抗肿瘤药-医学知识培训专家讲座.pptx

第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents抗肿瘤药 医学知识培训第1页肿瘤病概述恶性肿瘤是一个严重威胁人类健康常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引发死亡率是全部疾病死亡率第二位，仅次于心脑血管疾病。（中国癌症死亡人数每年150万，心血管为300万）年美国报道，癌症死亡率有所下降，应该得益于对癌症认识及治疗方法进步。肿瘤治疗方法有手术治疗、放射治疗和药品治疗(化学治疗)等。化学治疗为主要方法。抗肿瘤药 医学知识培训第2页肿瘤概念Definition of tumor抗肿瘤药 医学知识培训第3页肿瘤概念肿瘤是机体在各种致瘤原因作用下，局部组织细胞在基因水平上失掉了对其生长正常调控，造成异常增生而形成新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。依据肿瘤生物学特征及其对机体危害性不一样，普通分为良性和恶性肿瘤两大类。抗肿瘤药 医学知识培训第4页肿瘤细胞与正常细胞比较正常细胞转变为肿瘤细胞后就含有异常形态异常形态、代谢和功效，并在不一样程度上失去了分化成熟能力。肿瘤组织肿瘤组织一旦形成就含有相正确生长自主性，即使以后致瘤原因已不存在时，仍能连续性生长。肿瘤组织比正常组织代谢旺盛代谢旺盛，尤以恶性肿瘤理更为显著。其代谢特点与正常组织相比并无质差异，没有差异是肿瘤治疗难点。抗肿瘤药 医学知识培训第5页癌细胞与正常细胞比较癌细胞与正常细胞比较 CANCERCELLSCANCERCELLSNORMALCELLSNORMALCELLSLoss of contact inhibitionLoss of contact inhibitionIncrease in growth factor secretionIncrease in growth factor secretionIncrease in oncogene expressionIncrease in oncogene expressionLoss of tumor suppressor genesLoss of tumor suppressor genesOncogene expression is rareOncogene expression is rareIntermittent or co-ordinatedIntermittent or co-ordinatedgrowth factor secretiongrowth factor secretionPresence of tumor suppressorPresence of tumor suppressorgenesgenesFrequentFrequentmitosesmitoses有丝分裂NucleusNucleusBlood vesselBlood vesselAbnormalAbnormalheterogeneousheterogeneous异种cellscellsNormalNormalcellcellFewFewmitosesmitoses有丝分裂抗肿瘤药 医学知识培训第6页我国常见肿瘤疾病我国最为常见和危害性严重肿瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。抗肿瘤药 医学知识培训第7页DNA 合成期合成期合成前期合成前期分裂前期分裂前期分裂期分裂期静止期静止期无增殖无增殖力细胞力细胞肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 增增 殖殖 动动 力力 学学抗肿瘤药 医学知识培训第8页THECELLCYCLETHECELLCYCLE细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期DEATHDEATHDIFFERENTIATIONDIFFERENTIATIONDNA content=2nDNA content=2nMitosisMitosisMMS SDNA synthesisDNA synthesisGG2 2 GG1 1GG0 0DNA content=4nDNA content=4n抗肿瘤药 医学知识培训第9页AntibioticsAntimetabolitesS(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)Alkylating agentsG1(2-h)G0Vinca alkaloids长春生物碱Mitotic inhibitors有丝分裂抑制剂Taxoids紫杉烷ONCOLOGYONCOLOGY肿瘤化学治疗原理肿瘤化学治疗原理肿瘤化学治疗原理肿瘤化学治疗原理PrinciplesofchemotherapyPrinciplesofchemotherapyCell cycle levelCell cycle levelAction sites of cytotoxic agents 抗肿瘤药 医学知识培训第10页Mucositis粘膜炎Nausea/vomitingDiarrhea 腹泻Cystitis膀胱炎Sterility不育Myalgia肌痛Neuropathy神经障碍Alopecia 脱发Pulmonary fibrosis 肺纤维症CardiotoxicityLocal reactionRenal failureMyelosuppression骨髓抑制Phlebitis静脉炎Side effects of chemotherapySide effects of chemotherapy 化疗常见副作用化疗常见副作用抗肿瘤药 医学知识培训第11页抗肿瘤药分类及介绍章节第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents第二节 抗代谢药品 Antimetabolic Agents第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics 一、多肽类抗生素 二、蒽醌类抗生素第四节 抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives 一、喜树碱类 二、鬼臼生物碱 三、长春碱类 四、紫杉烷类 抗肿瘤药 医学知识培训第12页第一节 生物烷化剂Bioalkylating Agents40年代，首次应用氮芥治疗淋巴瘤。开创了生物烷化剂治疗肿瘤先河。氮芥源于二战时期使用芥子气，化学毒剂，而发觉了氮芥。年8月9日，齐齐哈尔市发觉日本军队留下芥子气，造成30多人中毒。芥子气氮芥抗肿瘤药 医学知识培训第13页生物烷化剂作用原理生物烷化剂能在体内生成缺电子活泼中间体，与生物大分子（DNA、RNA主要酶类中富电子（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂。抗肿瘤药 医学知识培训第14页生物烷化剂药理特征生物烷化剂属于细胞毒类药品。生物烷化剂在抑制和毒害增生活跃肿瘤细胞同时，对其它增生较快正常细胞。生物烷化剂对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也一样产生抑制作用，因而会产生许多严重副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。抗肿瘤药 医学知识培训第15页生物烷化剂分类氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯类及多元醇类亚硝基脲类金属铂类。抗肿瘤药 医学知识培训第16页盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 化学名为：化学名为：N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐(N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)-2-chloroethylamine hydrochloride)通俗名：Mechlorethamine 商品名：Mustargen 开发企业：Merck 1949抗肿瘤药 医学知识培训第17页盐酸氮芥起源芥子气全部氮芥类抗肿瘤药品由烷基化部分（双氯乙胺基）及载体部分组成，盐酸氮芥为甲基。抗肿瘤药 医学知识培训第18页氮芥类抗肿瘤原理烷基化是双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心浓度，烷化剂选择性差快慢慢快慢慢抗肿瘤药 医学知识培训第19页盐酸氮芥特点仅对淋巴瘤有效毒性大，尤其是对造血器官不能口服在此药基础上能够进行结构改造降低N原子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。抗肿瘤药 医学知识培训第20页氮原子上引入氧氧氮芥氧原子引入使氮原子上电子云密度降低，从而使形成乙撑亚胺离子可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也随之降低。氧氮芥抗肿瘤药 医学知识培训第21页侧链R引入芳香基团芳香氮芥与脂肪氮芥相比，芳环引入与N原子共轭，减弱N原子碱性，形成碳正离子是单分子亲核取代反应（SN1），毒性降低。抗肿瘤药 医学知识培训第22页芳香氮芥实例苯丁酸氮芥Chlorambucil 美法仑 Melphalan羧基与苯环之间碳数为3最正确抗肿瘤药 医学知识培训第23页氮甲我国工作者由美法仑改造得到氮甲 Formylmerphan美法仑Melphalan氨基甲酰化得到，通称甲酰溶肉瘤素苯丙胺酸为载体，溶肉瘤素，Melphalan抗肿瘤药 医学知识培训第24页甲酰溶肉瘤素（甲）我国研制成功第一个抗癌新药 该药是在已知药苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤 素）基础上发展起来。本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用。与原药相比，-甲毒性较低，适应症基本相同，临床研究证实它对男性精原细胞瘤有突出疗效，病人经治疗后年存活率达71%。抗肿瘤药 医学知识培训第25页甲酰溶肉瘤素（甲）我国研制成功第一个抗癌新药 此药至今仍是临床上治疗精原细胞瘤首选药品，已被收入我国卫生部和国家医药管理局颁发国家基本药品。此项结果获年全国科学大会奖。此项研究由我们著名药理学家，中国医学科学院药品研究所韩锐教授主持完成。抗肿瘤药 医学知识培训第26页 韩锐教授介绍韩锐，药理学家年月日出生辽宁省铁岭县人中国医学科学院药品研究所研究员，博士生导师为我国抗癌新药甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、三尖杉酯碱、维胺酯、维胺酸及光卟啉等药理研究做出了主要贡献。韩锐研究员1999年获中国药学发展奖药理学奖 抗肿瘤药 医学知识培训第27页在氮甲基础上继续衍生异溶肉瘤素 Isosarcolysin邻酯苯芥 Ocaphan对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是惯用降低毒性方法与氮甲（甲酰溶肉瘤素）仅细微差异注意结构进行比较，总碳数没有改变抗肿瘤药 医学知识培训第28页重点药品环磷酰胺化学名称：N，N-双-（-氯乙基）-N-(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名：癌得星（Endoxan，Cytoxan）抗肿瘤药 医学知识培训第29页环磷酰胺研究思绪环磷酰胺是在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯，毒性低。有报道认为在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织。结构中含磷酰胺基前体药品，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥HN(CH2CH2C1)2而发挥作用。实践证实环磷酰胺确实是安全有效优异氮芥类药品。抗肿瘤药 医学知识培训第30页环磷酰胺体内代谢与预测有出入环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。设计时预见其水解是在肿瘤组织，实际上环磷酰胺在体内活化部位是肝脏。这是一个经典歪打正着药品。环磷酰胺一直是氮芥类最好药品。抗肿瘤药 医学知识培训第31页环磷酰胺代谢路径肝脏O无毒肝脏无毒 正常组织中含代谢酶，能够产生无毒代谢物。肿瘤组织没有，只能经过非酶代谢得到?Phosphamidemustard、Normustard、Acrolein 都是有毒代谢物。4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺去甲氮芥抗肿瘤药 医学知识培训第32页环磷酰胺稳定性环磷酰胺水溶液(2%)在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用抗肿瘤药 医学知识培训第33页环磷酰胺抗瘤谱本品抗瘤谱较广。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胀毒性，可能与代谢产物丙烯醛相关。ACROLEINACROLEINTOXICITY TOXICITY 膀胱毒性膀胱毒性膀胱毒性膀胱毒性丙稀醛抗肿瘤药 医学知识培训第34页氮芥类通用合成方法 氮芥类药品合成是以二乙醇胺作为原料，用氯化亚砜等氯化试剂进行氯代得到。抗肿瘤药 医学知识培训第35页环磷酰胺合成Cyclophosphamide合成是用过量三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇缩合即得。本品无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。抗肿瘤药 医学知识培训第36页环磷酰胺衍生物环磷酰胺异环磷酰胺单氯乙酰环磷酰胺抗肿瘤药 医学知识培训第37页塞替派 Thiotepa乙撑亚胺类氮芥类药品，经过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，氮原子上引入吸电子基团，降低其毒性。Thiotepa中氮杂环丙环基团与核苷酸酰嘌呤、鸟嘌呤3-N和7-N进行烷基化，生成Thiotepa-DNA烷基化产物抗肿瘤药 医学知识培训第38页TEM最早乙撑亚胺类 六甲嘧胺六甲嘧胺Hexamethylmelamine第一个乙撑亚胺类，毒性大，临床上已少用。抗瘤谱广，用于治疗肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。三乙撑三聚腈胺三乙撑三聚腈胺TEM抗肿瘤药 医学知识培训第39页卡莫司汀亚硝基脲类Carmustine，BCNU含有氯乙基亚硝基脲结构单元，含有广谱抗肿瘤活性。含有较强亲脂性，易经过血脑屏障进入脑脊液中，适适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。与其它抗肿瘤药品适用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。别名：卡氮芥抗肿瘤药 医学知识培训第40页亚硝基脲类作用机理抗肿瘤药 医学知识培训第41页DNA链间交联产物形成DNA链间交联产物（Linking product between DNA),发生在一条DNA链鸟嘌呤和另一条DNA链上胞嘧啶之间，然后发生脱氨反应得到。抗肿瘤药 医学知识培训第42页洛莫司汀 Lomustine卡莫司汀 Carmustine 衍生物和卡莫司汀比较，洛莫司汀对脑瘤不及卡莫司汀，不过，对霍奇金病、肺癌、及若干转移性肿瘤优于卡莫司汀。司莫司汀环己基为甲基取代，抗肿瘤作用优于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道癌。司莫司汀 Semustine抗肿瘤药 医学知识培训第43页链佐星 Streptozocin含糖载体亚硝基类，发酵液中分离得到，含糖载体水溶性增加，毒副作用降低。在胰岛中含量高，对胰小岛细胞癌有独特疗效。也能造成糖尿病产生。抗肿瘤药 医学知识培训第44页链佐星衍生氯脲霉素Streptozocin 结构中N-甲基换成-氯乙基，能够得到氯脲霉素（Chlorozotocin）。氯脲霉素抗肿瘤活性与 Streptozocin相同，但毒副作用更小。ChlorozotocinStreptozocin抗肿瘤药 医学知识培训第45页甲磺酸酯类白消安 BusulfanBusulfan甲磺酸酯基可使CO键之间变得活泼，生成烷基化反应试剂，18个次甲基双甲磺酸酯化合物含有抗肿瘤活性，其中4个次甲基Busulfan活性最强。Busulfan抗肿瘤药 医学知识培训第46页白消安烷基化过程抗肿瘤药 医学知识培训第47页白消安对半胱氨酸烷基化过程抗肿瘤药 医学知识培训第48页白消安分解本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇，再脱水生成含有乙醚样特臭四氢呋喃。抗肿瘤药 医学知识培训第49页白消安应用因为甲磺酸酯特点，Busulfan口服吸收良好，吸收后快速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸形式自尿中迟缓排出，代谢速度比较慢，24小时排出不足50，重复用药可引发蓄积。临床上Busulfan 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，（药名）其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。抗肿瘤药 医学知识培训第50页多元醇类卤代多元醇类多元醇类在体内经过脱去溴化氢，形成双环氧化物而形成烷基化作用。二溴甘露醇主要治疗慢性粒细胞型白血病。二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对一些实体瘤、如胃癌、肺癌、结直肠癌，乳腺癌等有一定疗效。二溴甘露醇DBM二溴卫矛醇DBG抗肿瘤药 医学知识培训第51页顺铂 Cisplatin化学名为：（Z）二氨二氯铂（cis-Diaminedichloroplatinum(II)抗肿瘤药 医学知识培训第52页金属类抗肿瘤药1969年首次报道，顺铂(Cisplatin，又称顺氯铂氨)对动物肿瘤有强烈抑制作用。人们对金属配合物抗肿瘤研究重视，合成了大量金属化合物。近年来已证实铂、铑、钌、锗、锡等化合物含有抗肿瘤活性。金属化合物研究成为抗肿瘤药品研究中较为活跃领域之一。抗肿瘤药 医学知识培训第53页顺铂作用机制顺铂抗肿瘤活性依然是烷基化作用。抗肿瘤药 医学知识培训第54页Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3+2H+2H2 2OO CisplatinCisplatinReactive Reactive complexcomplex+2Cl+2Cl-PtPtGGGGClClClClH H2 2OO+H H2 2OO+DNADNAStrandStrandCisplatin:Mechanism of ActionCisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configurationReplacement of chloride by water yields a positively charged reactive complexReacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins抗肿瘤药 医学知识培训第55页顺铂制备方法Cisplatin 制备用盐酸肼或草酸钾还原六氯铂酸二钾得到四氯铂酸二钾，再与醋酸铵、氯化钾在pH7条件下回流1.5小时即得。抗肿瘤药 医学知识培训第56页顺铂临床应用Cisplatin 临床用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。当前公认为治疗睾丸癌和卵巢癌一线药品。与甲氨蝶吟、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。该药品水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长久使用会产生耐药性。抗肿瘤药 医学知识培训第57页铂类抗肿瘤药品发展方向当前铂配合物研究方向是寻找高效低毒药品、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。为了克服Cisplatin缺点，用不一样胺类(乙二胺、环己二胺等)和各种酸根(无机酸、有机酸)与铂(II)络合，合成了一系列铂配合物。抗肿瘤药 医学知识培训第58页卡铂(CarboplatinCarboplatin，碳铂)卡铂是80年代设计开发第二代铂配合物。其生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。卡铂（Carboplatin）治疗小细胞肺癌、卵巢癌效果比Cisplatin好，但对膀肮癌、头颈部癌效果不如Cisplatin。仍需静脉注射给药。抗肿瘤药 医学知识培训第59页奥沙利铂（OxaliplatinOxaliplatin）1996年上市新型铂类抗肿瘤药。结构为草酸根.（1R，2R-环己二胺）合铂（II）。第一个对结肠癌有效铂类烷化剂。对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及其它二种铂类耐药肿瘤株有效。第一个手性铂抗肿瘤配合物。1，2环己二胺配体有三个异构体，（R，R）（S，S）（R，S）仅（R，R）有效。抗肿瘤药 医学知识培训第60页STRUCTUREOXALIPLATINClClPtNH2NH2CISPLATIN抗肿瘤药 医学知识培训第61页铂类配合物构效关系取代配位体要有适当水解率平面正方形和八面体构型配合体活性高双齿配合体代替单齿配合体可增加活性中性配合物要比离子配合物活性高烷基伯胺或环烷基伯胺取代可显著增加治疗指数取代配位体水解速度与药品活性有以下关系：NO3H2OCI-Br-I-N3-SCN-NH3CN-高毒性 活性 非活性 低毒性抗肿瘤药 医学知识培训第62页Carboplatin and OxaliplatinAnalogs of cisplatin with similar spectrum Toxicity Profiles of AnalogsToxicityCisPtCarboPtOxaliPtMyelosuppression 骨髓抑制骨髓抑制XNephrotoxicityXNeurotoxicityXXOtotoxicity耳毒性耳毒性XNausea&vomitingXXX抗肿瘤药 医学知识培训第63页第二节 抗代谢药Antimetabolic Agents抗肿瘤药 医学知识培训第64页抗代谢药概况抗代谢药品经过抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢药品占肿瘤化疗药40左右。当前还未发觉肿瘤细胞有独特代谢路径，化疗药对增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也展现一定毒性。抗肿瘤药 医学知识培训第65页抗代谢药特点抗代谢物结构与代谢物很相同，且大多数抗代谢物是将代谢物结构作细微改变而得。利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。惯用抗代谢药品有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。抗肿瘤药 医学知识培训第66页常见药品嘧啶拮抗剂替加氟Tegafur双呋氟尿嘧啶 Difuradin 氟尿嘧啶Fluorouracil 5-FU抗肿瘤药 医学知识培训第67页胞嘧啶衍生物Azacitidine 氮杂胞苷Cytarabine 阿糖胞苷Cyclocytidine 环胞苷抗肿瘤药 医学知识培训第68页胞嘧啶衍生物依诺他滨Enocitabine棕榈酰阿糖胞苷N-Palmitoyl Arac抗肿瘤药 医学知识培训第69页嘌呤拮抗剂Mercaptopurine 6-MP 巯嘌呤Thioguanine 6-TG 硫鸟嘌呤Pentostatin 喷妥司汀抗肿瘤药 医学知识培训第70页叶酸拮抗剂Methiotrexate MTX 甲氨蝶呤抗肿瘤药 医学知识培训第71页氟尿嘧啶 Fluorourcil，5-FU化学名称：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione抗肿瘤药 医学知识培训第72页氟尿嘧啶稳定性抗肿瘤药 医学知识培训第73页氟尿嘧啶作用机理氟尿嘧啶脱氧核苷酸510次甲基四氢叶酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸抗肿瘤药 医学知识培训第74页氟尿嘧啶作用机理510次甲基四氢叶酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸抗肿瘤药 医学知识培训第75页氟尿嘧啶合成氯乙酸乙酯氟化与甲酸乙酯缩合与甲基异脲缩合成环氯乙酸乙酯氟乙酸乙酯氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐甲基异脲Fluorouacil 合成抗肿瘤药 医学知识培训第76页氟尿嘧啶衍生物替加氟 Tegafur R1H R2双呋氟尿嘧啶 Difuradin R1R2卡莫氟 Camofur R1H R2氟铁龙 Doxifluridine R1H R2抗肿瘤药 医学知识培训第77页盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride.HCI化学名称：1D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐抗肿瘤药 医学知识培训第78页盐酸阿糖胞苷结构特点：胞嘧啶衍生物，尿嘧啶4位氧被氨基取代。同时阿拉伯糖替换正常核苷中核糖或去氧核糖。作用机理：在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。ribose抗肿瘤药 医学知识培训第79页盐酸阿糖胞苷合成D-阿拉伯糖为原料，经氰胺作用生成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，与氯代丙稀腈环合，脱氯化氢得到。抗肿瘤药 医学知识培训第80页阿糖胞苷衍生物环胞苷（Cyclocytidine）为合成Cytarabine中间体，体内代谢比Cytarabine慢，作用时间长，副作用较轻。治疗急性白血病、单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎。氮杂胞苷（Azacitidine）在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA合成。主要用于急性粒细胞白血病，结肠癌、乳腺癌有一定疗效。抗肿瘤药 医学知识培训第81页阿糖胞苷衍生物 环胞苷Cyclocytidine 氮杂胞苷（阿扎胞苷）Azacitidine抗肿瘤药 医学知识培训第82页巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP.H2O 化学名称：6-嘌呤巯醇-水合物（Purine-6-thiol monohyddrate）抗肿瘤药 医学知识培训第83页巯嘌呤特点及应用巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药品在体内经酶促转变为有活性6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP)；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA合成。用于各种急性白血病治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。抗肿瘤药 医学知识培训第84页6-MP 改造增加水溶性溶癌呤 Sulfomercapine Sodium抗肿瘤药 医学知识培训第85页喷妥司汀 Pentostatin喷司他汀（第五版翻译）本品对腺苷酸脱氨酶（ADA）含有强烈抑制作用。ADA广泛存在于哺乳动物组织中，但淋巴组织中活性最高.ADA经过对腺苷酸和去氧腺苷酸（dADO）不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸水平，从而抑制腺苷酸还原酶，阻断DNA合成。也可阻断RNA合成。抗肿瘤药 医学知识培训第86页甲氨蝶呤 Methotrexate,MTX橙黄色结晶性粉末，水溶性及极性有机溶剂溶解性均差，溶于稀酸及稀碱结构中两个羧基，两个氨基抗肿瘤药 医学知识培训第87页甲氨蝶呤与叶酸代谢相关叶酸甲氨蝶呤抗肿瘤药 医学知识培训第88页甲氨蝶呤药理机理叶酸（Folic Acid）是核酸生物合成代谢物，也是红细胞发育生长主要因子，临床上用作抗贫血药。叶酸缺乏时，白细胞降低，拮抗剂缓解急性白血病。MTX为叶酸拮抗剂，和二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍。几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F生成。抗肿瘤药 医学知识培训第89页甲氨蝶呤药理作用机理MTX干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸合成；因而对DNA和RNA合成均可抑制，妨碍肿瘤细胞生长，MTX结构中NH2与二氢叶酸还原酶中天门冬氨酸羧基形成较强结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶作用。另外发觉MTX对胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用，对全部细胞核酸代谢都产生致命作用。抗肿瘤药 医学知识培训第90页甲氨蝶呤稳定性MTX在强酸性溶液中，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。抗肿瘤药 医学知识培训第91页第三节 抗肿瘤抗生素Anticancer Antibiotics抗肿瘤药 医学知识培训第92页抗肿瘤抗生素介绍抗肿瘤抗生素是由微生物产生含有抗肿瘤活性化学物质。抗肿瘤抗生素主要结构类型为多肽类和蒽醌类。抗肿瘤抗生素抗肿瘤机理大多数是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板功效。多肽类有放线菌素D和博来霉素。蒽醌类有多柔比星、佐柔比星、米托蒽醌等。抗肿瘤药 医学知识培训第93页放线菌素D（Dactinomycin D）别名：更生霉素 放线菌产生一个多肽类抗生素。颜色为鲜红色或红色结晶，由L-苏氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基缬氨酸组成两个多肽酯环，与母核3氨基1，8二甲基2酚噁嗪酮4，5二甲酸，经过羧基与多肽侧链相连。抗肿瘤药 医学知识培训第94页博莱霉素 Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA合成抗肿瘤药 医学知识培训第95页博莱霉素 Bleomycin又称争光霉素。为白色或微黄色粉末，在水中易溶，水溶液呈弱碱性，较稳定。为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出一类水溶性碱性糖肽抗生素。用于临床是混合物。其中以A-2和B-2为主要成份。国产平阳霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin经分离所获纯品A-5。抗肿瘤药 医学知识培训第96页二、蒽醌类抗生素DoxorubicinDoxorubicin多柔比星多柔比星DaunorubicinDaunorubicin柔红霉素柔红霉素EpirubicinEpirubicin表柔比星表柔比星抗肿瘤药 医学知识培训第97页蒽醌类抗生素 比生群Bisantrene佐柔比星Zorubicin抗肿瘤药 医学知识培训第98页蒽醌类抗生素 米托蒽醌Mitoxantrone 丝裂霉素CMitomycin C抗肿瘤药 医学知识培训第99页盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）Doxorubicin Hydrochloride多柔比星是由Streptomyces peucetium var.caestius产生蒽环糖甙抗生素，临床上惯用其盐酸盐。因为结构中具共轭蒽醌结构，为桔红色针状结晶。抗肿瘤药 医学知识培训第100页多柔比星作用机理蒽酮类抗生素主要经过作用于DNA，而到达抗肿瘤目标。结构中蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环长轴与碱基正确氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间距离内原来0.34nm增至068nm，因而引发DNA裂解。抗肿瘤药 医学知识培训第101页柔红霉素柔红霉素(Daunorubicin)是由放线菌Streptomyces,peucetins产生抗生素，从我国河北省正定县土壤中亦取得放线菌株，并得到同类物质，称为正定霉素。Daunorubicin作用与Doxorubicin相同，临床上主要用治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。抗肿瘤药 医学知识培训第102页蒽醌类抗肿瘤抗菌素构效关系 A环几何结构和取代基对保持其活性至关主要，C-13碳基和C-9羟基与DNA双螺旋碱基对产生氢键作用。C-9和C-7位手性不能改变，不然将失去活性，若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。柔红霉素 Daunorubicin R1R2H R3OH表柔比星 Epirubicin R1R2OH R3H抗肿瘤药 医学知识培训第103页其它蒽醌类抗肿瘤抗生素年新药 Amrubicin 盐酸盐（Calsed）日本Sumitomo企业生产。用于治疗肺癌。抗肿瘤药 医学知识培训第104页第四节 抗肿瘤植物有效成份Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives抗肿瘤药 医学知识培训第105页第四节 抗肿瘤植物有效成份Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives 从植物中寻找抗肿瘤药品，在国内外已成为抗癌药品研究主要组成部分。在天然药品有效成份上进行结构修饰，半合成一些衍生物，寻找疗效更加好药品近年来发展较快，已成为抗肿瘤药品一个主要组成部分。本教材介绍药品主要有：喜树碱、鬼臼生物碱、长春碱、紫杉烷类抗肿瘤药 医学知识培训第106页喜树碱 CamptothecinCamptothecin Camptothecin 是从中国特有珙桐科植物喜树（Camptotheca accuminata Decaisene）中分离得到五个环系内酯生物碱。1966 年发觉抗肿瘤药 医学知识培训第107页喜树碱药理及结构改造喜树碱有较强细胞毒性，对胃癌、直肠癌、肝癌、膀胱癌等恶性肿瘤效果好，但毒性大。另一缺点是水溶性差。结构改造，E环打开，效果差，没有得到推广。我国工作者胥彬发觉10-羟基喜树碱(HCPT)抗癌活性高而毒性低。经过系统药理、毒理和代谢研究后推荐临床应用，证实此药确是一个很好抗癌药，国内自70年代开始生产，一直连续至今。抗肿瘤药 医学知识培训第108页羟基喜树碱 HydroxycamptothecinABCDEA、B环组成喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮环结构，E环为-羟基内酯环。抗肿瘤药 医学知识培训第109页ABCDE12314151617212045678910111213羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin天然喜树碱为右旋，分子中手性炭为C20，为S构型。1819抗肿瘤药 医学知识培训第110页喜树碱 VS 羟基喜树碱喜树碱有较强细胞毒性，胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有很好疗效，不过对泌尿系统毒性大。临床发觉喜树果粗制品比喜树碱疗效好，毒性低。不过，一样，水溶性小。尝试打开E环，不过，疗效仅为1/10,加大用量毒性也就增大。抗肿瘤药 医学知识培训第111页羟基喜树碱 E环打开抗肿瘤药 医学知识培训第112页喜树碱作用机理80年代发觉喜树碱类作用机理为作用于DNA拓扑异构酶I，DNA拓扑异构酶是调整DNA空间构型动态改变关键性核酶，该酶主要包含TopoI和TopoII两种类型。以TopoI和TopoII为靶分子设计各种酶抑制剂已经成为抗肿瘤药品热点。Camptothecin类是TopoI抑制剂，其抗癌机制并非抑制酶催化活性，而是，阻断酶与DNA反应最终一步。即单链或双链DNA在切口部位重新组合，使DNA复制，转录受阻，最终造成DNA断裂和细胞死亡。抗肿瘤药 医学知识培训第113页喜树碱类新药介绍伊立替康 Irinotecan（CPT-11）商品名为Camptoser。1994年在日本上市，1996年美国FDA同意，我国也已上市。属于前体药品。经P-450依赖性酯酶代谢为SN-38发挥作用。伊立替康 Irinotecan 1983SN 38 活性代谢产物抗肿瘤药 医学知识培训第114页喜树碱类新药介绍拓扑替康 Toptecan 注册商品名为Hycamtin A 环连有N，N二甲基，FDA1996年同意上市。国内也有上市，水溶性好，防止开环降低降低活性。拓扑替康Toptecan1996 抗肿瘤药 医学知识培训第115页长春碱类长春碱类抗肿瘤药系由夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus）分离得到含有抗癌活性生物碱。主要有长春碱（Vinblastine，VLB）长春新碱（Vincristine，VCR）长春地辛（Vindesine，VDS）长春瑞滨（Vinorelbine，NRB，NVB，5版）抗肿瘤药 医学知识培训第116页.H2SO4硫酸长春碱 Vinblastine SulfateVinblastine 结构复杂，含吲哚核四稠合环合另一个二氢吲哚核误稠合环以碳链直接连接而成，共有9个不对称中心。吲哚环易氧化变色，热不稳定。抗肿瘤药 医学知识培训第117页长春碱其它主要衍生物长春新碱 Vincristine，VCR，60年代报道提取方法，也能够VLB转化得到。长春地辛 Vindesine，商品名为西艾克（Eldisine），简写为VDS，为半合成长春碱衍生物。长春瑞滨 Vinorelbine 去甲长春新碱，商品名为诺威本（Navelbine），简写为NVB。最近上市长春碱抗癌药品。抗肿瘤药 医学知识培训第118页长春碱长春新碱长春地辛抗肿瘤药 医学知识培训第119页长春瑞滨Vinorelbin抗肿瘤药 医学知识培训第120页长春碱类抗肿瘤作用机理长春碱类抗肿瘤药品均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停顿于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。抗肿瘤药 医学知识培训第121页四、紫杉烷类抗肿瘤药 医学知识培训第122页四、紫杉烷类紫杉醇（Taxol）最先是从美国西海岸短叶红豆杉（Taxus breciolia）树皮中提取得到一个含有紫杉烯环二萜类化合物二萜类化合物。早在60年代就发觉，短叶红豆杉树干粗提物含有抗肿瘤活性，1971年Wall等从中分离得到Taxol。美国国立癌症研究所在体外人癌细胞株筛选中发觉对卵巢癌、乳腺癌、和大肠癌疗效显著。紫杉烷类成为疗效最强天然起源抗肿瘤药品。抗肿瘤药 医学知识培训第123页紫杉醇 Paclitaxel紫杉醇（Paclitaxel）商品名为Taxol（泰素）结构复杂，为二萜类化