器官移植现状专家讲座.pptx

21世纪器官移植热点，进展及其世纪器官移植热点，进展及其发展新趋势发展新趋势器官移植现状第1页KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStem Cell58816210323523612024928,6951,2015138,9353,1301,5188,775535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984OrganCentersTotalWorldwide Transplant DirectoryClinical Transplants 器官移植现状第2页KIDNEY Related donor Cadaver donor Unrelated living donorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONE MARROW393630322320181429Univ Colorado-DenverUniv Minnesota-MnplsFMUSP-Sao PauloU Colorado-DenverStanford UnivUniv Hosp-ZurichUniv MinnesotaThe Toronto HospFHCRC-SeattleSurvyrsHospitalClinical Transplants Longest Surviving Transplants-器官移植现状第3页0246810128789919395979901Transplant YearTransplants(x100)Cecka,Clinical Transplants (p.3)Annual Changes in Living Donor Relationships(1988-)HLA mm SibParentOffspringHLA-IdSpouseOther器官移植现状第4页Bennett,Clinical Transplants (p.29)Annual One-Year Patient Survival after Thoracic Organ Transplantation02040608010068-798285941-6Year of Transplant1-Year Survival(%)HeartHeart-LungLung919788器官移植现状第5页Harper,Clinical Transplants (p.83)Deaths on the UNOS Waiting List0510152025Percent of Waiting Patients88949092969800YearHeartLiverKidney器官移植现状第6页Rosendale,Clinical Transplants (p.87)Waiting List and Recovered Organs in the US020406080889092949698YearWaiting listCadaveric donor organs00Number(x1,000)器官移植现状第7页Rosendale,Clinical Transplants (p.94)Annual Numbers of Living and Cadaver Donors012345688909294969800YearNumber of Donors(x1000)CadaverLiving器官移植现状第8页Transplant Year01020304050Percent Over Age 508789919395979901DonorRecipient2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipientCecka,Clinical Transplants (p.9)Annual Changes in Cadaver Donor and Recipient Ages器官移植现状第9页Year2030405060Mean Age(Years)8789919395979901DonorRecipient01020304050Percent Over Age 508789919395979901RecipientDonorCecka,Clinical Transplants (p.10)Annual Changes in Living Donor and Recipient Ages器官移植现状第10页器官移植令人瞩目标成绩归于器官移植令人瞩目标成绩归于外科技术日臻成熟外科技术日臻成熟更为有效，安全新型免疫抑制剂不停推出更为有效，安全新型免疫抑制剂不停推出及临床应用起了主要作用。及临床应用起了主要作用。21世纪伴随相关技术不停突破，将有世纪伴随相关技术不停突破，将有1/3疾病疾病治疗与器官移植相关。治疗与器官移植相关。器官移植现状第11页21世纪器官移植现实状况及其世纪器官移植现实状况及其发展新趋势发展新趋势21世纪初，世纪初，第第18届国际器官移植大会届国际器官移植大会(罗马)，充分必定了充分必定了20世纪下半叶在器官移植领域取得显著成世纪下半叶在器官移植领域取得显著成就，并被认为是就，并被认为是“人类科学领域发展巨大一步人类科学领域发展巨大一步”。美国美国UNOS资料资料:截止年止，截止年止，全球肾脏移植总数全球肾脏移植总数535075例，例，存活率：亲属肾移植最长存活率：亲属肾移植最长39年，尸体肾移植最长年，尸体肾移植最长36年，年，活体非亲属供肾移植最长活体非亲属供肾移植最长30年。年。肝脏移植肝脏移植100,179例，例，最长存活最长存活32年年心脏移植心脏移植61195例，例，最长存活最长存活23年，年，器官移植现状第12页中国肾移植中国肾移植2年肾移植年肾移植:5000余例余例/年年总计总计30000余例余例年肾移植数年肾移植数仅次于美国居世界第二仅次于美国居世界第二器官移植现状第13页Harper,Clinical Transplants (p.77)The UNOS Waiting List October n=84,277Kidney63%Heart-Lung1%Pancreas Islets1%Pancreas1%Kidney-Pancreas3%Liver22%Heart5%Lung5%Intestine 60yearsSplit-Livertransplant器官移植现状第26页撤除皮质激素问题撤除皮质激素问题皮质激素表现出多步骤广泛抗炎症反应作用机制；包皮质激素表现出多步骤广泛抗炎症反应作用机制；包含：含：阻断阻断NF-AT产生，产生，抑制抑制IL-2与其受体结合，与其受体结合，抑制抑制CD28共刺激通路，共刺激通路，抑制十四佛波酯造成抑制十四佛波酯造成CD40L上调及下调上调及下调IL-1B和和TNF-r表示表示作为新，旧免疫抑制方案中一部分，作为新，旧免疫抑制方案中一部分，50年代起在器官年代起在器官移植中应用至今。移植中应用至今。器官移植现状第27页长久应用皮质激素可使以下危险性增加：长久应用皮质激素可使以下危险性增加：心血管疾病，心血管疾病，糖尿病，糖尿病，感染性疾病感染性疾病骨质疏松等发病，骨质疏松等发病，可使儿童生长受抑制，受者肾上腺皮质功效可使儿童生长受抑制，受者肾上腺皮质功效受抑制。受抑制。#但撤除激素问题当前依然有争论。但撤除激素问题当前依然有争论。器官移植现状第28页最近研究显示最近研究显示不一样器官移植，免疫抑制方案不一样，撤除皮质激素不一样器官移植，免疫抑制方案不一样，撤除皮质激素时间，幅度及安全性不一样。时间，幅度及安全性不一样。已经有文件报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰已经有文件报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰-肾联合肾联合移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除近期及中移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除近期及中期成功。期成功。作者尸体肾移植中应用作者尸体肾移植中应用FK-506+MMF免疫抑制方案成免疫抑制方案成功撤除了皮质激素功撤除了皮质激素(1年随访年随访)。显示感染及心血管并发。显示感染及心血管并发症降低优势。症降低优势。在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素长久效果有待继在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素长久效果有待继续作长久随访研究才能确定。续作长久随访研究才能确定。器官移植现状第29页撤除皮质激素适宜时间是什么？撤除皮质激素适宜时间是什么？(1)在在CSA+Aza+Pred免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，免疫抑制方案中，撤除皮质激素后，显示在移植后早期显示在移植后早期急性排斥反应发生率高于移植后晚急性排斥反应发生率高于移植后晚期撤除。期撤除。一些皮质激素很主要长久不良反应如白内障，骨质病变一些皮质激素很主要长久不良反应如白内障，骨质病变等，可能就是因为移植后早期大剂量皮质激素应用触发等，可能就是因为移植后早期大剂量皮质激素应用触发了以后组织病理损害，在移植数月后，了以后组织病理损害，在移植数月后，再撤除激素，再撤除激素，已不能逆转。已不能逆转。器官移植现状第30页撤除皮质激素适宜时间是什么？撤除皮质激素适宜时间是什么？(2)在灵长类模型上新近研究表明，皮质激素可能抑制了在灵长类模型上新近研究表明，皮质激素可能抑制了免疫耐受诱导步骤免疫耐受诱导步骤(经过阻断经过阻断T细胞信号传导最终造细胞信号传导最终造成淋巴细胞凋亡成淋巴细胞凋亡)。因为淋巴细胞凋亡信号可能在移。因为淋巴细胞凋亡信号可能在移植后抗原递呈给植后抗原递呈给T细胞后很早阶段发生，而移植后早细胞后很早阶段发生，而移植后早期大剂量应用皮质激素依据上述机制可能对移植受者期大剂量应用皮质激素依据上述机制可能对移植受者不利，最少术后早期应用大剂量皮质激素不是理想免不利，最少术后早期应用大剂量皮质激素不是理想免疫抑制方案。疫抑制方案。为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮质激素在移植后早期就应完全防止应用植后早期就应完全防止应用。器官移植现状第31页因因为为排排斥斥防防治治及及移移植植器器官官长长久久存存活活是是一一非非常常复复杂杂问问题题，综综合合各各种种原原因因考考虑虑，是是在在移移植植后后早早期期还还是是晚期撤除皮质激素，应兼顾：晚期撤除皮质激素，应兼顾：(1)急性排斥反应危险性，急性排斥反应危险性，(2)免疫抑制剂不良反应危险性，免疫抑制剂不良反应危险性，(3)对移植免疫耐受影响对移植免疫耐受影响早早期期撤撤除除皮皮质质激激素素(Tx3月月对对象象，似似乎乎应应该该被被限限制制选选择择含含有有低低排排斥斥反反应应危危险险性性和和/或或高高激激素素不不良良反反应应发发生生危险性病人中；危险性病人中；后后期期撤撤除除皮皮质质激激素素(Tx3月月),应应该该选选择择那那些些含含有有高高急急性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性病人性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性病人，器官移植现状第32页l早期撤除皮质激素早期撤除皮质激素-低低AR危险性危险性(1)亚洲人和高加索人亚洲人和高加索人(2)首次移植首次移植(3)活体亲属肾活体亲属肾/移植配型良好移植配型良好-高激素不良反应危险性高激素不良反应危险性(1)正在发生骨质疏松症者正在发生骨质疏松症者(2)绝经期后女性绝经期后女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量较差移植受者有糖尿病家族史或糖耐量较差移植受者器官移植现状第33页肝脏作为肝脏作为“特殊免疫器官特殊免疫器官”在肝移植中显示在肝移植中显示AR，CR(慢性排斥慢性排斥)丢失移植器官极少见丢失移植器官极少见，AR对长久肝脏移植存活似乎无显著不良影响，对长久肝脏移植存活似乎无显著不良影响，肝移植撤除皮质激素能很好耐受肝移植撤除皮质激素能很好耐受(5年随访年随访)，显示可降低因皮质激素应用造成心血管并发症发生显示可降低因皮质激素应用造成心血管并发症发生胰岛细胞移植胰岛细胞移植皮质激素撤除是取得移植成功关键原因皮质激素撤除是取得移植成功关键原因。#皮皮质质激激素素可可干干扰扰新新移移植植胰胰岛岛细细胞胞功功效效及及影影响响胰胰岛岛素素活活性，含有独特意义，已经有多个中心报道了成功例子。性，含有独特意义，已经有多个中心报道了成功例子。而而胰胰岛岛细细胞胞移移植植在在很很快快未未来来可可能能取取代代全全胰胰腺腺移移植植作作为为I型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病有效治疗。型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病有效治疗。器官移植现状第34页未未来来研研究究热热点点可可能能在在于于哪哪一一个个不不含含激激素素免免疫疫抑抑制组合将成为更加好免疫抑制方案制组合将成为更加好免疫抑制方案？仍仍有有许许多多移移植植医医师师认认为为：撤撤除除激激素素免免疫疫抑抑制制剂剂可可能能面面临临不不可可接接收收AR或或CR发发生生，尤尤其其在在移移植植后早期。后早期。当前认为可能较为安全停用免疫抑制剂方案是：当前认为可能较为安全停用免疫抑制剂方案是：FK+MMFRAPA+CsA+MMF，新新型型抗抗CD25单单抗抗应应用用可可能能更更有有利利于于皮皮质质激激素素撤除。撤除。器官移植现状第35页CNIs减量及撤除问题减量及撤除问题钙调磷酸酶钙调磷酸酶(CN)通路在对调整通路在对调整T细胞激活和分化中起关细胞激活和分化中起关键作用系列细胞因子产生方面含有非常主要作用，键作用系列细胞因子产生方面含有非常主要作用，CN依赖依赖T细胞活化过程可被细胞活化过程可被CNIs抑制。抑制。钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：CSA和和FK-506，即使含有强，即使含有强效免疫抑制作用，但效免疫抑制作用，但CNIs能引发包含肾毒性在内许多副能引发包含肾毒性在内许多副作用，这些不良反应限制了它们临床应用。作用，这些不良反应限制了它们临床应用。器官移植现状第36页已经有作者报道已经有作者报道肾肾 移移 植植 1月月 内内 应应 用用 新新 型型 抗抗 CD25单单 抗抗 Zenapax+MMF(RAPA)及及中中等等剂剂量量CNIs和和皮皮质质激激素，素，移移植后植后1月停用皮质激素，月停用皮质激素，CNIs减量，减量，移植后移植后3月月MMF(RAPA)维持维持+低剂量低剂量CNIs(=3mg/kg/d)维持，并未发觉急性排斥反应增加。维持，并未发觉急性排斥反应增加。器官移植现状第37页能够预见能够预见伴随新免疫抑制剂及其新单抗如伴随新免疫抑制剂及其新单抗如FTY-720，RAPA/SDZRADMMF/ERLZenapax/SimulectCampath-1H等等在在移移植植临临床床应应用用，一一个个没没有有皮皮质质激激素素，没没有有CNIs新新免免疫疫抑抑制制方方案案将将会会产产生生，从从而而使使器器官官移移植植长长久久存存活活上一个新台阶。上一个新台阶。器官移植现状第38页FTY-720：本世纪初将作为很有潜力新型免疫抑制剂在移植临床应用。本世纪初将作为很有潜力新型免疫抑制剂在移植临床应用。FTY720是当前器官移植领域免疫抑制剂研究热点。是当前器官移植领域免疫抑制剂研究热点。迄今为止迄今为止FTY720是唯一含有是唯一含有“免疫调控功效免疫调控功效”免疫抑制剂，其免疫免疫抑制剂，其免疫抑制药理机制含有独特征，抑制药理机制含有独特征，不损害不损害T细胞活化，扩增，及宿主抗感染免疫记忆作用，主要作用机细胞活化，扩增，及宿主抗感染免疫记忆作用，主要作用机制是制是调整淋巴细胞对化学趋化因子导向及反应，抑制调整淋巴细胞对化学趋化因子导向及反应，抑制T细胞向炎症部细胞向炎症部位浸润。位浸润。III期临床试验期临床试验(适宜剂量适宜剂量)及动物试验及动物试验(机制机制)仍在继续，仍在继续，动物试验显示：动物试验显示：FTY-720可可快快速速逆逆转转及及降降低低外外周周血血全全部部淋淋巴巴细细胞胞亚亚群群数数目目(降降低低T、B细胞细胞70-80%)不影响不影响NK细胞，粒细胞及单核细胞功效。细胞，粒细胞及单核细胞功效。器官移植现状第39页多中心研究表明多中心研究表明:FTY720+CsA+pred与与MMF+CsA+pred相同。患者相同。患者耐受性良好耐受性良好FTY720应用移植受者个体间变异小，病人能很好耐受，天应用移植受者个体间变异小，病人能很好耐受，天天只需服用一次，天只需服用一次，对不一样移植器官，不一样免疫抑制剂方案，对不一样移植器官，不一样免疫抑制剂方案，FTY720应用应用什么剂量是较适合？是将要处理问题什么剂量是较适合？是将要处理问题另外，另外，FTY-720含有干扰白细胞粘附及迁移到移植含有干扰白细胞粘附及迁移到移植物血管内皮细胞作用，可显著减轻移植物缺血，再物血管内皮细胞作用，可显著减轻移植物缺血，再灌注损伤。对肝脏、肾脏含有缺血再灌注保护作用，灌注损伤。对肝脏、肾脏含有缺血再灌注保护作用，能够抑制慢性排斥反应。能够抑制慢性排斥反应。FTY-720与与CTLA-4Ig联合应用可显著增强联合应用可显著增强CTLA-4Ig表示，延长移植大鼠心脏存活率。表示，延长移植大鼠心脏存活率。器官移植现状第40页HBV及及HCV感染移植受者免疫修饰治疗感染移植受者免疫修饰治疗HBV及及HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，因为抗病毒治疗进展，因为抗病毒治疗进展，HBV及及HCV感染不再被列为感染不再被列为器官移植禁忌证，使移植受者中这类患者数量在增器官移植禁忌证，使移植受者中这类患者数量在增加。加。抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中怎样调控抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受者中怎样调控？是当前器官移植免疫抑制所面临新课题。？是当前器官移植免疫抑制所面临新课题。器官移植现状第41页皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医师接收。师接收。OKT3及及ALG使使CMV感染危险性增加，可能出现免感染危险性增加，可能出现免疫抑制过分，应限制应用，疫抑制过分，应限制应用，CNIs含有肝毒性，可加重肝功效恶化，宜调整为低含有肝毒性，可加重肝功效恶化，宜调整为低剂量应用。剂量应用。未来，应用未来，应用MMF+RAPA及应用抗及应用抗CD25单抗在移植单抗在移植术后作诱导治疗，及术后作诱导治疗，及MMF与与FTY-720组合应用可能组合应用可能是一个很好免疫抑制方案组合。是一个很好免疫抑制方案组合。对对HBV感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋啶啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能较免疫抑制方案选择更主要。较免疫抑制方案选择更主要。器官移植现状第42页T细细胞胞介介导导免免疫疫病病理理损损伤伤参参加加在在HBV及及HCV感感染相关肝炎病剪发生过程中，染相关肝炎病剪发生过程中，MMF则则可可能能抑抑制制这这一一过过程程，对对乙乙肝肝及及丙丙肝肝感感染治疗有利。染治疗有利。器官移植现状第43页MMF免疫活性成份是免疫活性成份是MPA(霉酚酸霉酚酸)是是IMPDH抑制剂，经过抑制剂，经过去去除除逆逆转转录录酶酶dGTP和和GTP,阻阻断断病病毒毒DNA形形成成，抑抑制制游游离离病病毒毒复复制制，尤尤其其是是HBVDNA整整合合入入宿宿主主细细胞胞基基因前游离病毒复制。因前游离病毒复制。所所以以，慢慢性性乙乙肝肝移移植植患患者者可可从从MPA中中得得益益，在在免免疫疫抑制同时，抑制同时，可作为抗病毒药品预防可作为抗病毒药品预防HBV复发复发，MPA和和其其它它抗抗病病毒毒药药品品适适用用，可可加加强强抑抑制制HBV复复制制作用。作用。新新型型免免疫疫抑抑制制剂剂介介入入肝肝炎炎病病毒毒治治疗疗是是免免疫疫抑抑制制剂剂应应用用新概念。新概念。器官移植现状第44页免疫抑制诱导治疗免疫抑制诱导治疗器器官官移移植植后后是是否否需需要要行行免免疫疫抑抑制制诱诱导导治治疗疗，选选择择怎怎样样适应证？适应证？需要平衡有利和不利很多方面后作出选择。需要平衡有利和不利很多方面后作出选择。器器官官移移植植后后早早期期，如如移移植植肾肾无无功功效效，或或延延迟迟恢恢复复(DGF)，可可使使这这一一阶阶段段免免疫疫抑抑制制处处理理变变得得复复杂杂，并并可可能能被被AR发发生生所所掩掩盖盖，或或使使得得随随即即AR，及及CR发发生生危危险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制诱导治疗。险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制诱导治疗。器官移植现状第45页OKT3ALG/ATG有较显著不良反应，当前已较少应用。有较显著不良反应，当前已较少应用。严重不良反应，包含：严重不良反应，包含：细胞因子释放综合症，细胞因子释放综合症，血清病，血清病，抗鼠抗体问题，抗鼠抗体问题，CMV感染危险性增加。感染危险性增加。#近年来新型单抗有取代传统应用单抗及多抗趋近年来新型单抗有取代传统应用单抗及多抗趋势势。器官移植现状第46页新型单抗包含：新型单抗包含：抗抗CD25单抗单抗(作用于作用于IL-2Ra链链)，Zenanpax(赛呢哌）赛呢哌）Simulect（舒莱）（舒莱）抗抗CD52单抗单抗-Campath-1H器官移植现状第47页Simulet半半衰衰期期为为7天天，2剂剂Simulet能能饱饱和和循循环环淋淋巴巴细细胞胞表表面面IL2受体达受体达46周，周，这这么么可可能能会会降降低低医医生生和和患患者者对对毒毒性性更更大大维维持持用用免免疫疫抑抑制制剂依赖，如激素和剂依赖，如激素和CNIs。Simulect新作用机制；新作用机制；不但阻断不但阻断IL-2信号传导，信号传导，也也经经过过下下调调IL-2/IL-15受受体体，B链链影影响响IL-15传传导导，从从而预防而预防AR发生。发生。III期期临临床床研研究究显显示示：对对肾肾移移植植后后发发生生DGF(延延迟迟性性肾肾功功效效恢恢复复)患患者者可可显显著著降降低低移移植植肾肾AR,患患者者能能很很好好耐耐受受，不不良良反应极少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。反应极少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。器官移植现状第48页Campath-1H是是一一个个去去除除性性，特特异异性性针针对对CD52人人源源化化单单抗抗，最最近近，KirK报报道道了了在在同同种种肾肾移移植植中中应应用用Campath-1H单单抗抗取取得得令令人人鼓鼓舞舞结果：结果：6例例尿尿毒毒症症患患者者在在移移植植术术前前3-5天天应应用用3剂剂(0.3 mg/kg)Campath-1H,移移植植术术后后移移植植肾肾功功效效即即刻刻恢恢复复良良好好，最最少少移移植植后后2周周内内不不需需要要其其它它免免疫疫抑抑制制剂剂应应用用，移移植植物物完完全全耐耐受受并并未出现，但随即需要免疫抑制剂量较小，未出现，但随即需要免疫抑制剂量较小，移移植植6月月后后移移植植肾肾穿穿刺刺活活检检，无无排排斥斥反反应应证证据据。在在首首剂剂0.3mg/kgCampath-1H应应用用后后，外外周周血血中中T，B淋淋巴巴细细胞胞消消失失，外外周周血血中中单单核核细细胞胞下下降降95%，而而中中性性粒粒细细胞胞和和血血小小板无降低。板无降低。初步研究显示初步研究显示Campath-1H是含有良好应用前景单抗。是含有良好应用前景单抗。器官移植现状第49页免疫抑制药品药代动力学新概念免疫抑制药品药代动力学新概念免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要参考依据。参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。器官移植现状第50页免疫抑制药品药代动力学新概念免疫抑制药品药代动力学新概念免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要免疫抑制剂个体化应用，药代动力学指标是主要参考依据。参考依据。强效免疫抑制剂强效免疫抑制剂NeoralCsA药代动力研究是近年药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。来器官移植免疫抑制剂临床应用研究热点之一。器官移植现状第51页早期识别出不适合早期识别出不适合calcinurin抑制剂治疗移植受者，抑制剂治疗移植受者，为为移移植植临临床床提提供供了了实实用用，简简单单，安安全全，有有效效方方法法。前瞻性研究提醒：前瞻性研究提醒：监测监测AUC0-45天到达天到达4400-5500ug.h/ml，(C2RTx7天天到到达达1700ng/ml)，AR仅仅4%(RTx3M),未能到达标准者未能到达标准者AR41%(P=0.00003).器官移植现状第52页免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因产生免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因产生既既往往器器官官移移植植免免疫疫抑抑制制剂剂应应用用，重重点点集集中中在在对对移移植植受受者者免免疫疫抑制干预，但对移植物抗损伤改变极少研究。抑制干预，但对移植物抗损伤改变极少研究。未未来来免免疫疫抑抑制制药药品品目目标标之之一一是是诱诱导导一一系系列列保保护护组组织织免免受受损损伤伤基因产生。基因产生。已经注意到在同种异体肾移植时，已经注意到在同种异体肾移植时，ABO不相容，不相容，有高滴度抗移植物抗体存在，有高滴度抗移植物抗体存在，但在移植后早期，移植肾仍有功效存活但在移植后早期，移植肾仍有功效存活这这种种现现象象称称为为”移移植植物物接接收收”(graftadaptation),即即移移植植器器官官在在抗抗移移植植物物抗抗体体和和补补体体存存在在情情况况下下存存活活。尽尽管管移移植植物物淋淋巴巴细细胞胞被被激激活活后后内内皮皮细细胞胞等等炎炎症症反反应应广广泛泛存存在在，但但相相关关移移植植器器官官是怎样被诱导产生组织保护性基因？依然是知之甚少领域。是怎样被诱导产生组织保护性基因？依然是知之甚少领域。器官移植现状第53页器器官官移移植植后后，伴伴随随一一部部分分细细胞胞激激活活，部部分分基基因因上上调调，以以预预防防细胞凋亡并抑制炎症初始反应。细胞凋亡并抑制炎症初始反应。已已经经发发觉觉A20是是一一个个抑抑制制NF-KB活活性性组组织织保保护护性性基基因因。而而NF-KB是炎症反应中起关键作用转录因子是炎症反应中起关键作用转录因子Bcl-2,Bcl-x属于抗凋亡基因属于抗凋亡基因HO-1(hemoxygenase-1)可可预预防防黏黏附附分分子子所所致致内内皮皮损损伤伤，HO-1还还能能经经过过产产生生血血红红素素分分解解产产物物如如胆胆红红素素来来减减轻轻组组织织损损伤伤，有抗补体或抗氧化作用。有抗补体或抗氧化作用。一氧化氮一氧化氮则有抗血小板凝集和血管扩张作用。则有抗血小板凝集和血管扩张作用。已已经经有有报报道道，移移植植物物中中抗抗组组织织损损伤伤保保护护性性基基因因上上调调能能预预防防移移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。植器官发生超急，急性，及慢性排斥。所所以以，未未来来免免疫疫抑抑制制药药品品目目标标之之一一，是是能能诱诱导导出出系系列列抗抗组组织损伤保护性基因产生。织损伤保护性基因产生。器官移植现状第54页免疫抑制剂个体化应用免疫抑制剂个体化应用未来免疫抑制剂发展新趋势，从未来免疫抑制剂发展新趋势，从经验性免疫抑制剂应用经验性免疫抑制剂应用转向转向免疫抑免疫抑制剂个体化应用，制剂个体化应用，免疫抑制剂应用免疫抑制剂应用“理想愿望理想愿望”当前还有大量问题当前还有大量问题未能处理，在移植临床实施仍十分困难。未能处理，在移植临床实施仍十分困难。包括到包括到移植受者免疫状态动态监测，识别，与评价。移植受者免疫状态动态监测，识别，与评价。PRA，动态，动态PRA供，受者供，受者HLA-I，II类抗原匹配程度，类抗原匹配程度，未成熟未成熟DC微嵌合程度，微嵌合程度，TH1，TH2转化方向或趋势，转化方向或趋势，趋化因子动态改变，趋化因子动态改变，移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测强效免疫抑制剂药代动力参数，强效免疫抑制剂药代动力参数，肾移植基础血清肌酐值及肾移植基础血清肌酐值及Tx1年血清肌酐值，有没有年血清肌酐值，有没有AR或或DGF发生发生？是否有是否有HBV及及HCV潜在感染，潜在感染，心血管状态，有没有心血管状态，有没有PTDM供体供体/受体年纪，受体年纪，BMI，供，受体器官匹配程度，供，受体器官匹配程度器官移植现状第55页伴随分子生物学，分子免疫学等学科深入发展伴随分子生物学，分子免疫学等学科深入发展对对免免疫疫应应答答开开启启，调调整整，或或调调控控功功效效性性基基因因及及蛋蛋白白质发觉与认识，质发觉与认识，对移植免疫耐受机制深入认识对移植免疫耐受机制深入认识对组织保护性基因及蛋白发觉，对组织保护性基因及蛋白发觉，对免疫抑制剂靶点分子多态性认识深化对免疫抑制剂靶点分子多态性认识深化将导入真正意义上免疫抑制剂个体化应用。将导入真正意义上免疫抑制剂个体化应用。器官移植现状第56页RejectionvsTolerance:ImmuneBalanceTh1Th1Th2Th2RejectionTolerance Induction?器官移植现状第57页Immunosuppresion(20 cetury)Immunomodulation(21Century)器官移植现状第58页