒检测？是否采取了病毒去除步骤 6.2.2 供应商审计和调查问卷 6.2.2.1 生产用原材料使用者可对生产用原材料供应者开展供应商审计，以确保存在足够的记录和文件化信息，证明该生产用原材料从其来源到供应者的可追溯性。 6.2.2.2 供应商审计用于评价生产用原材料的整个生产工艺、装运和分销程序，以及所有检测程序。例如：生产用原材料供应者进行的每项检测（如过程中检测、最终质量控制检测）应制订标准操作程序，进行相关检测的员工应提供相关培训记录。 6.2.2.3 生产用原材料使用者应在确定生产用原材料采购之前进行供应商审计，并在之后进行定期审计，以确保生产用原材料的质量水平和风险级别保持不变。 6.2.2.4 在进行供应商审计之前，生产用原材料使用者可向供应者提交调查问卷，调查问卷含有关键问题，便于生产用原材料使用者评估该原材料的适用性和质量。 更和工艺控制注1：使用 -内酰胺类抗生素可能导致免疫原性风险。 注2：严格控制抗生素在生产中的使用，以限制在环境中产生抗生素耐药性的影响。 8.2.7 宜对导致产品降解的生产工艺进行记录，包括因加工和酶解导致生物源性产品的降解。 8.2.8 宜尽可能减少颗粒物的数量。在可能的情况下，宜采取去除颗粒的措施。如可行，宜对生产用原材料中的颗粒物进行测量和计数。 8.2.9 宜关注使用化学或物理方法减少或清除污染的生产工艺，并证明其有效性。 8.2.10 宜关注使用辐照方法的生产工艺，验证辐照的剂量安全范围，确保辐照后不影响预期功能。 8.2.11 宜通过生产工艺、环境控制、隔离、工程控制、使用专用设备和清洁过程来控制污染。宜尽量减少内毒素的污染。 8.3 容器和密闭系统8.3.1 宜检查容器的密闭完整性，以确保装载的材料不会受到污染或毁损。 8.3.2 为应对极端温度环境或者可能的运输事故宜采用经过验证的特定密闭系统。 8.3.3 容器和密闭系统宜无菌。建议尽可能使用一次性容器。 8.3.4 宜向生产用原材料使用者提供所用容器发生析出的可能性及其对细胞和人体安全性的影响。 8.4 污染控制8.4.1 生产用原材料供应者宜遵守关于生产用原材料防止污染的质量要求。污染包括微生物和病毒污染，非生物性污染，来自其他产品的交叉污染等。 8.4.2 为了确保生产用原材料的安全性和无菌状态，生产用原材料的供应者应提供生产用原材料的灭菌工艺验证和无菌检测方法，所提供的无菌保证等级等。 8.5 其他生产用原材料使用者宜进行其他的检测，以证明生产用原材料对细胞和人体的安全性。如需要， 使用者还宜评估生产用原材料对细胞表型的影响。根据生产用原材料的风险，生产用原材料使用者宜进行的检测项目可包括但不限于： a) 细胞增殖； b) 遗传毒性； c) 细胞毒性； d) 细胞可塑性； e) 细胞迁移； f) 细胞形态； g) 基因表达； h) 染色体稳定性； 示例：采购来自“BSE/TSE 低风险来源”的牛血清、病毒去除或灭活措施、选用药物级材料、开展生产用原材料/成分/子成分病毒去除或外源因子检测等。 e) 使用该动物源性成分是否仍存在潜在风险因素； 示例：未充分验证病毒去除或灭活步骤，未进行外源因子检测，未进行充分的害虫防治等。 f) 在生产过程中，是否存在通过接触用于减少薄膜之间以及薄膜与设备之间摩擦的爽滑剂导致污染的风险。 10.1.4 对于含有动物源性成分（特别是人源性成分）的生产用原材料，应在生产用原材料的产品11.4.1 CoO：生产用原材料供应者应对所有生产用原材料，尤其是来源于动物或人的材料，包括血清、胰蛋白酶、牛奶、其他生物液体或衍生物的供应链进行管理并提供 CoO。 11.4.2 CoC：如适用，生产用原材料供应者可提供 CoC，以声明该材料符合质量管理系统或标准。 11.4.3 辐照证明（certificate of irradiation）：如适用，生产用原材料供应者可为经过辐照的材料或者其他病毒灭活工艺提供辐照证明，如胎牛血清。 11.5 适用于细胞治疗产品生产的生物源性生产用原材料的质量声明11.5.1 生产用原材料供应者可为其销售的生物材料标注各种不同的质量声明。表 4 提供了生产用原材料供应者的质量声明列表，这些声明确认了该生产用原材料已获得监管机构的批准，或符合公认的质量等级，或两者兼而有之。遵守某个等级/标准只是证明了该生产用原材料的质量，并不代表该生产用原材料一定能满足某个特定的细胞治疗产品生产工艺。使用者仍宜确认该生产用原材料具有必要的属性，如通过文件化的合格评定过程证明该生产用原材料的功能性和安全性。 表4 用于生产细胞治疗产品的生产用原材料供应者使用的公认质量声明示例质量声明 技术和法规说明 许可治疗产品/药物 根据定义，许可治疗产品/药物已证明其预期用途的质量、安全性和有效性， 可以被视为质量方面的最高标准 药典等级 如果细胞治疗产品的生产用原材料在国家药典中有专论，生产用原材料使用者 可以通过引用药典专论来证明其具有适用于细胞治疗产品生产的质量水平 11.5.2 生产用原材料供应者在生产细胞治疗产品时可能使用其他一些常见的质量声明，但这类质量声明的术语含义尚未达成共识。生产用原材料使用者对附有这些质量声明的生产用原材料仍宜进注： 生物警戒是针对生物产品在采集和使用时的相关不良和意外事件开展的信息检测、收集和分析的科学活动。 12.2 供应者协议的注意事项12.2.1 当生产用原材料供应者对生物源性生产用原材料的生产工艺或成分进行变更时，让生产用原材料的使用者在受到影响之前就先了解这些变更是重要的。 12.2.2 考虑到首选供应者可能停止生产，生物源性生产用原材料的使用者应确定替代供应者并完成合格评估。同理，生产用原材料使用者应在质量协议中加入保证供应连续性的条款。 12.2.3 生产用原材料使用者宜在与供应者签署的原始协议中加入允许针对生产用原材料的替代产品或改进产品开展可比性研究条款，并宜加入强制要求变更通知的条款，当生产用生物原材料的生产工艺发生变更时，供应者应在约定通知期限内通知使用者。 参 考 文 献1 中华人民共和国卫生. 药品生产质量管理规范(2010 年修订). 2011-01-17.2 国家食品药品监管总局. 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行). 2017-12-22.3 国家药品监督管理局药品审评中心. 免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行). 2022-05-31.4 国家药品监督管理局药品审评中心. 体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行). 2022-05-31.5 孟淑芳, 王佑春, 吴雪伶, 等. CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点. 中国药事, 2018, 32(6):831-852.6 中国医药生物技术协会. 干细胞制剂制备质量管理自律规范. 中国医药生物技术, 2016, 11(6):481-490.7 中国医药生物技术协会. 细胞库质量管理规范. 中国医药生物技术, 2017, 12(6):484-495.8 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q1 Stability. https:/www.ich.org/page/quality-guidelines9 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q5 Quality of Biotechnological Products. https:/www.ich.org/page/quality-guidelines10 United States Pharmacopeia. Ancillary materials for cell, gene, and tissue-engineered products. 11United States Pharmacopeia. Fetal bovine serum quality attributes and functionality tests. 12United States Pharmacopeia. Growth factors and cytokines used in cell therapy manufacturing. 13United States Pharmacopeia. Virus testing of human plasma for further manufacture. 14European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. European Pharmacopoeia GeneralChapter 5.2.12: Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products.15 European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. European Pharmacopoeia General Chapter 5.2.8: Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products.16 European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. European Pharmacopoeia 2262: Bovine serums.17 European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care. European Pharmacopoeia 1483: Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathiess.18 European Medicines Agency. Guideline on the use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products. EMA/CHMP/BWP/457920/2012 rev 1.19 European Medicines Agency. Guideline on the use of trypsin used in the manufacture of human biological medicinal products. EMA/CHMP/BWP/814397/2011.20 Japan Ministry of Health, Labour and Welfare. The Japanese Pharmacopoeia G3: Biotechnological/biological products.21 MHLW Notification No. 37, Standards for biological materials Notification. 2018-02-2822 MHLW Notification PFSB/ELD No.1002-1 ， PFSB/ELD/OMDE No.1002-5, Implementation of Standards for Biological Materials. 2014-10-02.23 Tanaka T, Yoshimura K, Ryan Chang R, et al. Comparison of guidelines for biological ancillary materials used for the manufacture of gene and cellular therapy products in Asia. Cytotherapy, 2023, 25(2):220-228.