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553检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.65 696 例孕妇拓展性无创产前基因检测结果张楚王建红李瑞肖艳华王恒张品肖徐凝馨夏半半（焦作市妇幼保健院医学遗传与产前诊断科 焦作市产前诊断医学重点实验室，河南 焦作 454000）摘要：目的 探讨拓展性无创产前基因检测（NIPT-plus）在产前筛查中的应用价值。方法 选取2019年12月2021年6月在焦作市妇幼保健院进行NIPT-plus检测的孕妇5 696名，对其NIPT-plus结果、介入性产前诊断结果和随访结果进行回顾性分析，了解NIPT-plus染色体非整倍体和拷贝数变异（CNV）等胎儿染色体异常检出情况。结果 5 696名孕妇中，检测成功5 685名，NIPT-plus高风险总检出率为2.60%（148/5 685）。以介入性产前诊断结果为标准，NIPT-plus对21-三体综合征和18-三体综合征的阳性预测值（65.22%、66.67%）高于性染色体异常高风险（25.00%）和染色体微缺失/微重复（26.83%）。NIPT-plus提示染色体微缺失、微重复与介入性产前诊断结果的符合率分别为43.75%（7/16）、40.00%（10/25）；染色体微缺失孕妇的妊娠终止率高于染色体微重复孕妇。结论 NIPT-plus筛查21-三体综合征、18-三体综合征的阳性预测值较高，对性染色体异常和CNV的阳性预测值相对较低，其结果需结合介入性产前诊断进行分析。对产前诊断确定的CNV必要时应追溯其亲代起源，为孕妇提供正确的遗传咨询。关键词：拓展性无创产前基因检测；产前筛查；染色体；拷贝数变异；产前诊断Results of non-invasive prenatal testing-plus in 5 696 pregnant women ZHANG Chu，WANG Jianhong，LI Rui，XIAO Yanhua，WANG Heng，ZHANG Pinxiao，XU Ningxin，XIA Banban.（Genetic and Prenatal Diagnosis Center，Maternal and Child Health Hospital of Jiaozuo，Key Laboratory of Prenatal Diagnosis Medicine of Jiaozuo，Jiaozuo 454000，Henan，China）Abstract：Objective To investigate the value of non-invasive prenatal testing-plus（NIPT-plus）in prenatal screening.Methods The results of NIPT-plus，interventional prenatal diagnosis and follow-up outcome in 5 696 pregnant women in Maternal and Child Health Hospital of Jiaozuo from December 2019 to June 2021 were analyzed to study the status of NIPT-plus on detecting chromosome aneuploidy and copy number variation（CNV）.Results Totally，5 685 cases were determined among the 5 696 pregnant women，and the determination rate of high-risk in chromosomal abnormality was 2.60%（148/5 685）by NIPT-plus.NIPT-plus had higher positive predictive values on 21-trisomy and 18-trisomy（65.22%and 66.67%）than sex chromosome abnormality high-risk（25.00%）and chromosome microdeletions/microduplications（26.83%）.The consistency rates of the results of microdeletions and microduplications in NIPT-plus and prenatal diagnosis were 43.75%（7/16）and 40.00%（10/25），respectively.The rate of pregnancy termination in microdeletion pregnant women was higher than that in microduplication pregnant women.Conclusions NIPT-plus has high positive predictive value in screening 21-trisomy and 18-trisomy.There is a low positive predictive value for sex chromosome abnormality and CNV by NIPT-plus.It is necessary to combine the results of interventional prenatal diagnosis.When necessary，CNV diagnosed by prenatal diagnosis should verify the source in order to provide correct genetic counseling for pregnant women.Key words：Non-invasive prenatal testing-plus；Prenatal screening；Chromosome；Copy number variation；Prenatal diagnosis 基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目（LHGJ20191365）作者简介：张 楚，女，1990年生，硕士，检验师，主要从事分子遗传学研究。通信作者：王建红，E-mail：。引用本文：张楚，王建红，李瑞，等.5 696例孕妇拓展性无创产前基因检测结果J.检验医学，2023，38（6）：553-558.文章编号：1673-8640（2023）06-0553-06 中图分类号：R446.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2023.06.009554检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.61 材料和方法1.1 研究对象 选取2019年12月2021年6月在焦作市妇幼保健院产前诊断中心自愿接受NIPT-plus的孕妇5 696名，其中11名因胎儿DNA浓度过低检测失败，检测成功的5 685名孕妇年龄（26.004.53）岁，采血时孕周（17.802.06）周。所有NIPT-plus受检孕妇均接受遗传咨询，并签署知情同意书。对NIPT-plus结果为高风险并自愿接受介入性产前诊断的孕妇进行羊水穿刺，行胎儿染色体核型分析或拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq）孕妇行羊水穿刺时孕周为（19.41.96）周，对所有受检孕妇最终妊娠结局进行跟踪随访。检测流程见图1。本研究经焦作市妇幼保健院医学伦理委员会审查批准（2023-LW-0420）。产前筛查和产前诊断是出生缺陷二级预防的重要手段，是降低出生缺陷，提高人口素质的重要措施1。1997年，卢煜明等在孕妇的血液中发现存在胎儿游离DNA，且随孕周的增加浓度稳定上升2。基于这一发现，无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）被逐渐应用于产前筛查，并被纳入产前诊断统一管理体系3。近年来，我国各地医疗机构的产前诊断中心相继开展NIPT，该技术对染色体非整倍体评估具有较高的灵敏度和准确性，对筛查21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的准确性和特异性已被广泛认可4。然而，拓展性无创产前基因检测（non-invasive prenatal testing-plus，NIPT-plus）的临床应用效果尚待验证。为此，本研究拟对NIPT-plus在产前筛查中的应用价值进行分析。图1受检孕妇检测流程1.2 方法1.2.1 NIPT-plus1.2.1.1 标本采集和处理采集所有研究对象外周血10 mL，置于专用DNA抗凝保存管，采样后96 h内，在4 条件下1 600g离心10 min，取血浆，16 000g再次离心 10 min，取上清，-20 保存待提取游离DNA。1.2.1.2 DNA提取和文库构建 按照胎儿染色体非整倍体（T21/T18/T13）试剂盒（北京贝瑞和康生物技术有限公司，批号R0011、R0022）说明书进行操作，采用磁珠法提取并纯化DNA，构建文库。1.2.1.3 高通量测序和数据分析 采用Nextseq CN500高通量测序仪（杭州贝瑞基因诊断技术有限公司）对稀释变性的文库进行上机测序，要求NIPT-plus测序数据量uniqe reads10 M，采用RUPA算法将测序结果与hg19人类基因组进行比对，计算出每条染色体cffDNA的浓度和Z值，得出胎儿染色体异常风险值（Z值），-3Z值3为低风险，Z值3或-3为高风险。1.2.2 产前诊断 1.2.2.1 羊水样本染色体核型分析 对NIPT-plus结果为高风险的孕妇行羊膜腔NIPT-plus成功5 685名高风险孕妇148名低风险孕妇5 537名拒绝介入性产前诊断46名接受介入性产前诊断102名（采用染色体核型分析101名、CNV-seq 99名）介入性产前诊断结果与NIPT-plus结果相符42名29名终止妊娠介入性产前诊断结果与NIPT-plus结果不相符60名妊娠结局均正常555检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6穿刺，抽取羊水2030 mL进行染色体核型分析。将羊水置于37、5%CO2培养箱培养9 10 d，采用秋水仙素处理，经过低渗、固定、制片、烤片、消化、显带制片。用V4.20 BEION医学图像软件（上海北昂医疗技术有限公司）采集图片，按人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN 2016）5标准进行核型分析。1.2.2.2 CNV-seq 取2 mL羊水，提取1.01.5 g DNA，采用限制性内切酶内切，经过扩增、文库构建，采用NextSeq CN500测序仪（美国Illumina公司）进行测序。通过人类孟德尔遗传数据库（online mendelian inheritance in man，OMIM）、基因变异数据库（database of genomic variants，DGV）、人类染色体变异数据库（the Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensemble Resources，DECIHER）、ClinVar数据库和PubMed数据库评估拷贝数变异（copy number variation，CNV）结果的致病性。1.2.3 随访 通过电话随访、产前诊断结果查询和门诊复诊等方式，对所有进行NIPT-plus的孕妇进行妊娠28周内和产后6个月随访，记录妊娠结局。2 结果2.1 NIPT-plus高风险检出率5 685名受检孕妇NIPT-plus高风险检出率为2.60%（148/5 685），不同送检指征检出率依次为唐氏综合征产前筛查（简称唐氏筛查）高风险（4.53%，18/397）、胎儿颈部透明层（nuchal translucency，NT）增厚（4.00%，2/50）、其他自愿要求行无创检测、不良孕产史、具有介入性产前诊断禁忌症等（2.93%，40/1 367）、唐氏筛查临界风险（2.33%，60/2 572）、单纯高龄（2.16%，28/1 299）。其中唐氏筛查高风险和NT增厚的孕妇NIPT-plus检出率较高。见表1。表1不同送检指征NIPT-plus高风险阳性率和阳性预测值送检指征例数21-三体综合征高风险/例18-三体综合征高风险/例13-三体综合征高风险/例性染色体异常高风险/例CNVNIPT-plus高风险/例（%）确诊/例阳性预测值/%（例/例）微缺失/例微重复/例唐氏筛查临界风险 2 572 413151324 60（2.33）58.33（5/60）单纯高龄1 299 81010 4 5 28（2.16）1035.71（10/28）唐氏筛查高风险 397 800 6 0 4 18（4.53）1055.56（10/18）NT增厚 50 000 0 0 2 2（4.00）00.00（0/2）其他1 367 31014 814 40（2.93）1127.50（11/40）合计5 6852333452549148（2.60）3624.32（36/148）2.2 介入性产前诊断和随访结果 NIPT-plus高风险孕妇介入性产前诊断结果显示，NIPT-plus对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的复合阳性预测值为62.07%（18/29），对21-三体综合征和18-三体综合征的阳性预测值较高，分别为65.22%（15/23）和66.67%（2/3）。NIPT-puls共检出23例21-三体综合征和3例18-三体综合征高风险孕妇，经介入性产前诊断分别确诊15例和2例。15例确诊为21-三体综合征的孕妇中，有4例超声检查结果显示分别存在NT增厚3.7 mm、胎儿小脑延髓池增宽、胎儿心包少量积液、胎儿双侧脉络丛囊肿，10例未追踪到超声检查结果，1例胎儿NT和孕中期超声结果均无异常；2例确诊为18-三体综合征的孕妇中，有1例超声检查结果显示存在脐绕颈1周、胎盘低置状态，另1例未追踪到超声检查结果；3例13-三体综合征高风险孕妇经介入性产前诊断确认为假阳性。NIPT-puls对性染色体异常高风险、微缺失/微重复的阳性预测值（25.00%、41.46%）低于对21-三体综合征和18-三体综合征高风险的阳性预测值。见表2。2.3 NIPT-plus检出染色体微缺失/微重复的孕妇产前诊断结果 NIPT-plus检出微缺失25例、微重复49例。25例微缺失孕妇中，有16例接受介入性产前诊断，检出7例微缺失，与NIPT-plus的符合率为43.75%556检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6表2介入性产前诊断和随访结果NIPT-plus结果例数介入性产前诊断阳性预测值/%（例/例）NIPT-plus假阴性/例NIPT-plus假阳性率/%（例/例）确诊孕妇终止妊娠率/%（例/例）例数/例确诊数/例21-三体综合征高风险23231565.22（15/23）00.14（8/5 670）100.00（15/15）18-三体综合征高风险 3 3 266.67（2/3）10.02（1/5 683）100.00（2/2）13-三体综合征高风险 3 3 00.00（0/3）00.05（3/5 685）0.00（0/0）性染色体异常高风险4532 825.00（8/32）87.50（7/8）微缺失/微重复74411741.46（17/41）25.53（4/17）注：空白表示随访妊娠结局正常但不能判定后期是否致病，无法计算。（7/16）。7例检出微缺失的孕妇中，有4例确定为有致病性，其中2例经亲代CNV-seq，证实微缺失均来源于母亲，该2例孕妇自身均无异常临床表型，选择继续妊娠；另2例经亲代CNV-seq证实为新发变异，孕妇选择中止妊娠。49例微重复孕妇中有25例接受介入性产前诊断，检出10例微重复，与NIPT-plus的符合率为40.00%（10/25）；10例中有 2例确定为有致病性，经亲代CNV-seq证实微重复均来源于母亲，该2例孕妇自身均无异常临床表型，选择继续妊娠。随访结果显示，25例微缺失孕妇中，有3例终止妊娠（2例检出具有致病性的新发变异，1例临床意义未明），49例微重复孕妇中，有1例终止妊娠。6例确认为有致病性CNV孕妇相关检测结果和妊娠结局见表3、表4。表36例致病性CNV孕妇相关检测结果和妊娠结局CNV结果染色体位置片段大小/Mb来源超声结果母亲临床表型是否终止妊娠微缺失 孕妇1 18q21.2q23 Chr18：52320001_7802000025.70未知 NT正常，中晚孕正常无随访是 孕妇2 4q34.3q35.2 Chr4：183180000_190940000 7.76未知 胎儿晶状体回声高，考虑白内障无随访是 孕妇3 16p13.11p12.3 Chr16：15480000_18180000 2.70母亲 NT正常，中晚孕正常无异常否 孕妇4 10q11.22q11.23 Chr10：46960000_51800000 4.84母亲 NT正常，中晚孕正常无异常否微重复 孕妇5 22q11.21 Chr22：18880000_21480000 2.60母亲 NT正常，中晚孕正常无异常否 孕妇6 1q21.1q21.2 Chr1：144000000_147780000 3.78母亲 中晚孕脐绕颈1周，新生儿卵圆孔未闭，心房水平左向右分流，早产儿脑无异常否表46例致病性CNV胎儿相关疾病症状和体检胎儿编号 CNV结果相关疾病症状和体征胎儿1微缺失严重智力障碍，肌张力减退，语言发育迟缓，运动发育迟缓，特殊面容（杯状耳、肉耳、面容粗糙、斜视、上斜睑裂、喇叭状鼻孔等），短颈，手足畸形，过度通气，步态共济失调，癫痫，胼胝体发育不良，胃食管反流，小头畸形，隐睾（男性）等胎儿2微缺失严重的生长发育迟缓，特殊面容，指/趾畸形，智力障碍，自闭症，注意力缺陷，多动障碍，睡眠障碍；巨脑室，特殊面容，心血管系统异常（肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损），手足异常，肌张力低下，胃食管反流，复发性鼻炎；腭裂，先天性心脏病，听力障碍，智力障碍，自闭症谱系障碍，双侧隐睾，整体发育迟缓，语言发育延迟胎儿3微缺失小头畸形，学习障碍，癫痫，语言和运动功能发育迟缓，身材矮小，行为异常（攻击性行为、自杀倾向、社会交往障碍）等。同时，该区域存在外显不全的情况，部分携带者无明显的临床症状胎儿4微缺失轻度发育迟缓，智力障碍，特殊面容；整体发育迟缓，肌张力减退，色素性视网膜病，眼球震颤，吞咽功能障碍，慢性便秘，胃食管反流等；癫痫，多灶性痫样放电，肌张力减退，轻度上睑下垂，鼻小柱短小，轻度视神经萎缩，腹泻，慢性鼻窦炎，中耳炎等557检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.63 讨论随着NIPT的广泛应用，越来越多的研究发现，这一技术对于常见的染色体非整倍体，尤其是对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征有较高的敏感性和准确性4，6。本研究结果显示，NIPT-plus对唐氏筛查高风险、单纯高龄孕妇胎儿染色体异常的阳性预测值（35.71%）较高，与陈艺升等7的研究结果基本一致。但陈艺升等7的研究结果显示，NIPT-plus筛查高龄孕妇胎儿染色体异常的准确性较高。这可能是由陈艺升等将唐氏筛查高风险和临界风险合并分析，而本研究是将二者分别分析所致。另外，本研究结果显示，NIPT-plus对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的复合阳性预测值为62.07%，与文献报道8相符。有研究结果显示，NIPT对21-三体综合征、18-三体综合征的阳性预测值分别为65%94%、47%85%9-10。本研究NIPT-plus对21-三体综合征、18-三体综合征的阳性预测值分别为65.22%、66.67%，提示NIPT-plus与NIPT具有同等的筛查效能。本研究结果显示，NIPT-plus检出的3例18-三体综合征高风险孕妇中，有2例经介入性产前诊断确诊为18-三体综合征；后发现有1例NIPT-plus低风险的18-三体综合征漏检，该孕妇因实时三维彩超显示胎儿室间隔缺损、马蹄肾、摇椅足，于孕23+3周行羊水穿刺，进行染色体核型分析、CNV-seq和定量荧光聚合酶链反应检测，结果均显示胎儿为18-三体综合征。对该孕妇引产后的胎盘组织进行多位点CNV-seq检测，结果显示为局限性胎盘嵌合、多种染色体类型嵌合，正常染色体细胞占比较大。行NIPT-plus的孕妇外周血游离DNA来自母体和胎盘组织滋养细胞的凋亡DNA，因此NIPT-plus对局限性胎盘嵌合的检测具有一定的局限性，存在漏检可 能11-12。性染色体非整倍体包括X和Y染色体数目异常，会引起性染色体畸变，其中较常见的有特纳综合征（45，X0）、精曲小管发育不全（47，XXY）、超雌综合征（47，XXX）、超雄综合征（47，XYY）和性染色体嵌合体等。性染色体异常患者可表现为性发育迟缓、身材异常、第二性征发育不良和轻度智力低下等13-14。本研究结果显示，45例NIPT-plus性染色体异常高风险孕妇经介入性产前诊断确诊8例，NIPT-plus的阳性预测值为25.00%，低于对21-三体综合征和18-三体综合征的阳性预测值，但高于对13-三体综合征（0%）和微缺失/微重复的阳性预测值（41.46%），与HU等15的研究结果一致。然而，不同研究对NIPT-plus筛查性染色体非整倍体的准确性差异较大，可能与局限性胎盘嵌合和母体性染色体非整倍体、母体性染色体非整倍体嵌合体等因素有关。随着高通量测序技术测序深度的增加，NIPT-plus在筛查常见染色体非整倍体的同时可发现胎儿CNV16，致病性CNV可导致胎儿微缺失/微重复综合征。CNV所致的染色体微缺失/微重复综合征是先天畸形、神经发育障碍等疾病的主要病因，可导致患儿智力低下、自闭症、精神分裂症等17。目前，NIPT-plus对染色体微缺失/微重复的检出率和阳性预测值仍存在较大争议18，尚缺乏大规模的针对CNV检测效率的研究。本研表4（续）胎儿编号 CNV结果相关疾病症状和体征胎儿5微重复存在外显不全的情况，患儿表型从正常或几乎正常到严重，差异较大。常见的临床症状有：智力障碍（97%）、精神运动发育迟滞（67%）、生长受限（63%）、肌张力低下（43%），说话鼻音重等。腭咽发育不全、腭裂、先天性心脏病、耳聋、肾生殖系统畸形、胸腺缺如、无脾、认知障碍等，但也有其特定的表型，包括上位眉毛、眼睑下斜或伴下垂、轻度的小颌/缩颌、脸部细 长等胎儿6微重复存在外显不全的情况，近端覆盖外显率约为17.3%，远端覆盖外显率约为 29.1%。部分重复片段携带者无异常表型，患者主要表征有轻度/中度智力障碍、轻度/中度发育迟缓、轻度特殊面容（前额凸出、眼距宽、低耳位、内眦赘皮、宽而扁的鼻梁等）、巨头畸形、脑胼胝体和小脑蚓部发育不全、自闭症、学习困难，部分患者还会表现出注意缺陷多动障碍、精神分裂症、法洛四联症、先天性心脏病、癫痫、脊柱弯曲和轻度生殖器畸形等558检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6究结果显示，NIPT-plus检出染色体微缺失25例、微重复49例，经CNV-seq分别确诊16例和25例，微缺失中有7例（43.75%）2种方法结果一致，微重复中有10例（40.00%）2种方法结果一致。本研究确诊染色体致病性微缺失4例、微重复2例，其中2例微缺失和2例微重复的胎儿父母接受亲代CNV-seq验证，结果显示，2例胎儿染色体微缺失是新发变异，具有致病性，母亲均选择终止妊娠；2例胎儿染色体微重复均来源于母亲，继续妊娠后正常分娩。本研究随访结果显示，25例染色体微缺失高风险孕妇，有3例（12%）终止妊娠，49例染色体微重复高风险孕妇，有1例（2.04%）终止妊娠。本研究筛查出的胎儿染色体微重复更多的是临床意义未明、良性等非致病性CNV。另外，本研究部分胎儿染色体微缺失/微重复来源于母亲，虽然胎儿CNV检测结果显示其具有致病性，但具有相同微重复/微缺失片段的临床表型无异常的孕妇可能会选择继续妊娠。因此，NIPT-plus对于致病性微缺失/微重复的筛查意义重大，但其检测效能还有待大样本量的研究进一步验证。综上所述，NIPT-plus对常见的染色体非整倍体的检出率和阳性预测值均较高，对性染色体异常、微缺失/微重复也有一定的参考价值。对于NIPT-plus提示的异常结果还需进行介入性产前诊断，必要时应追溯其亲代起源。参考文献1 柯柳华，张红雨，付莹莹，等.产前筛查与产前诊断检测技术研究进展J.中国产前诊断杂志（电子版），2018，10（1）：51-54.2 LO Y M，CORBETTA N，CHAMBERLAIN P F，et al.Presence of fetal DNA in maternal plasma and serumJ.Lancet，1997，350（9076）：485-487.3 国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知J.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会公报，2016，159（10）：52-68.4 SHAW J，SCOTCHMAN E，CHANDLER N，et al.Preimplantation genetic testing：non-invasive 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