5-HT_%281A%29脑受体显像剂的研究进展.pdf

甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横2023 年（第 52 卷）第 3 期doi:10.3969/j.issn.1672-6375.2023.03.023收稿日期：2022-12-17基金项目：甘肃省青年科技基金项目（项目编号：21JR1RA001）；甘肃省人民医院多学科联合院内基金项目（项目编号：20GSSY2-3）。作者简介：庞燕（1986-），女，硕士，工程师，主要研究方向：放射性药物化学。通讯作者：王治民（1969-），男，硕士，主任医师，主要研究方向：核医学与影像医学。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，最早是从血清中提取出来的。5-羟色胺受体有七种亚型。其中5-HT1A受体是最能代表5-羟色胺受体的亚型。15-HT1A受体显影剂分类及作用5-HT1A受体包括突触前膜5-HT1A受体和突触后膜5-HT1A受体。突触前5-HT1A受体主要分布于中缝核5-HT能神经元的胞体和轴突处，突触后膜5-HT1A受体主要分布于海马和其他边缘叶区的锥体神经元，在小脑中分布较少。5-HT1A受体在脑内参与调节了很多生理病理状态，如睡眠、摄食、体温、精神情感性疾病。一些研究表明，5-HT1A受体还与许多疾病有关，包括精神分裂症、恐慌焦虑、易饿等疾病。因此，准确测定脑内的5-HT1A，可以帮助我们探讨神经系统多种生理病理机制。12 5-HT1A受体显像剂应用情况文献报道的用于标记5-HT1A受体放射性药物的放射性核素有：11C，99mTc及18F等，文章主要对99mTc和18F标记的放射性药物做一介绍。2.199mTc 标记的显像剂2.1.199mTc标记的混配配合物Papagianopoulou等2人设计并合成了三种混配配合物，其结构如图1所示。NNOCH3STcOSNSTc1NNH3COSTcOSNSnn=0Tc2n=2Tc3图1三种混配配合物的结构如图1所示，改变哌嗪连接的配体可以得到三种不同的配体。作者测定了三种配体的稳定常数并研究了配体99mTc标记后在生物体内分布情况。结果显示，三种配体的IC50值（半抑制浓度）分别为31 nM、6 nM、10nM，进行99mTc 标记后三种配合物在瑞士白化小鼠体内，初始脑摄取（1 min时）分别为0.81%ID、1.15%ID和0.49%ID，但是清除速度很快。随后Papagianopoulou等5人通过改变哌嗪与锝之5-HT1A脑受体显像剂的研究进展*庞燕，王治民，王道英，张森品（甘肃省人民医院PET/CT中心，甘肃兰州730000）摘要：5-HT1A脑受体作为人体的内源性活性物质，与体内很多生理病理状态密切相关。现有研究发现WAY-100635N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-乙基)-N-(2-吡啶基)环己基甲酰胺是5-HT1A受体有效的拮抗剂，其分子结构中的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪（MPP）基团是活性基团，对5-HT1A受体有很好的亲和力。现有的5-HT1A脑受体显像剂研究方向都是对含有MPP药效团的分子进行结构修饰，然后用放射性核素进行标记。目前已有多种核素用于标记5-HT1A受体，例如：11C，99mTc及18F等，本文主要对99mTc和18F标记的放射性药物做一介绍。关键词：5-HT1A受体；99mTc；18F；显像剂中图分类号：R913文献标志码：A临床研究982023 年（第 52 卷）第 3 期甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横间的碳链长度、R基团，设计合成了一系列配体，结构如图2所示、见表1所列。测定了它们的IC50值并研究了其在Wistar雄性大鼠体内生物分布情况。NNOCH3(CH2)nNSTcS RSO图211种配合物的结构表1配合物n、R基列表nRnRnR12C6H5-534-CH3C6H4-933-BrC6H4-224-CH3OC6H4-634-C2H5C6H4-103C6H5CH2CH2-33C6H5-734-n-C4H9C6H4-1134-t-C4H9C6H4CH2-434-CH3OC6H4-834-ClC6H4-结果显示11种配体与5-HT1A受体有一定的亲和力，IC50值为5.8-103 nM，其中配体3和配体4的IC50值分别为 6.0 nM 和 5.8 nM，与 5-HT1A受体亲和力较高。在Wistar雄性大鼠体内，配合物初始脑摄取较高（0.24-1.31%ID，2 min p.i），但是清除速度很快，其中配合物4、6、8、9的脑滞留相对较好。2.1.299mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）刘飞等8人合成了单齿配体 MDMEP，三齿配体BMPDEEDA和BMPBA，结构如图3所示。并用99mTc标记 得 到99mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）。NNSHOMDMEPH3CNH3CNSHSHBMPDEEDANSHSHBMPBA图3三种配体的结构从昆明小鼠体内分布实验结果可以13看出，99mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）在小鼠脑内初始摄取较高，注射后2 min分别为（1.63 0.27）%ID/g和（1.77 0.16）%ID/g。但是清除速度较快，60 min 时脑内的摄取降到（0.87 0.05）%ID/g 和（0.46 0.15）%ID/g。由于血液中放射性本底很高，导致脑/血比值较低（60 min分别为0.19和0.32）。2.1.3 99mTc Tc1Heimbold 等4人报道了一种新型的99mTc 标记的N2S2类配合物 99mTc Tc1，结构如图4所示。它是通过一个烷基碳链将MPP与N2S2相连，再与锝进行配位。该配体表现出对5-HT1A受体较好的亲和力，实验测定其IC50为1.29 nM（与5-HT1A受体的激动剂 3H 8-OH-DPAT竞争），同时该配体也表现出对1-肾上腺受体较高的亲和性（IC50为8.12 nM），与5-HT2A受体和D2受体的亲和力较低。该配合物在大鼠脑内有较高的初始脑摄取 （0.56 0.07）%ID，2.5 min p.i，且血清除速度很快，脑/血比值较为理想。体外放射性自显影显示其在5-HT1A受体高表达的海马和顶叶皮层特异性摄取较高。体外代谢实验显示，120 min时配合物在大鼠脑和肝脏匀浆中稳定存在，在肺脏匀浆中发现大约有10%的亲水性代谢产物。图4 99mTc Tc1的结构2.1.499mTc（CO）3-MPPDTF2007 年张现忠等6人标记得到三羰基鍀配合物99mTc（CO）3-MPPDTF，结构如图5所示。图599mTc（CO）3-MPPDTF的结构99mTc（CO）3-MPPDTF 是一种脂溶性的中性配合物。昆明小鼠体内分布实验结果显示，此配合物在小鼠脑内初始摄取较高 （0.53 0.10）%ID/g，5 min p.i，并且滞留很好 （0.42 0.02）%ID/g，120 min p.i，2 h时仍有约80%的放射性滞留于脑内。脑区域分布实验表明，5-HT1A受体高表达的海马部位相比受体低表达的皮质和小脑部位，放射性摄取更高 （0.60 0.02）%ID/g，5 min p.i，并且在注射 5-HT1A受体的激动剂 8-OH-临床研究99甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横2023 年（第 52 卷）第 3 期DPAT后，海马区域的摄取显著降低 （0.23 0.03）%ID/g，5 min p.i，而小脑部位的摄取无明显变化，进一步证明了99mTc（CO）3-MPPDTF与5-HT1A受体是特异性结合。2.1.599mTc-Bicine/HYNIC-MPP2 和99mTc-HEDT A/HYNIC-MPP42009年，张现忠等9人将与5-HT1A受体有高亲和力的药效团1-（2-甲氧基苯基）哌嗪与双功能连接剂HYNIC（6-肼基尼古丁酸）用不同长度的碳链相连接，再在共配体Bicine和HEDTA的存在下进行99mTc标记得到两种配合物99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2 和99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4，其 中 HYNIC-MPP2（n=1）和HYNIC-MPP4（n=2）结构如图6所示。NNOCH3NHnCONNHHNBoc图6HYNIC-MPP2/4的结构两种配合物都是水溶性和电中性的。昆明小鼠体内分布实验结果14显示，99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2和99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 有较高的初始脑摄取，2 min分别为（0.31 0.07）%ID/g和（0.60 0.07）%ID/g。并且两种配合物在脑内的滞留较好，60 min时分别有77%和63%滞留于脑内。尽管血液中的放射性摄取很高，但是两者在血液中清除速度较快，其中99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 2 h 后已有 70%的从血液中清除。小鼠脑区域分布实验中，两种配合物在海马区域的放射性浓集高于小脑和皮层区，与5-HT1A在脑内的分布一致，其中 60 min 时海马/小脑比值最高分别为1.98 和 4.4。注射 5-HT1A受体的激动剂 8-OH-DPAT后，海马区域的放射性摄取明显降低，99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2由未抑制时的1.00%ID/g 降低到0.42%ID/g，99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 由 1.84%ID/g 降到0.53%ID/g，其他区域放射性摄取没有显著变化，进一步证实了两种配合物与5-HT1A受体是特异性结合。2.218F标记的显像剂2.2.1p-18F-MPPF1994年Zhuang Z3报道合成了p-18F-MPPF，结构如图7所示。图7p-18F-MPPF的结构放射性标记过程中采用的是传统加热方法（140，20 min），整个制备过程需要90 min，放射化学产率为10%。配体p-MPPF在大鼠海马膜匀浆中表现出对5-HT1A受体很高的亲和力（Ki=3.3 0.8 nM）。SD大鼠体内分布实验结果显示，p-18F-MPPF在脑内的初始摄取较高 （0.67 0.11）%ID/g，2 min p.i，但是清除速度很快30 min和60 min只有大约10%和6%的放射性摄取滞留于脑内。除了肝、肺和肾中放射性初始摄取略高外 肝中最高2 min时为（2.39 0.71）%ID/g，其他组织的摄取都很低，并且非靶组织的清除速度也很快，60 min时除了肝脏外，其他组织中均降到0.1%ID/g以下。随着时间的增长，股骨中的放射性摄取并没有增加，说明碳-氟键是稳定的，脱氟并不是 p-18F-MPPF的主要代谢方式。脑区域分布实验显示，海马、皮质和下丘脑中的摄取较高，2 min时海马中摄取为（1.136 0.142）%ID/g，小脑中的摄取较低 （0.3660.038）%ID/g，2 min p.i，这与5-HT1A受体在脑内分布情况一致。脑内区域的放射性摄取清除速度很快，但是受体高表达部位的清除速度明显低于受体低表达的区域，30 min时海马/小脑比值最高为5.6。提前注射受体激动剂（）8-OH-DPAT或者拮抗剂WAY100635后，高表达区域的放射性摄取显著降低，说明p-18F-MPPF对受体的结合是特异的和可逆的。作者同时做了p-18F-MPPF在恒河猴脑内PET-CT显像，结果显示，p-18F -MPPF在脑内海马中有很好的摄取和滞留，30min时海马/小脑比值为3，提前注射（）8-OH-DPAT后，此比值降至1。动脉血浆代谢实验结果显示，30 min时大约有20%是以母体配合物形式存在。D.LeBars等7人对标记方法进行改进，用微波加热的方法代替了传统的加热方法（3 min，500 W），并采用固相萃取技术，缩短了反应时间（70 min），提高了放射化学产率（25%）。作者做了中等大小动物猫的脑内PET显像，结果与Zhuang Z报道的一致：受体高表达的海马和大脑皮质显像明显，受体低表达的小脑中摄取较低。30 min时海马/小脑比值和大脑皮质/小脑比值分别为5和3.8，WAY100635抑制实验同样证明了配合物的特异性结合。文献报道的p-18F-MPPF在大鼠体外放射性自显影和 Micro-PET 实验15，与体内分布实验结果一致。在小鼠体内以0.23 mg/kg的剂量注射p-18F-MP临床研究1002023 年（第 52 卷）第 3 期甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横PF，并饲养15 d，未有小鼠出现明显的临床症状、死亡或者明显体重改变。细菌逆变突变实验表明p-18F-MPPF不具有诱变活性。文献报道p-18F-MPPF已经进入临床研究，成功在人体脑内PET-CT显像16，结果显示海马、额叶、皮质、扁桃体等受体密集的部位显像明显，在小脑中摄取几乎为零，与受体分布一致。2.2.218F-Mefway2006年Neil Saigal等10人以WAY-100634为起始原料得到18F-Mefway，结构如图8所示。图818F-Mefway的结构实验测得18F-Mefway为脂溶性物质 logP为（2.62 0.06），IC50值为（25.7 2.4）nmol/L。作者做了一系列啮齿类动物体内体外生物性能研究（包括大鼠放射性自显影、大鼠PET/CT、大鼠MicroPET、小鼠PET/CT），所得结果与受体在脑内的分布情况一致。抑制实验表明18F-Mefway对受体的结合是特异性的17。雄性恒河猴PET显像结果显示，18F-Mefway在脑内的摄取速度很快，在受体高表达的区域摄取高滞留好，受体低表达的区域摄取很低，并且清除速度很快，3 h后海马区域仍有初始摄取的 60%滞留，而小脑区域只有 6%滞留。18F-Mefway在脑内的摄取有四种水平，摄取最高的为海马区和岛叶皮层，第二位为颞叶皮层、扣带回、额叶皮层和枕叶视皮层。第三位为纹状体、丘脑和中缝，摄取最低的为小脑区域。80 min 海马/小脑比值最高为9.7。代谢实验表明18F-Mefway注射后3 h，血浆中30%是以母体形式存在，说明18F-Mefway比以往报道的5-HT1A受体显像剂在体内更加稳定。有文献报道 18Ftrans-Mefway 对5-HT1A受体的亲和力比 18F cis-Mefway强。2013年Neil Saigal将 18F trans-Mefway分离出来进行研究。实验测得trans-Mefway的抑制常数Ki为0.84 nM，与WAY-100635接近（Ki=1.07 nM）。2.2.3p-18F-DMPPF2006 年，Alain Plenevaux 等11人设计合成了 p-18F-DMPPF，结构如图9所示。整个标记过程需要90 min，放射化学产率为10%。SD大鼠体内分布实验显示，脑内摄取较高 （0.31 0.04）%ID/g，15min p.i，60 min降到（0.10 0.01）%ID/g，说明p-18F-DMPPF能通过血脑屏障。p-18F-DMPPF在脑内分布与受体分布一致，海马中摄取最高（0.77 0.07）%ID/g，15 min p.i，但是清除速度较快60 min只有38%滞留。额叶皮质和纹状体中5-HT1A受体密度较低，p-18F-DMPPF的摄取也较低，小脑中受体最少，p-18F-DMPPF的摄取最低，并且清除速度很快，30 min时海马/小脑比值最高约为6。非靶组织摄取很低，除了肝脏外，其他组织摄取均在1.00%ID/g以下，其中血液和骨中摄取很低 30 min均为（0.07 0.02）%ID/g，并且随着时间的延长并没有增加的趋势，侧面证明了氟-碳键很稳定，脱氟并不是p-18F-DMPPF的主要代谢方式。作者将p-18F-MPPF和p-18F-DMPPF体外放射性自显影的结果进行对比发现，虽然实验中p-18F-DMPPF的注射剂量更小，但是显像效果却更好。软件计算的p-MPPF和p-DMPPF的LogP值分别为3.49和2.80，显然p-DMPPF的脂溶性更低，但是脑内摄取却更好，作者认为这可能跟外排泵P-糖蛋白有关。由此可见脂溶性并不是唯一影响脑摄取的因素。代谢实验显示，血浆中代谢物是比p-18F-DMPPF极性更大的物质，60 min时大概有39%是以母体形式存在的。小脑和海马匀浆中大约90%以母体形式存在。只有小于2%的放射性物质结合到蛋白或者细胞残留上。代谢结果证明了p-18F-DMPPF在体内比p-18F-MPPF更稳定。图9p-18F-DMPPF的结构2.2.4 18F FCWAYLixinLang12设计合成 18F FCWAY，结构如图10所示。实验测得 FCWAY 抑制常数 Ki 为 0.515 nM，与WAY100635接近（0.59 nM）。大鼠脑区域分布实验结果显示，30 min 时 18F FCWAY 在海马中摄取很高（1.298 0.068）%ID/g，大脑皮质次之（0.823 0.028）%ID/g ，小脑中摄取最低 （0.064 0.006）%ID/g 。从血液和脑匀浆代谢实验得出，18F FCWAY在体内代临床研究101甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横2023 年（第 52 卷）第 3 期谢速度很快，可能与其代谢物过快的脱氟有关。这样会导致颅骨高摄取影响显像效果。图1018F FCWAY的结构D N.Tipre等17人尝试寻找降低 18F FCWAY脱氟率的方法。作者首先做了大鼠PET显像，结果显示受体密集的额叶皮层，海马区域摄取较高，并且清除速度较慢。小脑的初始摄取较高，但是清除速度很快。海马/小脑比值最高达5.5。但是颅骨摄取很高，并且随时间的增长持续增加，严重影响了显像效果。在体外实验中作者发现加入咪康唑能降低 18F FCWAY的脱氟率。作者接着摸索了不同浓度的咪康唑对脱氟率的影响，发现浓度达到最高浓度60 mg/Kg时，颅骨摄取最低，降低了约87%。提前注射咪康唑后，不仅降低了颅骨的摄取，并且增加了受体密集区的放射性摄取，海马/小脑比值最高达到14。代谢实验表明，咪康唑的使用同样延长了 18F FCWAY的血浆半衰期。已有文献报道 18F FCWAY用于临床惊恐障碍和癫痫的研究。35-HT1A受体显像剂临床应用趋势理想的用于5-HT1A受体显像的分子探针必须具备以下几点：（1）对受体有高的亲和力和选择性，这样可以降低非特异性摄取；（2）适当的脂溶性，可以穿透血脑屏障但是不会无选择的结合在所有膜上；（3）较慢的清除速度，降低放射性配体代谢产物的干扰，进而降低由此引起的本底水平增加的影响。目前大多数5-HT1A受体介导的放射性药物的研究仅限于实验阶段，寻找更高效的标记方法，提高药物的靶向性，增加药物的稳定性是今后需要解决的主要问题。参考文献：1 Aznavour N，Zimmer L.18F MPPF as a tool for the in vivoimaging of 5-HT1Areceptors in animal and human brain J.Ne-uropharmacology，2007，52（3）：695-707.2Vandecapelle M，Dumont F，Vos F D，et al.Synthesis andprel-iminary in vivo evaluation of 4-18F fluoro-N-2-4-（6-trifluoro-methylp-yridin-2-yl）piperazin-1-yl ethylbenzamide，a potential P-ET radioligand for the 5-HT1AreceptorJ.J Label Compd Radi-opharm，2004，47（9）：531-542.3 Plenevaux 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