SWI_SNF中BAF和PBAF复合物在乳腺癌中的作用.pdf

收稿日期:基金项目:吴阶平医学基金会临床科研专项资助()作者简介:邹芳芳(),女,硕士,副主任医师,主要从事乳腺肿瘤病理的研究.通信作者:秦春新,副主任医师,E m a i l:q c x w h c o m.S W I/S N F中B A F和P B A F复合物在乳腺癌中的作用邹芳芳 a,张振坤,秦春新 b(山东大学附属威海市立医院a 病理科;b 乳腺外科,山东 威海 ;寿光市人民医院肿瘤科,山东 寿光 )摘要:由于人口老龄化、环境恶化和一些不良生活习惯的出现,乳腺癌发病率和致死率位居女性恶性肿瘤的首位.S W I/S N F复合物中B A F和P B A F染色质重塑复合物在转录机制中起至关重要的作用,全基因组测序发现癌症中S W I/S N F复合物发生约 的突变.文章综述B A F和P B A F复合物与乳腺癌相关研究进展,并讨论各亚基在乳腺癌形成和发展机制中的重要作用.关键词:乳腺癌;B A F和P B A F复合物;S W I/S N F复合物中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m R o l eo fB A Fa n dP B A FC o m p l e x e s i nS W I/S N Fi nB r e a s tC a n c e rZ O UF a n g f a n g a,Z H A N GZ h e n k u n,Q I NC h u n x i n b(a D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y;b D e p a r t m e n t o fB r e a s tS u r g e r y,W e i h a iM u n i c i p a lH o s p i t a lA f f i l i a t e dt oS h a n d o n gU n i v e r s i t y,W e i h a i ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fO n c o l o g y,S h o u g u a n gP e o p l esH o s p i t a l,S h o u g u a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:D u et op o p u l a t i o na g i n g,e n v i r o n m e n t a ld e g r a d a t i o na n du n h e a l t h yl i v i n gh a b i t s,b r e a s t c a n c e rh a s t h eh i g h e s t i n c i d e n c ea n dm o r t a l i t ya m o n gf e m a l em a l i g n a n t t u m o r s T h eSW I/S N Fc h r o m a t i nr e m o d e l i n gc o m p l e x e sB A Fa n dP B A Fp l a yac r u c i a l r o l e i nt r a n s c r i p t i o n a lm e c h a n i s m s G e n o m e w i d es e q u e n c i n gt e c h n o l o g yi d e n t i f i e sa p p r o x i m a t e l y o fc a n c e r st h a th a v em u t a t e dSW I/S N Fc o m p l e xs u b u n i t s T h i sa r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s s i nc o r r e l a t i o nb e t w e e nB A Fa n dP B A Fc o m p l e x e s a n db r e a s t c a n c e r,a n dd i s c u s s e s t h e i m p o r t a n t r o l eo f e a c hs u b u n i t i nt h e f o r m a t i o na n dd e v e l o p m e n tm e c h a n i s m so fb r e a s t c a n c e r K E Y WO R D S:b r e a s t c a n c e r;B A Fa n dP B A Fc o m p l e x e s;SW I/S N Fc o m p l e x根据 年全球癌症统计数据,乳腺癌的发病率和病死率仍居女性恶性肿瘤之首,其发病率为,病死率为.虽然对乳腺癌发病机制及治疗的研究新成果不断出现,年生存率显著提高,但随着我国人口老龄化、环境恶化和一些不良生活习惯的出现,乳腺癌的发病率逐年上升,肿瘤复发和远处转移仍然是导致 岁女性高死亡率的主要原因,是威胁女性健康的重大疾病之一.目前关于乳腺癌的确切发病机制仍处于探索阶段,分子生物学技术的发展促使人们从分子层面对其进行探索,为乳腺癌个体化治疗提供新的方向.真核生物的基因表达调控是一个复杂的过程,真核生物的D NA并不是以裸链的形式存在,而是与组蛋白一起组装成核小体,再压缩形成染色质.染色质重塑复合物能通过AT P水解产生的能量动态调节染色质的结构,让转录因子等更容易与相关基因结合,从而控制基因表达 .SW I/S N F(y e a s tm a t i n gt y p ec o n v e r s i o n/s u c r o s eu n f e r m e n t e dc o m 南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o p l e x)亚家族属于AT P依赖的染色质重塑复合物(c h r o m a t i nr e m o d e l i n gc o m p l e x e s,C R C s)四 大 亚家族(包括SW I/S N F、I NO 、I SW I和CHD复合物)之一,由 个亚单位组成.根据亚单位的组 成,细 胞 中 可 能 同 时 存 在 几 类SW I/S N FC R C s,主要包括B A F复合物和P B A F复合物(表).SW I/S N F亚单位的组成和活性影响细胞/组织的特异性,在B A F复合物中,核心催化亚基称为B RM(S MA R C A 基 因 编 码)或B R G(S MA R C A 基 因 编 码),其 他 亚 基 称 为B RM/B R G 相 关 因 子(B RM/B R G a s s o c i a t e df a c t o r s,B A F s).B RM和B R G 均为AT P酶,可以利用水解AT P释放的能量为复合物发挥重塑作用提供动力.非核心 亚 单 位 与 核 心 复 合 物 一 起 存 在 于SW I/S N F核心复合物中.非核心亚单位的数量可能不同,它 们 的 组 成 影 响 整 个 复 合 体 的 活 性.SW I/S N FC R C s利用B RM和B R G 水解AT P获得的能量重塑D NA和组蛋白八聚体之间的接触,导致核小体解体 .它们通过移动或移除覆盖转录因子结合位点的核小体或稳定核小体位置来控制基因表达.世纪末,N a t u r e杂志首先报道在恶性横纹肌样肿瘤中观察到I N I/B A F 的双等位基因 改 变,首 次 说 明SW I/S N F复 合 物 中 的B A F 亚 基 是 一 种 真 正 的 肿 瘤 抑 制 因 子.KA D O CH等 对结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等进行全基因 组 测 序 发 现,在 所 分 析 的 癌 症 中SW I/S N F复合物发生约 的突变,证实该复合物亚基在癌症发生中的重要作用.SW I/S N F复合物作为基因表达的主要调节因子,与乳腺癌表达密切相关,现对B A F和P B A F复合物各亚基在其中的作用进行综述.表B A F复合物和P B A F复合物部分亚基组成复合物蛋白基因B A F复合物核心亚基B RMS MA R C A B R G S MA R C A B RM/B R G B A F aA R I D A相关因子B A F S MA R C E B A P AS MA R C D S N F S MA R C C B A F bA R I D BB A F /I N I S MA R C B P B A F复合物B A F A R I D B A F S MA R C C B A F A C T L B A F P B RM B A F S MA R C E B A F复合物核心催化亚基SW I/S N F酶核心亚基B R G 和B RM已经在多种癌细胞系中检测到突变,但过度表达不明显.B R G(S MA R C A)近几年被越来越多地认识,主要包括S MA R C A 缺失性鼻腔鼻窦癌、S MA R C A 缺失性胃肠道癌、未分化或去分化子宫内膜癌、高钙血症的卵巢小细胞癌,但其在乳腺癌中的作用仍不明确.S CHWA R T Z等 对 例原发性和转移性乳腺癌进行二代测序分析发现,S MA R C核心亚基(S MA R C A、S MA R C A)改变在所有乳腺癌(包括 例原发性肿瘤和 例复发性/转移性肿瘤)中发生的比例低于.大多数S MA R C突变为单等位基因突变(/,),分为两类:第一类突变包括潜在致病突变和重排,第二类突变包括错义突变和意义不明的框内缺失.第一类突变在横纹肌样、复合横纹肌样、肉瘤样或间变性特征的组织学模式的原发性和转移性肿瘤中更易观察到(/,).这有可能会通过S MA R C缺陷表型或S MA R C蛋白表达的改变来证明一个罕见的乳腺癌亚群的病理学分类.但在WU等 的研究指出B R G 和B RM在大多数原发性乳腺癌中都过表达,与肿瘤的受体状态无关.在三阴性乳腺癌细胞系中敲除SW I/S N F复合物AT P合成酶任一亚基均可减少体内肿瘤形成和体外细胞增殖.B RM和B R G 的组合敲除在减少三阴性乳腺癌细胞增殖和完成细胞周期所需的时间方面显示出累加效应,表明这些酶通过独立的机制促进细胞周期进程.需要继续探索乳腺癌中SW I/S N F中B A F复合物在包括细胞分化、增殖和D NA修复在内的多个过程中的作用.B RM/B R G 相关因子哺乳动 物SW I/S N F复 合 物 除 含 有B RM或B R G 外,还含有 个亚基,这些亚基被称为B RM/B R G 相关因子.其中富含AT的交互式结构域蛋白 A(h u m a nA R I D A/AT r i c h i n t e r a c t i v ed o m a i n c o n t a i n i n g p r o t e i n A r e c o m b i n a n t p r o t e i n,A R I D A)是乳腺SW I/S N F复合物的一个非催化亚基,由B A F A基因编码,目前认为其是肿瘤抑制因子.有研究 发现A R I D A表达部分丧失与乳腺癌患者预后不良有关,可能是由于其诱导R A B F I P 表达增加.雌激 素受体(e s t r o g e nr e c e p t o r,E R)阳性乳腺癌中最常见的B RM/B R G 相关 因 子 突 变 是A R I D A.XU等 发 现A R 南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期I D A失活突变在晚期内分泌耐药E R阳性乳腺癌中存在高频率.而其家族的另一个成员A R I D B在三阴性乳腺癌中表达增加预示着患者低生存率.另一项研究 探讨三阴性乳腺癌(t r i p l en e g a t i v eb r e a s t c a n c e r,T N B C)中A R I D B蛋白的表达情况,说明A R I D B蛋白表达与T N B C患者预后的关系:淋巴结转移状态、组织学分级和T P 表达与A R I D B蛋白相关;与正常乳腺的导管上皮细胞相比,T N B C细胞核中的A R I D B表达显著上调,这种上调与无进展生存率和总生存率降低有关.因此,A R I D B可能作为三阴性亚型乳腺癌患者的有价值的预后指标和治疗靶点.但是目前A R I D B在乳腺癌方面的研究比较少,在乳腺瘤变中的作用仍有待阐明.S MA R C B 基因被认为是肿瘤抑制基因,I N I(S MA R C B)缺失的肿瘤很早就有报道,包括肾髓质癌、肌上皮癌、未分化子宫内膜癌、恶性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、滑膜肉瘤、恶性周围神经鞘瘤等组织学恶性程度高的肿瘤,提示预后不良.S CHWA R T Z等 在 例具有SW I/S N F酶核心亚基异常的原发性乳腺癌中发现个S MA R C B()缺失,例转移性乳腺癌样本研究中发现I N I(S MA R C B)缺失例,显示S MA R C A/S MA R C B 联合改变例,并与组织学形态 异 型 性 有 关.这 可 能 表 明 乳 腺 癌 中I N I(S MA R C B)缺失与组织病理学中横纹肌样表型相关,提示更恶性的生物学行为可能.P B A F复合物A R I D A R I D家族是一个由 个成员组成的超家族,包含一个与富含AT的D NA元件相互作用的结构域.A R I D家族每个成员在乳腺癌中的分子通路仍不清楚.A R I D 与A R I D A/A R I D B有很大的差异,存 在 于 一 个 独 特 的SW I/S N F组 合 中,称 为P B A F(或SW I/S N F B),它包含几个A R I D A/B的复合物中没有发现的独特亚基.但A R I D 在乳腺癌中研究极少,L I N等 的研究表明其可作为癌症的肿瘤抑制因子.有研究 表明,A R I D 低表达在非l u m i n a l型乳腺癌中很常见,通过K M绘图仪分析预测在所有乳腺癌和E R乳腺癌患者中生存率较低.P B RM(B A F )年,VA R E L A等 首次通过基于P C R的外显子重测序对透明细胞肾细胞癌约 个基因进行大规模筛选并报道了SW I/S N F染色质重塑复合P B RM(B A F )基因突变.B A F 现已与 多种癌症有关,包括透明细胞肾细胞、胆管癌、食管鳞状细胞癌、膀胱癌和乳腺癌.其作用机制可能与乳腺癌中肿瘤抑制基因P B 突变有关,P B 编码P B A F染 色 质 重 塑 复 合 物B A F 亚 基.B A F 在细胞周期的调节中起着重要作用,至少部分原因是它通过调节p 的表达以影响不同的环境刺 激,可 能 与 转 化 生 长 因 子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r,T G F)或D NA损伤修复治疗相关.但是到目前为止,P B A F复合物在乳腺癌基因调控中 的 分 子 通 路 尚 未 阐 明,但 可 以 肯 定 的 是P B A F复合物具有抑制基因的作用,具有潜在的临床意义.结论与展望SW I/S N F复合物具有肿瘤抑制因子的功能.关于SW I/S N F复合物如何控制这些过程的机制,还需要进一步研究.本文对现有文献中关于乳腺癌SW I/S N F复合物中B A F复合物和P B A F复合物异常报道进行综述,发现多个亚基与乳腺癌的发病机制及生存期密切相关.S MA R C B(I N I)、A R I D A(B A F a)、A R I D 和P B RM(B A F )亚基 偏 向 于 抑 制 乳 腺 癌 的 发 生,而S MA R C A(B R G)和S MA R C A(B RM)则更偏向于促进乳腺癌的发生.人们开始认识到B A F和P B A F复合物作为临床治疗靶点或肿瘤病理检测标记,其在个体化医疗中的应用前景值得期待.参考文献:S UN G H,F E R L AYJ,S I E G E LRL,e t a l G l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s :G L O B O C ANe s t i m a t e so fi n c i d e n c ea n d m o r t a l i t yw o r l d w i d ef o r c a n c e r si n c o u n t r i e sJ C A C a n c e rJC l i n,():WU CC,L IM N,ME N G H B,e ta l A n a l y s i so fs t a t u sa n dc o u n t e r m e a s u r e so f c a n c e r i n c i d e n c e a n dm o r t a l i t y i nC h i n aJS c iC h i n aL i f eS c i,():R E I S MAND,G L A R O SS,THOMP S ONEA T h eSW I/S N Fc o m p l e xa n dc a n c e rJ O n c o g e n e,():W I L S ONBG,R O B E R T SC W MS W I/S N Fn u c l e o s o m er e m o d e l l e r sa n dc a n c e rJ N a tR e vC a n c e r,():MA S L I AH P L AN C HONJ,B I C HEI,GU I N E B R E T I R EJM,e t a l S W I/S N Fc h r o m a t i n r e m o d e l i n ga n dh u m a nm a l i g n a n c i e sJ A n n uR e vP a t h o l,:WAN G W,C T J,XU EY,e t a l P u r i f i c a t i o na n db i o c h e m i c a lh e t e r o g e n e i t yo f t h em a mm a l i a nS W I S N Fc o m p l e xJEMB O邹芳芳等:S W I/S N F中B A F和P B A F复合物在乳腺癌中的作用J,():P H E L A N ML,S I FS,N A R L I K A RGJ,e ta l R e c o n s t i t u t i o no fac o r ec h r o m a t i nr e 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t r i c c a n c e rJN a t u r e,():KA D O C H C,HA R G R E AV E SDC,HO D G E SC,e ta l P r o t e o m i ca n db i o i n f o r m a t i ca n a l y s i so fm a mm a l i a nS W I/S N Fc o m p l e x e s i d e n t i f i e s e x t e n s i v e r o l e s i nh u m a nm a l i g n a n c yJN a tG e n e t,():S C HWA R T ZCJ,P A R E J AF,D AS I L VAE M,e ta l H i s t o l o g i ca n dg e n o m i c f e a t u r e so fb r e a s tc a n c e r sw i t ha l t e r a t i o n sa f f e c t i n gt h eS W I/S N F(S MA R C)g e n e sJ M o dP a t h o l,():WUQ,MA D ANYP,AK E C HJ,e t a l T h eS W I/S N FA T P a s e sa r er e q u i r e d f o r t r i p l en e g a t i v eb r e a s t c a n c e r c e l l p r o l i f e r a t i o nJJC e l lP h y s i o l,():巩转娣,袁肇方,张向博,等F R B I对子宫癌相关基因F H I T、P T E N和A R I D A表达作用研究J西北民族大学学报(自然科学版),():T AKAOC,MO R I KAWA A,OHKU B O H,e ta l D o w n r e g u l a t i o no fA R I D A,ac o m p o n e n to f t h eS W I/S N Fc h r o m a t i nr e m o d e l i n gc o m p l e x,i nb r e a s tc a n c e rJ JC a n c e r,():XUGT,C HHAN GAWA L AS,C O C C OE,e t a l A R I D Ad e t e r m i n e s l u m i n a l i d e n t i t ya n dt h e r a p e u t i cr e s p o n s ei ne s t r o g e n r e c e p t o r p o s i t i v eb r e a s tc a n c e rJ N a tG e n e t,():C U IY,B A IX N,N I U M,e ta l U p r e g u l a t e de x p r e s s i o no fA T r i c h i n t e r a c t i v ed o m a i n c o n t a i n i n gp r o t e i n Bp r e d i c t sp o o rp r o g n o s i si np a t i e n t sw i t ht r i p l e n e g a t i v eb r e a s tc a n c e rJ O n c o lL e t t,():HOHMANN A F,VAKO CC R Ar a t i o n a l et ot a r g e tt h eS W I/S N Fc o m p l e xf o rc a n c e rt h e r a p yJ T r e n d s G e n e t,():L I NC,S ON G W,B IXY,e ta l R e c e n t a d v a n c e s i nt h eA R I Df a m i l y:f o c u s i n go nr o l e s i nh u m a nc a n c e rJ O n c oT a r g e t sT h e r,:Z HAN GJF,HOUSY,YOUZL,e t a l E x p r e s s i o na n dp r o g n o s t i cv a l u e so fA R I Df a m i l ym e m b e r s i nb r e a s tc a n c e rJA g i n g(A l 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刘灵,白丽,陈慧婷牛黄对慢阻肺大鼠抗炎、抗凋亡的实验研究J光明中医,():武琦,林娟,刘耀晨,等基于网络药理学的三七传统功效作用机制研究J中草药,():WU MZ,S HE NAL,C HE NYQ,e t a l X i n h u a n g t a b l e t s i m p r o v e i n t e s t i n a l b a r r i e r f u n c t i o nv i a r e g u l a t i n ge p i t h e l i a l t i g h tj u n c t i o n s i nd e x t r a ns u l f a t es o d i u m i n d u c e du l c e r a t i v ec o l i t i sm i c eJJM e dF o o d,():B A R B O Z AEP,A R R I A GAPC,L U ZDP,e ta l S y s t e m a t i cr e v i e wo f t h e e f f e c t o f p r o b i o t i c s o ne x p e r i m e n t a l g i n g i v i t i s i nh u m a n sJB r a zO r a lR e s,:e 张钰,陈兆雪,杨璐,等新癀片联合盐酸米诺环素软膏治疗牙周炎的临床研究J现代药物与临床,():夏琳,吴晨,徐东升牙周基础治疗对慢性牙周炎患者龈沟液趋化因子C X C L、R ANK L/O PG水平的影响J临床口腔医学杂志,():(责任编辑:黄永红)南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期