HER2低表达乳腺癌的研究进展.pdf

网络出版时间：网络出版地址：低表达乳腺癌的研究进展陈欣，李兰，张帆摘要：近年随着乳腺癌发病率逐年升高，靶向药物的研究也逐渐深入。有研究证实部分 低表达乳腺癌患者在新型抗体 药物偶联物（，）中获益，由此提出了 低表达乳腺癌的新概念。低表达乳腺癌的临床病理学特征、预后与其他 分型乳腺癌存在差异，但多项研究结果相互矛盾，并不一致。依据最新 乳腺癌 检测指南，低表达乳腺癌作为临床治疗亚组，检测的规范化与标准化尤为重要。该文现对 低表达乳腺癌相关临床研究现状、其治疗药物的最新进展及 的标准化检测进行综述。关键词：乳腺肿瘤；低表达；临床病理特征；靶向治疗；文献综述中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：接受日期：作者单位：皖南医学院研究生学院，芜湖 皖南医学院第一附属医院弋矶山医院病理科，芜湖 作者简介：陈欣，女，硕士研究生。：张帆，男，主任医师，通讯作者。：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年升高 。年美国临床肿瘤学会 美国病理医师学会（）建议，对乳腺癌 阳性和 阴性进行二元区分，以便于指导临床医师的治疗 。文献报道 的乳腺癌中 呈阳性 ，过去 年 阳性已经从预后不良的生物学标志物变成对曲妥珠单抗（）和其他抗 靶向药物中获益 。最近的临床试验表明，传统观点认为的免疫组化（，）表达低和原位杂交（，）检测阴性患者，现已对新型抗 靶向抗体 药物偶联物（，）有较好的疗效 。目前，学者们提出“低表达”乳腺癌的新概念，并应用于近期的临床试验 。这挑战了 阳性与 阴性乳腺癌的二分法，掀起了研究者们对 低表达乳腺癌研究的热潮。本文现对 低表达乳腺癌相关临床试验进行回顾性分析，总结其临床研究现状及治疗药物的最新进展，明确 表达的标准化检测。低表达乳腺癌定义目前，乳腺癌主要分子分型为 、和 阳性及三阴型乳腺癌（，），各亚型间的生物学差异解释了不同的临床行为和明显的治疗敏感性。众所周知，是乳腺癌预后差的因素，也是单克隆抗体曲妥珠单抗及其他抗 药物的靶标。自 世纪 年代以来，只有 阳性肿瘤患者有机会获得乳腺癌抗 药物的治疗。最近研究显示，靶向新型 药物在 低表达乳腺癌中具有强大的活性，开辟了新的治疗方案 。学者们对 低表达乳腺癌独立亚型进行深入分析，将 或 且 检测为阴性者定义为 低表达乳腺癌 ，。低表达亚型占浸润性乳腺癌的 ，临床将其归类于 型和 型中，前期的文献报道尚不足以使临床医师将其与 亚型区分 ，因此其治疗手段也较为局限。低表达乳腺癌临床病理及分子特征 低表达乳腺癌的临床病理特征 低表达乳腺癌与 肿瘤相比，其具有不同的生物学和临床病理特征。早期一项大型前瞻性研究显示，、检测阴性的乳腺癌患者往往表现为肿瘤体积大、组织学分级高、腋窝淋巴结受累、增殖指数高的特点 。等 根据 例 阴性乳腺癌患者的临床病理学和 基因表达分析 低表达乳腺癌的临床特征，结果表明，低表达乳腺癌激素受体（，）阳性更常见，大多数为 型，以老人和男性患者中常见；与 乳腺癌相比，其 、分期更高，腋窝淋巴结受累更多，与患者月经状态、组织学类型和 增殖指数均无关。近期 等 报道一项汇总研究，其纳入 项乳腺癌新辅助化疗临床研究中的 例非 扩增患者的数据，这项研究显示，低表达乳腺癌中 高表达、细胞增殖低以及肿瘤分级低。上述两项研究均缺乏对 状态的分析。等 分析 例乳腺癌患者的 状态，结果证实大多数 低表达乳腺癌通常为临床 期、组织学 或 级、阳性，且多为导管癌。国内朱晓娟等 收集 例乳腺癌临床资料，分析 低表达和 两组患者间临床病理特征及预后，与 组相比，低表达组中高 分期和 分期、高组织学分级、阳性率偏高、增殖指数偏低，组临床与实验病理学杂志 ；（）织学类型以非特殊类型更多见，其结果与多数文献报道一致。白冰等 发现 低表达乳腺癌患者与总体乳腺癌患者相比，低表达乳腺癌患者组织学多为级、阳性率高。武鑫培等 比较 、低表达和 阳性的乳腺癌的临床病理特征，发现 低表达、阳性与乳腺癌患者的月经状态、分期及组织学类型均无关；与 乳腺癌患者相比，低表达乳腺癌患者围绝经期、分期高、淋巴结转移、组织学级、导管癌、阴性以及 增殖指数低患者的占比更高。目前，有关 低表达乳腺癌临床病理特征的分析结果并不一致。状态与 低表达乳腺癌临床特征的关系据统计，约 的 低表达乳腺癌构成大多数 阳性肿瘤 ，。等 分析 例 阴性早期乳腺癌，研究发现 低表达的临床特征可能取决于 状态。研究显示，低表达乳腺癌在 阳性乳腺癌中更常见，而 低表达乳腺癌则根据 状态呈略有不同的的临床病理学特点。在 阳性乳腺癌患者中，与 乳腺癌相比，低表达乳腺癌在绝经前患者中更常见，与较少的 肿瘤、较高的组织学分级和阴性淋巴管浸润相关。在 患者中，与 乳腺癌相比，低表达乳腺癌在年龄较大的患者中更常见，并且与淋巴结转移度高和阳性淋巴管浸润相关。朱晓娟等 的研究也得出一致的结论，在 阳性的乳腺癌中，低表达比 患者的年龄小，更多见于绝经前患者，淋巴结转移更常见，分期更高；而患者年龄高、绝经、组织学分级低及 增殖指数低的 低表达患者中 常阴性。等 的研究显示，根据 状态对 固有亚型进行分析，在 阳性乳腺癌中，及 相关基因在 低表达组中的表达高于 组，且在 低表达组中 水平显著高于 。这些数据表明，状态在 低表达乳腺癌患者中具有至关重要的作用，并可能会导致 低表达乳腺癌不同的临床行为和治疗反应。低表达乳腺癌的分子遗传学特点 等 发现 低表达乳腺癌患者出现 、或其他乳腺癌易感基因突变的频率明显低于 患者，而 突变率更高。同时，等 发现，低表达 阳性乳腺癌中的 基因表达显著高于 阳性乳腺癌，在 检测 乳腺癌中观察到的表达量最高；在 阴性患者中，低表达乳腺癌与 乳腺癌相比，的表达显著较高；然而，三组间差异无统计学意义。等 报道，与 肿瘤相比，低表达乳腺癌中 表达水平更高；与 低表达 阴性乳腺癌相比，低表达 阳性乳腺癌中的 表达更高。等 分析了 例中国女性乳腺癌患者的临床病理特征和基因组数据，结果显示：与 阳性乳腺癌相比，低表达乳腺癌中 、和 突变显著增加。低表达乳腺癌与 乳腺癌相比，其 、和 的突变率也显著升高。在 和 低表达亚组中，突变率在 组乳腺癌中相对较高，而 突变率在 低表达亚组中较高。低表达与 或 阳性组乳腺癌相比，其涉及 信号传导通路相关基因突变较多。低表达乳腺癌患者的预后 等 对 低表达和 患者预后进行对比分析，发现 低表达 阳性患者的病理完全缓解（，）率明显低于 患者。未获得 的 低表达 阴性乳腺癌患者的预后优于 阴性乳腺癌，但仍比获得 的患者预后差。等 却发现 低表达与 阳性、的总存活率均无关。等 报道 低表达组与 组相比，其新辅助治疗后 率、复发进展率均较低。同时，有文献报道发现 种 表达状态乳腺癌患者的总生存期和无进展生存期，差异均无统计学意义 ，。一项来自哈佛医学院大样本（例）研究显示 ：比较 低表达与 早期乳腺癌的预后和生物学特征，结果发现 低表达与 表达水平呈正比，低表达乳腺癌患者的预后较差，可能是影响 低表达预后分析的混杂因素。该研究认为 表达水平可能决定 低表达与 组乳腺癌的临床病理学差异，对 状态进行校正后，低表达与 组乳腺癌的无进展生存期或总生存期均相似，并无预后意义。芝加哥大学发表的全国大样本研究报道 ：回顾性分析 例乳腺癌并校正肿瘤分级、组织学类型、状态和肿瘤分期等影响因素，对 与 低表达组乳腺癌的总生存期和 进行比较，结果表明 与 低表达组乳腺癌的短期疗效和总生存期相似。研究认为，低表达乳腺癌的临床病理学内在差异并不能决定其预后。迄今为止，关于 低表达乳腺癌特征的研究并未取得一致性认识，在对与 低表达状态相关的临床病理学因素的分析中，获得相互矛盾的结论。低表达乳腺癌能否成为独立的生物学亚型，仍需要进行全国多中心、大样本前瞻性随机对照分析。低表达乳腺癌的治疗进展 药物 是由靶向特异性抗原的抗体、细胞毒性药物（有效载荷）和可裂解或不可裂解的连接物组成 ，其通过靶向表面抗原、内化、酶切和药物释放等途径发挥细胞杀伤作用 。曲妥珠单抗 德鲁替康（，）属于广谱 ，由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂组成，在化疗中具有较高的靶点选择性和强大的杀伤力，的有效载荷被证明具有高度的膜渗透性，具有强大的旁观者效应 。一项关于 在 低表达晚期乳腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性研究中，是第临床与实验病理学杂志 ；（）一个表现出有希望的临床抗肿瘤活性的 靶向剂，该研究数据与前期 低表达乳腺癌患者治疗相比，其获益程度具有较大突破 。基于该研究成果，等 设计 临床试验，比较 与传统化疗在 低表达乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示 组患者显著获益。在 低表达 阳性患者中，与传统化疗相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低了 ；在整体患者中，将死亡风险降低了 ，包括 不同状态、低表达患者的无进展生存期，以及 阳性、低表达患者和 不同状态患者的总生存期均有改善。年美国国立综合癌症网络（）版乳腺癌指南 更新，建议 用于 或 检测阴性，因转移性疾病接受至少一线化疗的肿瘤患者，以及 阳性、对内分泌治疗耐药的患者。年 月 日美国临床肿瘤学会（）官网发布 阴性乳腺癌指南 更新，建议对 低表达乳腺癌患者进行 治疗。根据 研究结果，经过优先审评批准 用于治疗既往在转移性阶段接受一线化疗以及在辅助化疗期间或完成辅助化疗 个月内复发的不可切除或转移性 低表达成人乳腺癌患者。目前，是唯一针对 低表达乳腺癌的靶向药物。权威指南的迅速更新提示 已成为针对 低表达晚期乳腺癌的标准治疗选择。因此，低表达乳腺癌代表了新的治疗相关亚型，其靶向治疗已获得历史性的突破，将迎来新的格局。此外，一项期临床试验评估 对 低表达转移性乳腺癌患者的安全性和疗效 ，结果显示 对 低表达乳腺癌患者治疗效果良好。其他新型 药物，如 、等也正在开展相关的临床随机试验，以期为 低表达乳腺癌患者寻求新的治疗靶标。单抗及双抗类药物曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗是晚期 阳性乳腺癌的一线治疗方案，但现有研究证实两者联合化疗对 低表达乳腺癌无明确的治疗效果 ，。目前，用于乳腺癌免疫治疗的双特异性抗体主要包括 、（）、及 等。已被证明在 低表达乳腺癌异种移植模型中具有良好的抗肿瘤效果 。治疗的有效性在 低表达乳腺癌中已得到证实 。疫苗肿瘤疫苗通过激活机体免疫细胞攻击肿瘤细胞发挥免疫排斥，从而达到一定的治疗及预防复发的作用。靶向疫苗 （）已被证明可以诱导 特异性 细胞的扩增，在 低表达乳腺癌患者中该效应更加明显 。然而，现阶段用于 低表达乳腺癌的 开发并未向前推进。疫苗接种可能使 低表达乳腺癌患者临床获益 ，一项临床期试验表明，无论 表达水平如何，和 疫苗与乳腺癌患者的预后改善有关 。目前，靶向乳腺癌疫苗正在进一步探索中。表达状态的评估与判读 年 月 日，乳腺癌 检测指南更新 ，其不支持采用 低表达乳腺癌新分类，但可作为临床治疗亚组。病理科医师应依据现有指南，报告其具体 评分及 检测结果。随着新型 药物逐渐用于 低表达乳腺癌的治疗，实施更准确和可重复的 检测具有重要的临床意义，尤其是鉴别 和 低表达亚型。根据 年 的 检测指南标准 ：无着色或 的浸润癌细胞呈不完整的、微弱的细胞膜染色为 ；的浸润癌细胞呈不完整的、微弱的细胞膜染色为 。依据 年全球多个实验室关于 检测 调查数据和病理医师对 例乳腺癌活检标本读片一致性分析数据显示 ，检测 和 的一致率仅达 ，而 和 的一致率为 。由于 和 在染色模式及染色强度差异较小，病理医师在判读中的主观性较高，且对 低表达的认知不足，导致 评估一致性较低。加强培训、建立格式化报告体系、始终报告半定量 评分，对于提高 低表达的评估一致性和可重复性至关重要。病理医师在低倍镜下往往不易辨别膜染色，因此正确选用显微镜物镜镜头对准确评估 评分至关重要。年 乳腺癌 检测指南更新 ，建议病理医师可以利用“放大规则”的物理基础，使用 倍物镜观察 检测 与 的着色情况；当检测结果为 的细胞膜染色不完全，微弱表达或几乎难以观察，接近 与 的判读阈值时，建议另一名病理医师重新复查；推荐使用包括 在内的蛋白表达范围对照，以帮助确保 具有相对的检测限度。同时，病理医师需仔细关注来自原发和转移部位乳腺癌组织样本的预分析条件。此外，推荐使用 指南评分标准检测 染色的载玻片。乳腺癌中 表达具有空间和时间的异质性，其表达状态在肿瘤演变过程中存在不稳定性，复发或转移灶以及治疗后 状态也会发生改变。同时，病理检测流程环节众多，检测前标本处理的规范化及检测流程的标准化对 状态的评估也至关重要，包括标本处理、冷缺血时间及检测抗体及方法等。依据 年 的 检测指南 建议，对复发 转移灶及治疗后残余病灶再次行 检测，重视每一个 检测环节的规范化与标准化，可能会避免潜在 治疗方案者的错误分配。目前以 和 检测为基础的检测及判读方式，使 低表达乳腺癌的诊断存在局限性。采用 检测是 的潜在替代方法，更好地定义 表达的连续性，其与 和 检测的阳性结果具有显著的一致性，正确地对 阳性和 阴性患者进行分层 。等 评估人工智能（，）辅助的工作流临床与实验病理学杂志 ；（）程，包括 和 用于确定原发性和转移性乳腺癌的 状态。通过 数字图像分析发现，联合数字化 辅助工作流程用于包括 低表达的原发性和转移性乳腺癌 状态检测是可行的。一项多机构研究表明，经 辅助时病理学家对 和 肿瘤的判读准确性明显提高。重要的是，即使存在异质性，准确率也显著提高 。随着 辅助评估系统、转录组学分析、定量 技术等多种检测技术及判读方式的不断进步，其在速度、准确性和成本效益方面显示重大潜力，有可能在 检测领域发挥越来越重要的作用。在临床实践中引入新方法，尚需进行更加广泛的分析和临床验证。此外，一项期临床试验 研究 正在探索 低表达乳腺癌的下限；相关研究成果或许将会为 低表达乳腺癌的 值提供明确方向，低表达乳腺癌将被细分为 超低表达（），即 评分为 且 ，从而能够精准分层 的获益患者。结语虽然 年 乳腺癌 检测指南更新不赞同将 低表达乳腺癌作为独立亚型，但其认可 或 且 检测未扩增是 新的适应证。目前，以临床治疗为导向的 低表达乳腺癌的研究，仍需进行广泛的分析和临床验证，以便更好地改善患者的预后。参考文献：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，临床与实验病理学杂志 ；（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：朱晓娟，张虹，张爽，等人表皮生长因子受体 低表达乳腺癌的临床病理学特征及预后 北京大学学报（医学版），（）：白冰，张艾佳，郭新，等 低表达乳腺癌的临床病理特征和预后因素分析 中国医科大学学报，（）：武鑫培，罗银义，王世明 低表达乳腺癌患者的临床病理特征及其预后分析 中国普外基础与临床杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：？，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：临床与实验病理学杂志 ；（）