NLRP3炎性小体与术后认知功能障碍关系的研究进展.pdf

第 卷第 期 年 月江 苏 大 学 学 报(医 学 版)().炎性小体与术后认知功能障碍关系的研究进展周晨庆 尹宁(南京医科大学附属逸夫医院麻醉科江苏 南京)摘要 术后认知功能障碍()是由多种因素引起的围术期常见的并发症主要表现为精神错乱、焦虑、人格的改变以及记忆受损 的发生机制尚不明确目前认为手术或麻醉引起的神经炎症与 发生密切相关 炎性小体作为天然免疫系统的核心组成部分在中枢神经系统炎症中发挥重要作用 本文总结了与神经炎症相关的 炎性小体在 发生机制中的作用以期为 的防治提供新的思路关键词 术后认知功能障碍 炎性小体神经炎症线粒体功能障碍氧化应激血脑屏障损伤神经营养支持障碍突触损伤中图分类号 文献标志码 文章编号 ():./.引用格式周晨庆尹宁.炎性小体与术后认知功能障碍关系的研究进展.江苏大学学报(医学版)():.基金项目南京市科技局项目()作者简介周晨庆()男硕士研究生尹宁(通讯作者)主任医师:.术 后 认 知 功 能 障 碍()是围术期常见的中枢神经系统并发症临床表现为患者围术期内出现集中力、记忆力、理解能力的损伤和社交能力退化病程往往持续数月或数年少数甚至发展为永久性损害 与患者住院时间延长、治疗费用增加和死亡率升高相关 目前研究发现 的病理过程涉及神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激和突触损伤等方面 近年的研究大多集中在中枢神经系统炎症在 发生发展中的作用 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()炎性小体是发现较早且被广泛研究的炎性小体其还是中枢神经系统炎症的重要组成部分 本文就 炎性小体与 的关系进行综述 中 炎性小体的激活 的发生与多种因素相关现在主流观点认为中枢神经系统炎症是 的主要机制 手术创伤是围术期中枢神经系统炎症的主要诱因:手术创伤可以引起外周炎症释放多种炎症因子外周的炎症因子会激活迷走神经进而刺激中枢神经系统的小胶质细胞产生促炎因子这不仅会增强神经系统炎症还会导致脑内异常蛋白质堆积和脑血管损伤最终导致认知功能障碍 炎性小体是由启动信号通路的核苷酸结合 寡 聚 化 结 构 域 样 受 体()、含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶()募集结构域(、)的凋亡斑点样蛋白和一种炎性半胱氨酸蛋白酶组成 炎性小体作为天然免疫系统的核心组成部分在中枢神经系统炎症中发挥重要作用 炎性小体的激活不仅会促进 的进展还与 的高危因素如术后感染、术后疼痛和术前精神障碍密切相关 炎性小体激活受双通路调节通路一:内源性细胞因子通过调节核因子()通路增加 的转录 蛋白的去泛素化允许蛋白质与 炎症体的组件组装从而完成启动过程通路二:各种细胞外刺激引起细胞钾离子外流导致 炎性小体的激活 激活的 炎性小体可以通过 依赖的蛋白水解作用促进 和 分泌 可以透过血脑屏障诱发或加重中枢神经系统炎症引起认知功能障碍 现有研究表明 海马体中增加的 水平可能参与 的发生发展 海马体中炎症介质水平增加可导致小胶质细胞激活并释放炎症因子和蛋白质的异常折叠这不仅会加重神经炎症还可以诱发 炎性小体被认为是小胶质细胞介导的神经炎症的关键因素 近期 等研究发现靶向阻断小胶质细胞 炎性小体通路可以显著降低 的发病率 炎性小体的激活可导致与年龄相关的认知功能下降、阿尔茨海默病()和抑郁 等研究发现 患者脑内淀粉样蛋白异常堆积可以干扰 通道的功能引起细胞内 外流 细胞内 浓度降低是 炎性小体的常见触发因素并增加脊髓神经元中 的分泌 这也解释了为什么 患者更易患 病程中存在 炎性小体表达增加和自噬功能障碍自噬消除氧化应激可能是抑制 炎性小体激活的关键步骤 炎性小体通过激活神经炎症促进 的进展与自噬直接相关 围术期影响 炎性小体激活的因素.衰老对 炎性小体的影响老年患者是 的高发人群 我国已经进入老龄化社会接受手术治疗的老年人数量也在逐年增加 衰老会诱发小胶质细胞功能障碍和 炎性小体的激活导致中枢神经系统对炎症反应呈现一种高敏状态 衰老还可以激活小胶质细胞介导的神经细胞突触减少和异常蛋白质的清除障碍导致 炎性小体的激活影响老年患者认知功能.外科手术对 炎性小体的影响手术创伤引起的全身炎症反应被认为是 的主要发生机制 手术刺激触发损伤相关分子模式()从而激活 炎性小体导致中枢神经炎症和 高迁移率族蛋白 ()是经典的 调节多个炎症通路 在细胞核中 负责染色质的包装在机械损伤(如组织或血管切开)后它可以迅速释放到循环中激活 炎性小体释放 和 加重中枢神经系统炎症最终导致 的发生.麻醉药物和麻醉方法对 炎性小体的影响麻醉药物同样也是 炎性小体的重要激活因素 甲基天冬氨酸()和 氨基丁酸介导的通路在正常神经发育中起关键作用这两条通路是大多数麻醉药作用的靶点 麻醉药物引起 的机制可能是麻醉药物通过抑制 烟碱型乙酰胆碱受体诱导的胆碱能抗炎通路和自噬等途径导致线粒体损伤进而产生线粒体活性氧并激活 炎性小体释放大量炎症因子引起神经炎症最终导致 静脉注射高剂量丙泊酚正是通过上述通路引起中枢神经系统炎症 等研究发现异氟烷可以通过 通路激活小胶质细胞并释放引起海马体广泛的炎症反应导致 的发生 已有研究证明右美托咪啶可以通过抑制 炎性小体激活和 /通路起到神经保护作用从而降低 的发生率 等研究发现注射瑞马唑仑的小鼠体内、和 呈显著下降的趋势提示瑞马唑仑可能存在一定的抗炎作用但具体机制目前尚不清楚.麻醉管理对 炎性小体的影响围术期管理不当同样可以诱导 炎性小体的激活 等研究发现高血压与炎性小体激活和血脑屏障的损害密切相关并且 类药物也具有保护血脑屏障和中枢神经的作用 最近的一项动物研究发现阿托伐他汀可以逆转手术诱导的炎症因子增加包括、和 同时抑制 通路和核苷酸结合寡聚化结构域或 炎性小体的 结构域激活以及海马神经元凋亡从而减少 的发生 术中呼吸机参数设置不当可能会引起呼吸机相关性肺损伤通过激活 炎性小体引起外周炎症进而导致中枢神经系统炎症和 术中长时间低血压造成脑灌注不足也是 炎性小体的激活因素之一长时间的脑灌注不足可以通过 通路引起海马体中 水平增加造成患者认知功能障碍.肠道菌群对 炎性小体的影响越来越多的证据表明微生物 肠 脑轴在维持大脑稳态以及神经退行性疾病的发生发展中发挥重要作用 肠道菌群的变化可以促进肠道和外周神经源性炎症反应进而导致中枢神经系统的炎症和神经退行性变 等研究发现肠道菌群中的革兰氏阴性菌通过增加 和 水平激活 信号通路和细胞凋亡促进 的释放最终导致 的发生炎症、肠道菌群和自然免疫三者之间存在相互作用第 期周晨庆等.炎性小体与术后认知功能障碍关系的研究进展有助于维持肠道内环境的稳定 肠道菌群与自然免疫的相互作用有助于肠道 脑轴之间的通讯炎性小体是感知肠道菌群改变的免疫前哨且在调节脑生理的肠道菌群和免疫系统之间发挥作用从而代表了一种被称为“微生物区系 肠道 炎症体脑轴”的新的脑肠通信通路其可能的分子机制是肠道菌群产物通过改变环状 同源结构域相互作用蛋白激酶 的血浆水平来调节星形胶质细胞功能 由此意味着 患者可能存在一定程度的肠道菌群失衡围术期动态监测肠道菌群变化情况可能会成为 早期诊断的一种方法 等发现七氟烷诱导 蛋白从神经元转移到小胶质细胞从而激活 炎性小体释放大量的 和 并且七氟烷还可以通过神经炎症导致肠道菌群区系的减少提示 的发生可能与麻醉药物导致的肠道菌群改变有关 今后的研究重点仍需关注探索肠道菌群和 炎性小体之间相互作用的新通路及其细胞和分子机制 治疗方法抑制 炎性小体激活是目前研究抗炎药物的重要方向之一 抑制 炎性小体激活的方式包括阻断 样受体阻断 通路抑制、和 的生成阻断 炎性小体的生成 抗 治疗方式已在冷卟啉相关周期性综合征患者治疗上获得成功但是 并不是 激活的唯一下游途径 和细胞凋亡也可能导致 的进展 直接阻断 激活可能比阻断炎症因子更加特异且有效更好地了解 炎性小体的结构有助于寻找及合成 特效拮抗剂 的 包含保守的调控序列可能被至少 个不同的 靶向抑制当过表达时这些 导致 蛋白产生减少抑制炎性小体激活和 释放 是 炎性小体 结构域的竞争性抑制剂在激活步骤中阻止 寡聚和接头蛋白 招募 研究表明作用于 炎性小体 域的 可以将 炎性小体锁定在非活性构象中以防止 寡聚和激活 是 炎性小体最有效的抑制剂阻断 通路也是目前研究的一个方向七叶皂苷可阻断该通路减轻七氟烷诱导的细胞凋亡和炎症反应 等研究发现自噬可以通过减少、磷酸化 和清除活性氧来抑制 炎性小体激活 增强自噬抑制 炎性小体激活可能为炎症性神经系统疾病的治疗提供一条新的途径 虽然靶向阻断 炎性小体激活通路的研究取得一些进展但仍然存在两点问题:阻断 炎性小体的激活通路是否会影响患者免疫功能和术后康复 目前有关研究主要集中在动物实验研究结果转化为 的特效药或治疗方式仍需要进一步研究 关于 炎性小体与 研究展望目前对 炎性小体的治疗方案主要集中在直接抑制 炎性小体和其下游产物 的出现首次证明了小分子抑制剂可以特异性地阻断 炎性小体激活 及其衍生物是药物发现的先导化合物目前已有多种抑制 炎性小体激活的药物进入临床试验阶段微生物区系 肠道 炎症体 脑轴的发现也为寻找 炎性小体抑制方案提供了新的方向 总结中枢神经系统炎症是目前公认的 发病机制之一 大量研究已经证实 炎性小体在围术期神经炎症中扮演重要的角色作为一种稳态感应器由各种因素触发包括衰老、手术刺激、麻醉和肠道菌群失调 炎性小体本质为内环境稳态的调节器但是不当激活可加重中枢神经系统炎症和诱发 近几年的动物实验已发现多种麻醉药物具有神经保护和抑制 炎性小体激活的作用但是作用机制还不明确 目前的难点在于:炎性小体的激活过于复杂外周激活的 炎性小体透过血脑屏障损害中枢神经的途径目前还不明确尚无针对海马区 炎性小体的靶向药物肠道菌群种类十分庞大尚不清楚 患者肠道菌群的分布 炎性小体引起 的机制和阻断 炎性小体激活仍需要深入研究参考文献 .():.:.:江苏大学学报(医学版)第 卷 .():.袁琳 朱昱蓉 林琳 等.炎症小体介导单核细胞增生李斯特菌感染小鼠和巨噬细胞的细胞焦亡.江苏大学学报(医学版)():.:./.():.():.():.:.:.:.:.:.:.():.:.():.():.:.:.():.():.()():.:.():.():.:.():.:.:.:.():./.第 期周晨庆等.炎性小体与术后认知功能障碍关系的研究进展 :./.:.:.():.()():.().:.:.:.:?.:.():.:.():.():.收稿日期 编辑 郭 欣(上接第 页).():.:.():.().:.:.():.:.:.():.:.():.:?.()():.():.收稿日期 编辑 何承志 江苏大学学报(医学版)第 卷