TNFAIP3参与银屑病发病机制的研究进展.pdf

综述284JDiagnTherDermatoJun.2023.Vol.30,No.3nereolTNFAIP3参与银屑病发病机制的研究进展李紫祺，行徐抑非，杨婉珊，韩光明，史晓蔚121.南方医科大学皮肤病医院，广东广州510091;2.中山大学附属第七医院，广东深圳517108摘要银屑病的发病机制尚未完全明确，目前认为由T细胞亚群的功能紊乱所引起，据此机制研发的生物制剂成为银屑病治疗的里程碑。然而生物制剂治疗并不是一种根治性的治疗方案，且长期使用会引起细菌感染、真菌感染等副作用。越来越多的证据表明肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3）作为NF-kB的负反馈调节因子,通过对T淋巴细胞、角质形成细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的调控，在银屑病的发病机制中起到重要作用。本文对TNFAIP3基因、其与银屑病的关系以及作用机制的研究进展进行综述，为寻找新的银屑病治疗靶点提供参考。关键词TNFAIP3;银屑病；钅锌指蛋白A20；发病机制Research progress of tumor necrosis factor-induced protein 3 in the pathogenesis of psori-asisLI Ziqil,XU Yifeil,YANG Wanshan,HAN Guangming,SHI Xiaoweil.1.Dermatology Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510091,China;2.Seventh Af-filiated Hospital,Sun Yat-sen University,Shenzhen 517108,ChinaCorresponding author:HAN Guangming,E-mail:ghan54321 ;SHI Xiaowei,E-mail:Corresponding author:HAN Guangming,E-mail:ghan54321 ;SHI Xiaowei,E-mail:AbstractThe pathogenesis of psoriasis has not been fully defined.The dysfunction of T cellsubsets is considered to play a key role in the pathogenesis of psoriasis,and the biologics targetingT cell subsets have also become a milestone in the treatment of psoriasis.However,there are stillsome problems in the application of existing biologics,suggesting that the current understanding ofthe pathogenesis of psoriasis is still insufficient.There is increasing evidence that tumor necrosisfactor-induced protein 3(TNFAIP3),a negative feedback regulator of NF-kB,plays an impor-tant role in the pathogenesis of psoriasis through the regulation of T cells,keratinocytes,dendriticcells and other immune cells.In this review,the research progress of TNFAIP3 gene,its relation-ship with psoriasis and its mechanisms of action are reviewed,providing reference for the searchfor new therapeutic targets for psoriasis.KeywordsTNFAIP3;psoriasis;zinc finger protein A20;pathogenesis银屑病是一种由遗传因素主导、免疫因素和环境因素共同作用下导致的慢性炎症性皮肤病，在我国患病率约为0.12%。由于其病程迁徙反复发作，不仅给患者D01:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.018通信作者：韩光明，主任医师，E-；史晓蔚，副主任医师，E-mail：s h i x i a o w e i f mmu 12 6.c o m基金项目：深圳市基础研究资助项目（JCYJ20180307145309921）的形象外貌形象带来严重影响，还对身心健康带来极大的威胁。银屑病的发病机制尚未完全明确，目前认为是由T细胞亚群的功能紊乱所引起的，如辅助性T细胞1（T h 1）、辅助性T细胞17(Th17)和调节性T细胞（Treg)等平衡失调,导致干扰素-（INF-）、肿瘤坏死因子-（T NF-）、IL-2 3和IL-17等多种细胞因子的异常释放，激活相关炎症信号通路，引起银屑病的发生发展2 随着对银屑病发病机制的不断探索认知,针对TNF-2852023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志、IL-17、IL-2 3等细胞因子的靶向生物制剂出现，成为银屑病治疗上的里程碑。相较于传统治疗方法，这些生物制剂对寻常型银屑病治疗具有疗效好、起效快、不良反应少等优点。中重度斑块型银屑病患者经过一段时间生物制剂的正规治疗后，皮肤症状改善程度可达90%以上，甚至达到 10 0%缓解3。然而，银屑病作为一种病程长、反复发作的慢性疾病，生物制剂治疗仍然不是一种根治性的治疗方案，要想维持疗效仍需要长期坚持用药，由于各种原因，许多患者往往难以坚持而导致病情复发。由于这些生物制剂改变了患者体内的免疫通路，长期使用不可避免会出现一些副作用，如细菌感染、真菌感染、疱疹病毒感染等，还可能会出现疗效减退、药物失效等情况3。另外，目前生物制剂在关节病型银屑病、红皮病型银屑病中的治疗效果不如在寻常型银屑病中理想核因子-kB(nuclearfactorkappaB,NF-kB）是机体内炎症通路、细胞增殖和分化以及细胞调亡的关键调控元件，也被认为是银屑病发病机制中的重要介质。在银屑病中，一些起致病作用的细胞因子,如TNF-、IL-1等可以作为上游信号，引起NF-kB信号通路的激活，在诱导多种下游基因表达的同时产生细胞因子参与炎症反应，其中TNF-作为其诱导产物又可以作用于该通路，从而加重炎症反应4。研究表明，银屑病皮损中的NF-kB表达异常增加，导致表皮细胞的调亡信号减弱，进而使表皮细胞的更新周期延长5近年来，有研究发现肿瘤坏死因子诱导蛋白3(tumour necrosis factor-induced protein 3,TNFAIP3)作为NF-kB的负反馈调节因子，能限制和终止NF-kB所介导的炎症反应6 ,可能在银屑病发病机制中发挥着重要作用。本文对TNFAIP3基因、其在银屑病患者的表达以及作用机制的研究进展进行综述，为寻找新的银屑病治疗靶点提供参考1TNFAIP3 基因1990年,Dixit等7 首次在经过TNF-处理诱导的人脐静脉内皮细胞中成功检测到TNFAIP3的表达，因其是一种新型的具有锌指结构的蛋白，故也被称为锌指蛋白A20。T NFA IP3在几乎所有类型的细胞中均可表达，但基础条件下的表达很低或不表达。除银屑病以外，目前还发现TNFAIP3与多种疾病的发病相关,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、哮喘和炎症性肠病等8 。1.1TNFAIP3的结构人类TNFAIP3的编码基因定位于染色体6 q23上，大小为16 kb9，其同源mRNA全长4kb，含有2 37 0 bp的开放阅读框，包含6 6 bp的5非翻译区和2 0 0 1bp的3 非翻译区10)。TNFAIP3是高度保守的蛋白质，含有7 90 个氨基酸残基，相对分子质量约为90 KDa,其氨基末端（N端）包含一个卵巢肿瘤结构域（OTU）,具有去泛素化酶的功能。羧基末端(C端)含有七个重复的Cys2/Cys2锌指结构，能介导TNFAIP3的二聚化和与其他蛋白质的结合，具有泛素化酶的功能12 。因此TNFAIP3 是一种兼具去泛素化和泛素化功能的蛋白质，在炎症反应中起非常重要的作用。1.2TNFAIP3的功能TNFAIP3最初被发现时，人们认为其能够抑制由TNF-诱导的细胞凋亡,具有保护细胞免受细胞毒性作用的影响7 。Krikos等13 研究发现,在TNFAIP3基因的启动子区域存在两个kB元件，在炎症条件下NF-kB表达升高会激活TNFAIP3的表达，但同时翻译后的TNFAIP3又会反过来关闭上述的两个kB元件，从而负反馈地抑制自身的表达，表明TNFAIP3可以负性调控TNF-诱导的NF-kB激活所引起的炎症反应。随后,Heyninck 等14 通过构建IL-1过表达激活NF-kB的细胞模型，证明了TN-FAIP3可以在TRAF6水平阻断IL-1诱导的NF-kB激活。Boone等15 研究发现，用LPS刺激TNFAIP3-TNF双缺陷巨噬细胞导致IkBa蛋白损失比单一TNF缺陷巨噬细胞更多，表明TNFAIP3在终止LPS诱导的NF-kB活化上可能起到至关重要的作用。这些研究也说明了TNFAIP3不仅可以通过不同途径抑制TNF-诱导的NF-kB的活化，也可以抑制除TNF-以外的其他炎症因子诱导的NF-kB的活化12-15。Lee 等16 研究发现,在特异性敲除了 TN-FAIP3基因的小鼠中，几乎所有小鼠的体内各个器官都会发生严重的炎症反应和组织损伤，并在出生后不久就会死亡,说明TNFAIP3在机体内的多种炎症反应中均起着非常重要的作用。除了直接通过负反馈作用抑制NF-kB所介导的炎症反应以外，有研究表明TNFAIP3还可以通过保护细胞免受调亡来间接抑制炎症反应。TNFAIP3可以通过阻断肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白（TNFreceptor-associateddeathdomain，T RA D D）和受体相互作用蛋白（receptor-In-teractingprotein，RI P）对肿瘤坏死因子受体1复合体（t u mo r n e c r o s i s f a c t o r r e c e p t o r，T NFR1）的募集，通过抑制胞内Caspase家族中caspase-8、c a s p a s e-2 等蛋白酶原的裂解，阻断随后的瀑布式级联反应，以保护线粒体的完整性,从而抑制细胞凋亡17-18 。目前TNPAIP3 抑制细胞凋亡的机制尚未完全明确，近年来其新的抗调亡机制也不断被发现，说明TNPAIP3在抑制细胞凋亡中起着非常重要的作用。2TNFAIP3在银屑病患者的表达银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其286J Diagn Ther Dermato-Venereol,Jun.2023.Vol.30,No.3发病机制涉及多条炎症信号通路，各种各样的免疫细胞和炎症因子都牵涉其中，相互作用形成一个复杂的炎症网络。近年来，许多研究均表明TNFAIP3与银屑病密切相关。Nair等19 通过对大量银屑病患者的全基因组关联扫描后，确定了TNFAIP3基因作为TNF-的下游、参与调节NF-kB信号转导的基因,与银屑病易感性之间的相关关系。在此前提下,Aki等2 0 1 发现与健康对照组相比，银屑病患者皮损及非皮损中TNFAIP3的表达是下调的,并得出TNFAIP3低表达可能是银屑病易感性的主要驱动因素的结论。Devos等2 1 进一步实验发现银屑病患者表皮中TNFAIP3表达下调，但真皮中TNFAIP3的表达没有下调,进而推测TNFAIP3主要是通过在角质形成细胞中的表达降低而引起银屑病的发病。Sahlol 等2 2 发现银屑病患者外周血和皮损中TNFAIP3的表达相较于健康对照组而言下调，且皮损中TNFAIP3mRNA的表达与银屑病皮损严重程度指数评分（psoriasis area and severityindex,PA-SI)呈负相关关系。在治疗方面,Tejasvi等2 3 的荟萃分析表明TNFAIP3基因的rs610604的G等位基因及其与rs2230926的T等位基因的单倍型是TNF-抑制剂反应良好的标志。然而,Reek等2 4 却发现TNFAIP3中rs610604的GG基因型与乌司奴单抗（ustekinumab）的低应答率相关，与依那西普（etanercept）或阿达木单抗（adalimumab）无关。江燕云等2 5 进一步通过动物实验发现，咪喹莫特诱导的小鼠银屑病组外周血PBMC中TNFAIP3mRNA的表达水平明显低于对照组小鼠,而TNF-抑制剂可以上调小鼠外周血PBMC中TNFAIP3的表达量。总体来看，TNFAIP3在表皮、血液、皮损的低表达与银屑病存在相关性，但具体机制不明确。3TNFAIP3在银屑病发病机制中的作用银屑病发病机制尚未完全明了，但近年来的研究发现银屑病的发生发展与T淋巴细胞、角质形成细胞、树突状细胞等多种免疫细胞及其分泌的细胞因子有关，而TN-FAIP3也被发现能够通过调控这些免疫细胞和细胞因子的表达和作用来影响银屑病的发生发展。3.1T淋巴细胞目前认为T淋巴细胞及其分泌的细胞因子在银屑病的发病机制中可能处于关键地位。T淋巴细胞分为CD8*T淋巴细胞和CD4*T淋巴细胞，而CD4*T淋巴细胞在不同条件下又可以分化成不同的亚型的T细胞，其中Th1 细胞、Th17 细胞和Treg细胞在银屑病的发病机制中起着非常重要的作用2 6-2 8 Th17细胞能产生IL-17、IL-2 2、IL-2 1、T NF-等细胞因子,在银屑病发病初期起重要作用；而Th1细胞则在银屑病的慢性斑块期占主导地位，能分泌IFN-、I L-2、T NF-等细胞因子2 6 5。有研究表明，由于TNFAIP3具有抑制细胞调亡的作用，当成熟的CD4*T细胞中TNFAIP3的表达下调时，CD4*T细胞会迅速调亡并转变为Th1和Th17,Th1和Th17的活化后分泌大量促炎性细胞因子，引发后续的一系列炎症反应2 7 Treg细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，在维持免疫自我耐受和各种生理和病理免疫反应的负控制中发挥关键作用2 8 。Treg细胞可产生抑制性细胞因子如IL-10、IL-35、T NF-等来抑制炎症反应。炎症环境中的促炎细胞因子IL-6能够抑制Treg细胞的功能，导致Treg细胞抑制炎症的功能受损,Th17/Treg比例失衡在银屑病发病机制中发挥重要作用2 9。有研究表明,TN-FAIP3可以通过抑制NF-kB信号通路来抑制细胞中IL-6的表达,从而使功能受损的 Treg 细胞的数量减少30 3.2角质形成细胞角质形成细胞是表皮的主要构成细胞，数量约占表皮细胞的8 0%。表皮角质形成细胞的角化过度和分化异常是银屑病病理生理的主要特征，说明了角质形成细胞在银屑病的发病中发挥了非常重要的作用。当皮肤受到刺激（微生物刺激、皮肤损伤或机械牵拉等）的时候，角质形成细胞内的Toll样受体3（toll-likere-ceptor3,TLR3）被激活，产生多种炎症因子,如TNF-、IL-6和IL-36,这些炎症因子可以促进CD4*T细胞分化为Th17细胞及其向炎症部分的趋向移动，而Th17细胞产生的IL-17又可以反过来作用于角质形成细胞，调节角质形成细胞的增殖和分化，从而维持银屑病皮肤的炎症级联反应和表皮增生31。有研究表明,在正常生理情况下，角质形成细胞中的TNFAIP3可以通过调节TRAF6泛素化来限制MyD88依赖性TLR信号，当TNFAIP3的表达下调时，失调的TLR信号就会刺激NF-kB信号通路下游的免疫信号，导致各种炎症因子的产生和免疫细胞的活化，进而促进炎症的发生32-333.3树突状细胞(dendritic cell,DC)DC是来源于骨髓的抗原提呈细胞，存在于血液、淋巴组织和几乎所有外周器官（包括皮肤）中，其通过将抗原呈递给同源T细胞并刺激其他类型的免疫细胞来协调免疫反应。皮肤中的DC主要分布在表皮和真皮浅层，主要包括表皮朗格汉斯细胞（LCs）、真皮I型常规DC（c D C1）、真皮I型常规DC（c D C2）。在炎症条件下，皮肤中可能还会出现其他亚型的DC，例如浆细胞样DC(pDC)、炎性髓系DC和单核细胞衍生的DC(341。银屑病病变中，可以发现大量不同的DC亚群被募集到皮损中。当皮肤受到刺激时，受损的角质形成细胞释放自身核苷酸，形成LL-37-自身核苷酸复合物。该复合物直接2872023年6 月皮肤性病诊疗学杂志第30 卷第3期刺激pDC产生大量I型干扰素，从而导致炎性髓系DC成熟和活化。活化的DC能够产生TNF-、IL-2 3、IL-12 等细胞因子,从而启动和刺激Th1和Th17细胞,参与银屑病的发病35有研究表明，当DC中TNFAIP3的表达上调时，其表面的共刺激分子受体（CD40、CD 8 0 和CD86）的表达下降，IL-12mRNA表达水平也随之下降，从而限制T细胞的活化36-37 。此外,，TNFAIP3还可以通过抑制NF-KB信号通路和部分STAT-1信号传导来抑制pDC的成熟和激活，使pDC分泌1型干扰素减少38 ,从而抑制后续的级联炎症反应。4丝结语与展望TNFAIP3在银屑病免疫机制中发挥多种作用，可以间接抑制炎症反应、负性调控NF-kB激活引起的炎症反应，通过对T淋巴细胞、角质形成细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的调控减少银屑病的发生、延缓发展，但具体的调控机制仍需进一步探讨。TNFAIP3有望成为银屑病严重程度的评价指标，甚至是新的治疗靶点。参考文献1黄丹，陈昆.银屑病相关流行病学调查进展J.诊断学理论与实践，2 0 2 1，2 0（1）：48-52.2DENG Y X,CHANG C,LU Q J.The inflammatory re-sponse in psoriasis:a comprehensive review J.ClinRev Allergy Immunol,2016,50(3):377-389.3黎奕江，江文宇.银屑病免疫学发病机制与生物制剂治疗J.内科，2 0 2 2，17(3）：2 97-30 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