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-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展*全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩(哈尔滨医科大学附属第四医院,哈尔滨 1 5 0 0 0 1)摘要 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是世界上第二常见的神经退行性疾病,发病率呈逐年上升趋势,其病理特征是-突触核蛋白(-s y n u c l e i n,-S y n)的异常聚集。内质网在维持蛋白质稳态中起重要作用,许多研究表明该细胞器参与了P D及其他神经退行性疾病的进展。病理情况下,包括-S y n在内的各种未折叠或异常折叠蛋白可能引起内质网应激(e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S),干扰细胞正常功能,然而-S y n诱发E R S的分子机制尚未完全明确。本文旨在概述P D进程与病理性-S y n和E R S的相关性,以及目前的治疗研究进展,为P D的诊断和治疗提供新思路。关键词 帕金森病;-突触核蛋白;内质网应激;未折叠蛋白反应中图分类号 R 3 3 8;R 7 4 2-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s*QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E NG P e n g-H u i,Z HANG S h u-Y a n(T h e F o u r t h H o s p i t a l o f H a r b i n M e d i c a l U n i v e r s i t y;H a r b i n 1 5 0 0 0 1,C h i n a)A b s t r a c t P a r k i n s o n s d i s e a s e(P D)i s t h e s e c o n d m o s t c o mm o n n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e w o r l d-w i d e,w i t h a n i n c r e a s i n g i n c i d e n c e o v e r t h e y e a r s.I t s p a t h o l o g y i s c h a r a c t e r i z e d b y t h e a b n o r m a l a g g r e g a t i o n o f -s y n u c l e i n(-S y n).T h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m p l a y s a c r i t i c a l r o l e i n m a i n t a i n i n g p r o t e i n h o m e o s t a s i s,a n d n u m e r o u s s t u d i e s h a v e s h o w n i t s i n v o l v e m e n t i n t h e p r o g r e s s i o n o f P D a n d o t h e r n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s.U n d e r p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s,v a r i o u s u n f o l d e d o r m i s-f o l d e d p r o t e i n s,i n c l u d i n g -S y n,m a y c a u s e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s(E R S)a n d i n t e r f e r e w i t h n o r m a l c e l l u l a r f u n c t i o n.H o w e v e r,t h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m o f E R S i n d u c e d b y -S y n h a s n o t b e e n f u l l y e l u c i d a t e d.T h e a r t i c l e a i m s t o s u mm a r i z e t h e c o r r e l a t i o n o f -S y n a n d E R S w i t h t h e p r o g r e s s i o n o f P D,a s w e l l a s t h e c u r r e n t p r o g r e s s i n t h e r a p e u t i c r e s e a r c h,t h u s p r o v i d i n g n e w i n s i g h t s f o r t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f P D.K e y w o r d s P a r k i n s o n s d i s e a s e;-s y n u c l e i n;e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s;u n f o l d e d p r o t e i n r e-s p o n s e引用格式:全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩.-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E N G P e n g-H u i,Z HAN G S h u-Y a n.-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 4.1 1 2 3收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 5;修回日期:2 0 2 3-0 3-2 1;接受日期:2 0 2 3-0 3-2 1*黑龙江省自然科学基金(YQ 2 0 2 0 H 0 2 0)资助课题 通信作者 z s y 1 9 6 5a l i y u n.c o m213生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是一种由多因素引起的影响运动、认知及自主神经功能的神经退行性疾病,影响了全世界数百万的老年人口。据统计,患有P D的人数以及由此导致的残疾和死亡人数,比任何其他神经系统疾病的人数上升得更快1。P D的症状以运动迟缓、僵硬、姿势不稳定和震颤最具特征性2,此外还包括一系列的非运动症状。P D的病理特征涉及了-突触核蛋白(-s y n u-c l e i n,-S y n)的病理性聚集,后者能通过多种机制引起多巴胺能神经元的进行性丢失3。内质网应激(e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S)是由多种病理因素引起的内质网稳态的破坏4,研究提示它能被-S y n激活并最终引起内质网压力改变,促进了P D的进展。本文将讨论-S y n、E R S对P D的影响以及针对以上靶点可能的治疗策略。一、-突触核蛋白-S y n是一种存在于中枢神经系统突触前及核周的可溶性蛋白质,与P D黑质致密部(s u s t a n t i a n i g r a p a r s c o m p a c t a,S N p c)多巴胺能神经元的渐进性丢失关系十分密切,能引起患者运动控制能力的进行 性 下 降。它 由 位 于 染 色 体4 q 2 1-q 2 3上 的S N C A基因编码5,后者是第一个被发现的P D相关基因。该蛋白质由1 4 0个氨基酸组成,其一级结构包括N末端结构域(残基16 0)、中间疏水性非淀粉样组分结构域(残基6 19 5)和C末端结构域(残基9 61 4 0)。其中中间疏水性非淀粉样组分结构域与-S y n聚集高度关联,它可自发形成富含折叠的淀粉样纤维引起神经毒性6。-S y n的天然状态仍存在争议,但大多数研究认为其在生理条件下呈天然未折叠的单体状态,在各种刺激下可逐渐转化为折叠构象,进而在细胞内聚集成有毒物质(如低聚体、多聚体、原纤维及淀粉样纤维等)引起神经损害。其中,以低聚体毒性最大7。生理条件下 -S y n 具有多种功能,与突触的发育、神经细胞膜的稳定性调节、突触的信号传递和囊泡转运有关8。但在病理条件下,它可选择性在神经元聚集并形成路易小体,促进 P D 的发展。-S y n 可通过多种途径引起 P D,包括氧化应激、E R S、分子伴侣介导的自噬异常、溶酶体功能障碍9及诱导炎症等。它可依次累及延髓、脑桥被盖和嗅觉结构、中脑黑质及新皮质,从而出现各种临床症状1 0。-S y n 低聚体还可通过多种途径在神经元中传播,包括外泌体的分泌和内吞作用、朊蛋白样传递、纳米隧道及小胶质细胞的介导作用等1 1。因此,通过各种途径降低病理性 -S y n 的水平能在一定程度上延缓 P D 的进展,这在既往的研究中也得到了证实。二、内质网应激内质网是参与E R S的主要细胞器,其腔内含有葡萄 糖 调 节 蛋 白7 8(g l u c o s e r e g u l a t o r y p r o t e i n,G R P 7 8)、G R P 9 4等多种分子伴侣,它们参与维持蛋白质稳态1 2。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白增多时即可触发E R S并激活未折叠蛋白反应(u n-f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e,U P R),该反应由双链R NA激 活 蛋 白 激 酶(d o u b l e-s t r a n d e d R NA-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,P K R)样内质网激酶(P K R-l i k e E R k i n a s e,P E R K)、激活转录 因子6(a c t i v a t i n g t r a n-s c r i p t i o n f a c t o r,AT F 6)和肌醇需求酶1(i n o s i t o l-r e q u i r i n g e n z y m e 1,I R E 1)等E R S传感器介导。在生理条件下,它们通过与G R P 7 8结合而失活,但E R S持续激活时它们则与G R P 7 8解离并活化1 3,参与下游级联反应。U P R具有双重作用,它在早期能上调内质网伴侣蛋白的表达,通过促进错误折叠蛋白的降解、抑制蛋白质合成来减轻内质网负荷;但在严重且持续的E R S下,U P R将激活促凋亡通路并诱导细胞死亡1 4。许多来自P D动物模型及患者死后脑组织的黑质多巴胺能神经元中已经检测到E R S激活的标志物,这提示E R S的持续激活可能加速了多巴胺能神经元变性。三、未折叠蛋白反应的3个分支 (一)双 链R NA激 活 蛋 白 激 酶 样 内 质 网 激酶 P E R K 是位于内质网膜的 I 型跨膜蛋白,其腔内应激感应结构域接收到应激信号后,可磷酸化下游的真核起始因子2 (e u k a r y o t i c i n i t i a t i o n f a c t o r 2,e I F 2)来恢复稳态1 5。e I F 2 的磷酸化会导致 e I F 2 失 活,干 扰 了 mR NA 翻 译 所 需 的 G T Pe I F 2 M e t-t R NA i 起始复合物的形成,使蛋白质合成速度减慢。在e I F 2不足的情况下,一些5 非翻译区含有抑制性序列的特异基因会优先表达,如激活转录因子4(AT F 4)1 6,AT F 4能通过促进大量U P R目标基因的翻译来增强蛋白质的折叠和运输。但是在长时间的E R S下,活化的AT F 4将上调转录因子 C/E B P 同源蛋白(C/E B P h o m o l o g o u s p r o-t e i n,CHO P)基 因 表 达,加 速 细 胞 凋 亡。不 过,CHO P也可以激活生长阻滞和D NA损伤诱导蛋白3 4(g r o w t h a r r e s t a n d D NA d a m a g e-i n d u c i b l e p r o-t e i n 3 4,GA D D 3 4)促进e I F 2 去磷酸化,以恢复蛋白质合成1 7。因此,P E R K通路具有双重作用,它既能促进细313生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8胞适应,也能引起不可逆的细胞死亡。虽然它引发U P R从适应向凋亡转变的机制仍不清楚,但抑制P E R K通路可能成为一种治疗神经退行性疾病的新策略。(二)激活转录因子6 AT F 6是一种转录因子,其C末端含有碱性亮氨酸拉链结构域1 8。在E R S作用下,它被转运至高尔基体切割并释放其N端活性片段:AT F 6 f(N)。然后后者转移到细胞核与内质网应激反应元件结合,它既可上调G R P 7 8、G R P 9 4等分子伴侣及人X盒结合蛋白1(X-b o x b i n d i n g p r o t e i n 1,X B P 1)、内质网相关降解(E R-a s-s o c i a t e d d e g r a d a t i o n,E R A D)基 因 的 表 达 减 轻E R S,也可通过激活CHO P引起凋亡1 6。(三)肌醇需求酶1 I R E 1是U P R最保守的分支,它具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性和核糖核酸内切酶(R N a s e)活性。当它 与G R P 7 8分离后C端 的R N a s e活性可对X B P 1前体mR NA进行非常规剪接,并生成更稳定、更活跃的转录因子X B P 1 s。然后,X B P 1 s通过作用于伴侣蛋白、折叠酶和E R A D通路以终止E R S1 9。I R E 1的R N a s e活性还能通过受调控的I R E 1依赖性衰减(r e g u l a t e d I R E 1 d e-p e n d e n t d e c a y,R I D D)机制作用于其他基因,即通过降解参与蛋白质合成的mR NA来减轻内质网负荷。但E R S持续激活将引起R I D D的过度活化,降解参与蛋白质折叠的mR NA,导致错误折叠的多肽增加1 6。此外,I R E 1也是应激诱导细胞死亡的触发器,它可在多种刺激下激活死亡信号引起细胞凋亡1 3。总之,U P R作为真核细胞内一种复杂又庞大的信号通路,可通过以上3个分支共同调节内质网稳态,在高尔基体、溶酶体及线粒体等多种细胞器的相互协同下维持细胞的正常生理功能。四、-突触核蛋白和内质网应激在P D中的研究现状(一)-突触核蛋白能引起内质网应激 -S y n与E R S的因果关系尚未被完全明确。不过,在i P-S C来源的皮质神经元中发现,S N C A三倍体突变导致的 野 生 型-S y n表 达 上 调 可 以 触 发E R S和U P R2 0。此外,-S y n的病理性聚集在初始阶段会激活U P R以减轻内质网压力,例如,在P D模型中发现-S y n的积聚可显著上调E R S的下游效应器水平,如 磷 酸 化 的e I F 2、G R P 7 8、P E R K/AT F 6/I R E 1 通路,而G R P 7 8、X B P 1、AT F 6的上调可反过来减轻-S y n的神经毒性,保护酪氨酸羟化酶阳性细胞并增加S N p c中的多巴胺水平2 1,2 2。然而,内质网接受到持续性应激则会引起内质网功能崩溃,促进神经元的退行性变,这与前文描述的E R S的双重作用一致。(二)-突触核蛋白引起内质网应激的机制 -S y n引起E R S的具体分子机制尚未被完全阐明。在各种P D细胞及动物模型中发现,-S y n可以通过影响内质网、高尔基体以及溶酶体等多种细胞器的功能诱发E R S,包括影响内质网的囊泡转运、C a2+稳态、溶酶体葡糖脑苷脂酶(G C a s e)等,下文将对可能的机制进行阐述。多项研究发现异常聚集的-S y n可以破坏多种囊泡运输组件,通过影响蛋白质转运的各个环节来破坏内 质 网 稳 态。S NA R E(s o l u b l e N-e t h y l m a l e-i m i d e-s e n s i t i v e f a c t o r a t t a c h m e n t p r o t e i n r e c e p-t o r s)复合物是囊泡膜融合过程的核心蛋白复合体,生理情况下,-S y n在突触能与其相互作用以促进囊泡与突触前膜的融合,但-S y n过度聚集则会抑制该融合过程影响物质转运2 3。R a b/G T P酶家族是囊泡运输的开关,-S y n能通过抑制这些酶的活性引起蛋白质运输、降解途径受抑,而这些酶活性的增强可以减轻-S y n的毒性2 4,2 5。-S y n还可能损害含有特定蛋白囊泡的运输,如装载AT F 6蛋白的C O P I I囊泡及含有溶酶体靶向水解酶的囊泡2 6,影响蛋白质转运和降解过程。此外,还有研究指出,野生型-S y n在小鼠体内的过表达能通过延迟突触末端内吞后的囊泡回收和重新聚集引起神经传导功能的减退2 7。这些结果表明,-S y n毒性蓄积会破坏囊泡的形成、转运、锚定、融合及回收等过程,导致各种蛋白质不能被有效降解进而在内质网蓄积并诱发E R S。-S y n 聚集体能通过破坏内质网 C a2+稳态引起 E R S。它可激活内质网钙泵 S E R C A(t h e S a r c o-E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m C a l c i u m AT P a s e)诱导胞质中 C a2+过度释放2 8,该过程可被同型半胱氨酸诱导的内质网应激蛋白(一种C a2+平衡相关蛋白)抑制2 9。-S y n聚集引起的E R S与溶酶体G C a s e的活性降低有关3 0,G C a s e由葡萄糖脑苷脂酶(G B A)编码,其突变将会增加患P D、路易体痴呆以及多系统萎缩的风险。-S y n能抑制神经元中正常G C a s e的活性,然后后者由于功能障碍将导致-S y n降解减少,二者相互作用形成恶性循环,增加了内质网压力并破坏内质网的蛋白质稳态,激活E R S3 1。413生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8此外,研究发现人A 3 0 P突变的-S y n还可能影响型胶原蛋白基因C O L 4 A 2的表达,引起多巴胺能神经元内质网、高尔基体形态的改变,增加了细胞对E R S的敏感性3 2。总之,-S y n诱发E R S的机制十分复杂,至今未被完全阐明。但可以确定的是,该过程涉及了多种细胞器及蛋白质,并最终导致内质网的蛋白质稳态失衡,促进了P D的进展。(三)-突触核蛋白以低聚体形式诱导内质网应激 尽管-S y n具有多种形式的聚集体,但大量研究认为它主 要是 以 低 聚 体 的 形 式 激 活E R S。在A 5 3 T突变-S y n大鼠模型中,e I F 2 磷酸酶复合物抑制剂s a l u b r i n a l能降低与内质网相关的-S y n低聚体的水平,但未减少-S y n的总量1 6。与此一致,与S E R C A作用引起C a2+释放的毒性物质是 -S y n低聚体而非-S y n单体2 3。这些结果提示过度表达的-S y n本身可能没有神经毒性,其聚集形成的低聚体才是产生神经损伤的主要物质。五、以-突触核蛋白、内质网应激为靶点的P D潜在治疗策略目前没有任何的治疗方法能延缓 P D 的进展。临床上主要通过补充多巴胺的水平减轻 P D 症状,但长期使用会带来许多并发症,因此急需寻找更为有效的治疗手段。许多研究已经证实了降低 -S y n 的水平、抑制 E R S 能够在一定程度改善 P D 的临床表 现,下 文 总 结 了 以 -S y n、E R S 为 靶 点 的 治 疗方法。(一)靶向-突触核蛋白的治疗 靶向-S y n以降低-S y n的整体水平的治疗手段包括减少其产生、抑制其病理性聚 集以及促进 病理性-S y n的降解。1.减少-突触核蛋白的生成:由于S N C A的突变会引发P D,因此可以通过抑制该基因的翻译和转录来降低-S y n的表达。利用s i R NA、慢病毒载体导入的s h R NA等R NA干扰(R NA i)疗法、反义寡核苷酸疗法以及基于C R I S P R的技术等都能通过阻断S N C A的表达来减少-S y n的合成3 3。2-肾上腺素受体激动剂可以通过改变-S y n基因启动子和增强子区域的组蛋白去乙酰化酶的活性来调节转录3 4,而且在细胞系和啮齿类动物模型中被证明有神经保护作用。P o s i p h e n是一种抑制淀粉样前体蛋白合成的可口服的小分子,它能抑制S N C A在小鼠肠道的表达,显著降低P D的风险3 5。AK T抑制剂A-4 4 3 6 5 4可使多巴胺能神经元中低聚体形式的-S y n明显减少3 6。但是,由于-S y n的生理作用还未彻底明晰,这些疗法可能会无差别降低生理性及病理性-S y n的水平,进而干扰机体正常的生理功能。2.抑制-突触核蛋白的病理性聚集:热休克蛋白(H S P)是一种分子伴侣,可以促进-S y n新生多肽链的正确折叠,被发现在P D中能减轻-S y n的神经毒性;低聚物调节剂A n l e 1 3 8 b对-S y n低聚体的形成和积累具有强烈的抑制作用,能延缓神经元变性和疾病的进展,而且它还具有不与-S y n单体结合的优势,不会干扰正常-S y n的表达水平3 7;还有许多化合物(如多酚类、吩噻嗪类、卟啉类)及小分子(如甲硫氨酸、N P T 1 0 0-1 8 A、N P T 2 0 0-1 1以及人I g G 1融合蛋白N P T 0 8 8)能减少-S y n低聚体的形成3 8;分子镊子C L R 0 1也被证明是强有力的解离和抗聚集剂,它具有较高的安全性并能透过血脑屏障被输送到目标组织,能有效抑制-S y n诱导的细胞死亡过程3 9;免疫治疗是另一个有前景的策略,包括被动(如单克隆抗体P R X 0 0 2、B I I B-0 5 4)和主动(A F F I TO P E疫苗)免疫治疗4 0,目前已经进入临床研究阶段,但是由于血脑屏障对大部分大分子的阻隔作用以及免疫治疗的潜在副作用,还需要进一步研究以优化技术并针对病理性聚集的-S y n进行特异性消除。3.促进-突触核蛋白的降解:自噬被认为在-S y n的降解中起着重要作用,因此,恢复溶酶体功能以增强自噬可能对P D有一定疗效。雷帕霉素及其类似物通过抑制mTO R通路来诱导自噬,它们已被证明具有神经保护作用,但由于其缺乏特异性及明显的不良反应,在P D长期治疗中的应用具有一定限制;海藻糖是一种存在于许多生物体中的小分子,它通过与 mTO R无关的途径增加溶酶体的功能以增强 自 噬4 1;线 粒 体 丙 酮 酸 载 体 调 节 剂M S D C-0 1 6 0能诱导线粒体代谢的改变,导致mTO R的抑制和自噬的上调,可以保护中脑多巴胺能神经元免受MP P+诱导的细胞死亡4 2。此外,G C a s e能促进-S y n的 降 解,也 是P D治 疗 的 一 个 较 明 确 的 靶点3 0。总之,找到能增强自噬同时具有足够安全性的化合物对于P D的治疗十分重要。513生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8图1 -S y n诱导E R S的机制及治疗靶点(本图由F i g d r a w绘制)(二)靶向内质网应激的治疗 E R S参与了P D的发病,这在许多研究中得到了证实,对E R S进行调控能有效减少多巴胺能神经元损伤。强效P E R K抑制剂G S K 2 6 0 6 4 1 4可靶向P E R K/e I F 2 通路,增加P D模型中纹状体的多巴胺水平发挥神经保护作用,并能改善P D的运动能力4 3;与G S K 2 6 0 6 4 1 4相比,第二代P E R K抑制剂G S K 2 6 5 6 1 5 7具有更好的药代动力学和物理性质,毒性也更低4 4。S a l u-b r i n a l可抑制e I F 2 磷酸酶复合物,使e I F 2 的去磷酸化过程被抑制,进而减轻E R S引起的P C 1 2细胞损伤;类似的,它可显著缓解多种-S y n相关疾病模型的症状,例如,在A 5 3 T -S y n小鼠中,s a l u b r i n a l延长了其寿命,减少了-S y n在内质网的蓄积,并延迟了运动功能障碍的发生,但是它未能阻止疾病进展4 5。G u a n a b e n z及 其 衍 生 物S e p h i n 1可 与GA D D 3 4结合,它们能延长e I F 2 的磷酸化状态以减轻内质网压力1 9。还有一些中药成分如白藜芦醇4 6、-细辛醚4 7也能抑制E R S在P D模型中发挥保护作用。伐仑克林属于乙酰胆碱受体 42亚型激动剂,能刺激少量多巴胺的释放,也可在一定程度上调大鼠黑质内I R E 1 蛋白表达量4 8。此外,基因治疗能通过重组病毒将目的基因转移至大脑特定区域,促进特定蛋白的表达,有望成为P D的可行性治疗策略。例如,通过 腺相关病毒 载体(AAV s)在S N p c中过表达转录因子X B P 1能减轻神经毒素对多巴 胺 能 神 经 元 的 损 伤4 9;内 质 网 分 子 伴 侣 G R P 7 8的过表达也能减轻-S y n的神经毒性2 2,减少多巴胺能神经元的丢失。六、结语与展望综上 所 述,-S y n的 病 理 性 聚 集 能 通 过 诱 导E R S促进P D的进展,一定程度上从分子水平说明了P D的发病机制。越来越多的证据支持U P R级联反应在P D进展中的关键作用,特别是与多巴胺能神经元的死亡和 -S y n的毒性关系密切。迄今为止,一些针对病理性-S y n以及E R S的临床前研究已经显示出较好的实验效果。因此,靶向-S y n及U P R的基因或药理学方法有可能为P D及其他神经退行性疾病带来新的治疗途径。但由于大多数药物缺乏临床研究,有效性和安全性尚未彻底明确,如果要将-S y n及E R S作为潜在的药物靶标,深入了解P D致病过程中的分子机制至关重要。参考文献1 T h e L a n c e t N e u r o l o g y.P a r k i n s o n s d i s e a s e n e e d s a n u r-g e n t p u b l i c h e a l t h r e s p o n s e.L a n c e t N e u r o l,2 0 2 2,2 17 5 9.613生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 82 D i c k s o n DW.N e u r o p a t h o l o g y o f P a r k i n s o n d i s e a s e.P a r-k i n s o n i s m R e l a t D i s o r d,2 0 1 8,4 6(S u p p l 1)S 3 0S 3 3.3 C h e n R,G u X,W a n g X.-S y n u c l e i n i n P a r k i n s o n s d i s-e a s e a n d a d v a n c e s i n d e t e c t i o n.C l i n i c a C h i m i c a A c t a,2 0 2 2,5 2 97 68 6.4 S h e n D F,Q i H P,M a C,e t a l.A s t a x a n t h i n s u p p r e s s e s e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s a n d p r o t e c t s a g a i n s t n e u r o n d a m a g e i n P a r k i n s o n s d i s e a s e b y r e g u l a t i n g m i R-7/S N C A a x i s.N e u r o s c i R e s,2 0 2 1,1 6 55 16 0.5 P o l y m e r o p o u l o s MH,L a v e d a n C,L e r o y E,e t a l.M u t a-t i o n i n t h e a l p h a-s y n u c l e i n g e n e i d e n t i f i e d i n f a m i l i e s w i t h P a r k i n s o n s d i s e a s e.S c i e n c e,1 9 9 7,2 7 62 0 4 52 0 4 7.6 C a r i j a A,P i n h e i r o F,P u j o l s J,e t a l.B i a s i n g t h e n a t i v e -s y n u c l e i n c o n f o r m a t i o n a l e n s e m b l e t o w a r d s c o m p a c t s t a t e s a b o l i s h e s a g g r e g a t i o n a n d n e u r o t o x i c i t y.R e d o x B i-o l,2 0 1 9,2 21 0 1 1 3 5.7 I r w i n D J,L e e VMY,T r o j a n o w s k i J Q.P a r k i n s o n s d i s-e a s e d e m e n t i a:c o n v e r g e n c e o f -s y n u c l e i n,t a u a n d a m y-l o i d-p a t h o l o g i e s.N a t R e v N e u r o s c i,2 0 1 3,1 46 2 66 3 6.8 A t i k A,S t e w a r t T,Z h a n g J.A l p h a-s y n u c l e i n a s a b i o-m a r k e r f o r P a r k i n s o n s d i s e a s e.B r a i n P a t h o l,2 0 1 6,2 64 1 04 1 8.9 Z a m b o n F,C h e r u b i n i M,F e r n a n d e s H J R,e t a l.C e l l u l a r -s y n u c l e i n p a t h o l o g y i s a s s o c i a t e d w i t h b i o e n e r g e t i c d y s-f u n c t i o n i n P a r k i n s o n s i P S C-d e r i v e d d o p a m i n e n e u r o n s.H u m M o l G e n e t,2 0 1 9,2 82 0 0 12 0 1 3.1 0 B r a a k H,B o h l J R,M l l e r CM,e t a l.S t a n l e y F a h n L e c t u r e 2 0 0 5:T h e s t a g i n g p r o c e d u r e f o r t h e i n c l u s i o n b o d y p a t h o l o g y a s s o c i a t e d w i t h s p o r a d i c P a r k i n s o n s d i s e a s e r e c o n s i d e r e d.M o v D i s o r d,2 0 0 6,2 12 0 4 22 0 5 1.1 1 U e m u r a N,U e m u r a MT,L u k K C,e t a l.C e l l-t o-c e l l t r a n s m i s s i o n o f t a u a n d -s y n u c l e i n.T r e n d s M o l M e d,2 0 2 0,2 69 3 69 5 2.1 2 V e e r e s h P,K a u r H,S a r m a h D,e t a l.E n d o p l a s m i c r e-t i c u l u m-m i t o c h o n d r i a c r o s s t a l k:f r o m j u n c t i o n t o f u n c-t