哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1%28mTORC1%29在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用机制及潜力.pdf

?：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（）在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用机制及潜力郑 诗 航，杨俊，谭悦，郑 长 清中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 消 化 内 科，沈 阳通 信 作 者：郑 长 清，（：）摘 要：非酒精性脂肪性肝病（）已成为全球最常见的慢性肝病，可进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（）是一种非典型丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、凋亡、自噬及代谢等过程中发挥了极为重要的作用。本文阐述 信号通路在 发病过程中对细胞代谢和生长分化的作用，进一步提出 通路对于 治疗药物的研究价值和潜力。关 键 词：丝氨酸 苏氨酸激酶；非酒精性脂肪性肝病；信号传导；药物疗法基 金 项 目：辽宁省博士科研启动基金计划项目（）（），（，）：，（：）：（），（），（），：；：（）全 世 界 糖 尿 病 和 肥 胖 症 的 发 病 率 越 来 越 高，非 酒精 性 脂 肪 性 肝 病（）正 成 为 公 共 卫 生 的 一 个 日益 严 峻 的 挑 战。是 西 方 世 界 中 最 常 见 的 慢 性肝 病，普 通 人 群 中 的 患 病 率 为 ，预 计 全球 范 围 内 这 个 比 例 会 逐 渐 上 升。主 要 由 肥 胖和 非 均 衡 饮 食 引 起，健 康 的 生 活 方 式 对 于 预 防 和 治 疗至 关 重 要。会 导 致 肝 细 胞 中 脂 肪 的 积累，并 可 能 导 致 严 重 的 并 发 症。本 文 具 体 回 顾 了 哺 乳动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（，）分 子 涉 及 通 路 调 控 脂 质 代 谢 等 影 响发生 和 进 展 过 程 的 相 关 研 究 进 展，旨 在 进 一 步 探 索 该 分子 通 路 在 治 疗中 的 作 用 机 制，为 临 床 治 疗提 供 新 的 思 路。临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，概 述是 一 种 排 除 酒 精 和 其 他 疾 病 引 起，仅 仅 由于 过 多 的 脂 肪 在 肝 脏 堆 积 所 致 的 肝 脏 疾 病，其 特 征 为肝 脏 脂 肪 变 性。根 据 疾 病 严 重 程 度，可 依 次 分为 非 酒 精 性 脂 肪 肝（）、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（）、纤 维 化 和 肝 硬 化，最 终 进 展 为 肝 癌。患 者 存 在 肝 脂 肪 变 性，但 没 有 炎 症 迹 象，而 在中，肝 脂 肪 变 性 与 小 叶 炎 症 和 细 胞 凋 亡 相 关 联，这 可 能 导 致 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化。尽 管的 发 病 率 很 高，但 目 前 尚 无 已 经 获得 批 准 的 药 物 治 疗 方 案。虽 然 已 经 有 研 究 通 过 药 物治 疗 糖 尿 病、降 低 血 脂 和 天 然 胆 汁 酸 等 来 治 疗，但 仍 存 在 一 些 缺 点。目 前 推 荐 的干预 手 段 包 括 生 活 方 式 干 预、饮 食 和 运 动。对发 病 机 制 的 更 好 理 解 有 助 于 在 临 床 试验 中 针 对 潜 在 药 物 分 子 的 靶 向 研 究，从 而 确 定 这 些 药物 在 解 决和 肝 纤 维 化 等 方 面 的 功 效 和 安 全 性问 题。这 些 药 物 分 子 靶 向 作 用 于 代 谢 紊 乱 的 几 个 方面，包 括 脂 毒 性、氧 化 应 激、线 粒 体 功 能 障 碍 和 纤 维化。其 中，研 究通 路 一 直 以 来 作 为 研 究 代 谢性 疾 病 尤 其 是 血 脂 异 常 疾 病 的 热 点，而 且 随 着 时 间 推移，该 通 路 在 肝 病 领 域 显 示 出 越 来 越 重 要 的 地 位 和 作用。所 以，探 索靶 点 可 以 对未 来 治疗 药 物 研 究 提 供 新 的 方 向。分 子 特 征 及 其 形 成 的 复 合 物作 为 一 种 非 典 型 丝 氨 酸苏 氨 酸 蛋 白 激 酶，为 磷 脂 酰 肌 醇 激 酶 相 关 激 酶 蛋 白 质 家 族 成 员。近 年的 研 究表 明，信 号 通 路 在 心 脑 血 管 疾 病、自身 免 疫 性 疾 病 和 恶 性 肿 瘤 等 疾 病 的 发 生 和 发 展 中 起着 重 要 的 调 控 作 用。通 过 与 其 他 蛋 白 质 结 合 形成 在 结 构 和 功 能 上 不 同 的 两 种 复 合 物和。、分 别 与 不 同 的 上 下 游 蛋白 质 组 成 信 号 通 路 来 调 控 细 胞 生 长、增 殖 和 存 活，还可 以 感 知 并 整 合 多 种 环 境 信 号 来 调 节 机 体 的 生 长 和内 环 境 稳 定。其 中复 合 物 共 包 含种 组 分，包 括、和。相比 之 下，调 节 相 关 蛋 白（）和 富 含 脯 氨酸底 物（）仅 与特 异 性 相关，而 雷 帕 霉 素 不 敏 感 的 伴 侣（）、哺 乳动 物 应 激 激 活 蛋 白 激 酶 相 互 作 用 蛋 白、“与 同 时 观 察 到 的 蛋 白 质”（，）仅 与相 关。对 雷 帕 霉 素 敏 感，在 生 长 因 子、氨 基 酸、应 激、氧 气 水 平 和 能 量 状 态 的 刺 激 下 促 进 蛋 白 质 和 脂类 合 成，并 抑 制 自 噬 和 溶 酶 体 生 成。这 些 反 应 部 分是 通 过 磷 酸 化底 物 实 现 的，包 括 核 糖 体激 酶（，）、真 核 翻 译起 始 因 子结 合 蛋 白和（，）、类 自 噬 激 活 激 酶（，）和 转 录 因 子（，）。胰 岛 素 等 生 长 因 子 通 过 通 路 刺 激。通 过 激 活磷 酸 化 结 节 硬 化复 合 物（，），可 以 抑制，也 就 是 小 同 源 物 的酶 激 活蛋 白（，）。而 活 性则 显 著 增 强的 活 性。氨 基 酸 通 过 小酶相 关结 合 蛋 白（，）家 族 促 进从 细 胞 质 移 动 到 溶 酶 体 表面，促 进激 活。细 胞 内 能 量 水 平 也 可以 通 过激 活 蛋 白 激 酶（）作 用 于或，或 者 通 过独 立 的 方 式 通 过 酶 调 节活 性。此 外，信 号 调 节 许 多 代谢 和 生 理 过 程，包 括 蛋 白 质 合 成、核 苷 酸 合 成、葡 萄 糖代 谢 和 脂 质 代 谢。信 号 转 导 通 路 在 肝 脏 脂 质 代 谢 中 发 挥 着 重要 的 作 用。在 生 长 因 子、氨 基 酸、应 激、氧 气水 平 和 能 量 状 态 等 多 个 信 号 通 路 中 发 挥 重 要 作 用，而则 主 要 作 为 一 个 生 长 因 子 信 号 的 传 导 器。通 过 磷 酸 化调 节 转 录 共 激 活 器（，）、和 磷 脂 酸 磷 酸 水 解 酶（）来 促 进依 赖 性 脂 质 合 成。通 过 阻 止 自 噬启 动 和 减 弱 溶 酶 体 生 成 来 抑 制 脂 质 自 噬。通 路 治 疗的 作 用 机 制作 为 物 质 合 成 代 谢 和 分 解 代 谢 过 程 的交 汇 点，感 知 细 胞 外 和 细 胞 内 营 养 物 质 的 波 动，调 节细 胞 的 生 长、代 谢 和 生 存。过 去 的 研 究表 明信 号 通 过、等郑 诗 航，等哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（）在 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 治 疗 中的 作 用 机 制 及 潜 力分 子 通 路 抑 制 自 噬，同 时 通 过 刺 激 生 物 合 成 途 径 促 进细 胞 生 长，包 括 蛋 白 质、脂 质 和 核 苷 酸 的 合 成。但 是，近 些 年 来 更 多 关 于信 号 在 脂 质 自 噬 的 研 究，将的 治 疗 推 向 另 一 个 更 有 希 望 的 方 向，越 来越 多 的 研 究 体 现 了 在 治 疗的 道 路 上，通 路 具 有 举 足 轻 重 的 作 用。下 文 将 对相 关重 点 通 路 进 行 阐 述。和 通 路复 合 物 可 以 直 接 磷 酸 化，这 会 导 致的 结 构和 亚 细 胞 定 位 发 生 改 变，从 而 失 去 它 对 自 噬 相 关 蛋 白的 招 募 能 力，或 者 促 进被 泛 素 化 和 降 解，从 而 负 性 调 节 脂 质 自 噬，影 响 脂 质 代 谢。还 可 通 过 直 接 磷 酸 化 和 激 活 乙 酰 转 移 酶以 抑 制自 噬 体 形 成。研 究表 明，可 以 促 进 自 噬相 关 基 因和的 表 达，进 而 促 进 脂 质 的 降解 和 产 生 能 量。同 时，还 可 以 抑 制的 脱乙 酰 化 作 用，从 而 增 加 复 合 物 的 形 成，进 一 步 促 进 脂 质 自 噬 的 发 生。家 族脂 质 自 噬 过 程 存 在 于脂 肪 性 肝 病 的 各 个 阶 段 中，通 过 直 接 磷 酸 化在 转 录 水 平 上 抑 制 溶 酶 体 的 生 物 发 生 过 程。家 族 的 另 一 个 成 员也 被磷酸 化，并 通 过 与 自 噬 和 溶 酶 体 基 因 的元 件 结合 来 调 节 饥 饿 细 胞 的 自 噬 和 溶 酶 体 生 物 发 生。复 合 物 复 合 物除 了通 路 以 外，也 通 过 磷 酸 化 使 包 括和在 内 的 复 合 体 失 活，从 而 影 响 自 噬小 体 的 生 物 发 生。在 富 含 营 养 的 环 境 中，会 通 过 特 定 位 点 磷 酸 化（和）与（）来 抑 制 自 噬 促 进 激 酶 复 合 物的活 性。然 而，在 饥 饿 和 细 胞 应 激 条 件 下，的活 性 被 抑 制，从 而 使 其 与分 离。复 合 物位 于复 合 物 下 游，由 多 个 亚 基 组 成，其 中 包 括、和等。其 主 要 参 与 自 噬的 形 成 和 完 成 阶 段，在 自 噬 囊 泡 的 形 成 过 程 中 起 着 关键 作 用。通 路通 过 激 活和，增 强分 子 的 翻 译，促 进 糖 酵 解，从 而 间 接影 响 脂 质 代 谢。另 外，肝 脏 信号 途 径 通 过 神 经 元 的 组 织 间 通 讯 机 制 来 调 节 系 统 性的 脂 质 代 谢。通 路是 脂 质 自 噬 中的 另 一 个 关 键 分 子，它 通 过 促 进 脂 质 囊 泡 膜 的 形 成 和脂 质 体 降 解 酶 的 翻 译 后 修 饰 来 促 进 脂 质 自 噬 的 发 生。可 以 磷 酸 化，从 而 抑 制对 于脂 质 自 噬 的 参 与 度。通 路在 哺 乳 动 物 细胞 中，复 合 物 对 于 自 噬 体 形 成 至 关 重 要。同 时，可 以 直 接 磷 酸 化 该 复 合 物 的 正 调 节 因 子，并 通 过 促 进 与 激 酶的 结 合来 直 接 促 进 自 噬 体 的 起 始 过 程。抑 制 造 血 干 细 胞的 激 活 作 为 逆 转 肝 纤 维 化 的 重 要 策 略，在 治 疗中 具 有 较 为 重 要 的 研 究 价 值。胰 岛 素 样 生 长 因 子 结 合蛋 白 相 关 蛋 白 也 被 证 明 可 以 通 过 抑 制 信 号 通 路 来 上 调 脂 质 自 噬 作 用，从 而 促 进 造 血 干细 胞 的 激 活。分 子 也 可 以 通 过 影 响磷 酸 化 从 而 间 接 影 响通 路 参 与 自 噬 的 活 性。通 路表皮 生 长 因 子 可 以 通 过 激 活 信 号 通 路来 影 响复 合 物 的 活 性。通 过 激 活蛋 白 激 酶 影 响复 合 物 的活 性，并 间接 调 节 了 酶 的 活 性，从 而 在 细 胞 内 调 节复 合 物 的 活 性。通 过 调 节 的 活 性，间 接 调 节复 合 物 的活 性 和复 合 物 的 活 性。通 路和两 个亚 复 合 物 之 间 的 平 衡 可 以 影 响 的 活 性，从 而 调 控的 激 活 状 态。例 如是的 关 键 组 分，当或被 激 活 时，它们 会 磷 酸 化，从 而 使 其 与分 离，进而 抑 制 的 活 性，阻 止 其 与膜 的结 合，从 而 抑 制的 激 活。通 路控 制 脂 质 合 成 的 一 个 重要 转 录 因 子 家 族 是，通 过 抑 制的 活性 激 活来 减 少 肝 脏 中 的 脂 肪 生 成。还 可 以 通 过 对 的 负 向 调 节，在 转 录 水 平 上 调节转 录 网 络。索 马 鲁 肽 通 过 通 路 对 肥 胖 小 鼠 肝 脏 代 谢 产 生 积 极 影 响，可 以 作 为 延缓疾 病 发 展 的 潜 力 药 物。能 量 应 激 可 以通 过 激 活激 酶 来 间 接 调 节的 活 性，从 而调 控活 性。另 外，也 可 以 通 过 调节间 接 影 响下 游 通 路。临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，信 号 通 路 作 为 治 疗的 潜 力有 研 究表 明，（）是 肝 脏 中 脂 质平 衡 的 一 个 重 要 调 节 基 因。缺 失 可 以 选 择 性 地抑 制，导 致 转 录 因 子的 核 转 位 和 激 活。而可 以 调 节 肝 脏 脂 质 代 谢 过 程，保 护 小 鼠 免 受的 影 响。当 喂 食 诱 发 纤 维 化 的 蛋 氨 酸 及 胆 碱缺 乏 饲 料（）饮 食 时，小 鼠 肝 组 织 中的 缺 失会 减 少 纤 维 化 程 度 和 炎 症 反 应，说 明在 肝 纤 维化 进 展 中 起 关 键 作 用。因 此，靶 向治 疗 具有 研 究 价 值，的 缺 失 会 调 节 肝 脏 脂 质 代 谢 平 衡，包 括 促 进 脂 肪 酸 氧 化 和 溶 酶 体 生 物 生 成，并 抑 制 脂 肪生 成。芦 丁 和 姜 黄 素 可 以 通 过 调 节 信 号 通 路 促 进 肝 星 状 细 胞（）中 脂 肪 酸 诱 导 的 脂质 自 噬，从 而 最 终 抑 制的 激 活。等发 现 肝 脏 特 异 性 敲 除 胰 腺 祖 细 胞 分 化和 增 殖 因 子（）会 导 致 小 鼠 模 型 在周 龄 时 形成 自 发 性 脂 肪 肝，而 这 种 自 发 性 脂 肪 肝 在 高 脂 肪 饮 食中 会 更 加 严 重。进 一 步 研 究 显 示，对 信 号 传 导 有 负 向 调 节 作 用。干 扰 了和 （一 种连 接酶 复 合 物）之 间 的 相 互 作 用，从 而 阻 止的 泛 素化 和 激 活。因 此，肝 脏 特 异 性的 过 表 达 有 效 地抑 制 了 高 脂 饮 食 诱 导 的信 号 激 活 和 小 鼠 的 肝脏 脂 肪 变 性。以 上 研 究 表 明是 脂 质 代 谢 中信 号 的 调 节 基 因，可 能 是治 疗 的 潜在 靶 点。二 甲 双 胍 通 过 途 径 在 肝 细 胞 和 肝 巨噬 细 胞 中 激 活 锌 指 蛋 白（，）。抑 制 了 肝 巨 噬 细 胞 中 的 生 成，同 时 又 抑制 了 肝 细 胞 的 坏 死。通 过 下 调来 促 进 肝细 胞 的 噬 脂 作 用。此 过 程 不 仅 抑 制 了的 活性，还 增 加 了的 核 转 位。蜂 花 粉 多 糖 和 西格 列 汀 能 通 过 依 赖 性 信 号 通 路 促 进 脂质 自 噬 从 而 改 善 胰 岛 素 抵 抗 和 肝 脂 肪 变 性。需 要 进 一 步 研 究 脂 质 自 噬 参 与 选 择 性 胰 岛 素 抵 抗 中的 作 用，以 便 提 供 新 的 预 防 和 治 疗的 方 向 和视 角。西 兰 花 芽 中 的 萝 卜 硫 素（，）具 有许 多 益 处，例 如 抗 肿 瘤、抗 菌、抗 炎 作 用，同 时 还 有 神经 保 护 效 果，能 够 预 防 衰 老 和 糖 尿 病 等 疾 病 的 发 生。最 近 研 究发 现可 以 促 进 高 脂 饮 食 诱 导 的 脂 肪肥 胖 小 鼠 的 脂 肪 细 胞 自 噬，并 通 过 信 号 通 路 在 分 化 的 细 胞（小 鼠 胚 胎 成纤 维 细 胞）中 诱 导 脂 肪 自 噬。综 上 所 述，通 路 在 细 胞 代 谢 方 面 尤 其 是脂 质 代 谢 具 有 活 跃 的 调 节 能 力。通 过 抑 制多 条 途 径 抑 制 脂 质 的 合 成 代 谢、促 进 脂 质 的 分 解 代 谢可 以 达 到 治 疗的 目 的。同 时，通 过 上 调 糖 酵解 过 程 也 可 以 起 到 间 接 降 低 脂 质 肝 脏 沉 积 的 效 果。是 一 种 与 生 活 饮 食 习 惯 密 切 相 关 的 疾 病，由 于缺 乏 有 效 特 异 的 治 疗 方 法，以 及 患 者 生 活 习 惯 改 变 依从 性 差 等 原 因，其 临 床 治 疗 效 果 往 往 不 够 理 想。通 过研 究 潜 在 靶 点 药 物，有 针 对 性 地 对疾 病 治 疗及 进 展 期 预 后 进 行 干 预，未 来 个 性 化 治 疗将非 常 可 观。总 结当 前 已 有 许 多 研 究 表 明在的 发生 和 发 展 过 程 中 发 挥 重 要 作 用。针 对 节 食 和 运 动 起不 到 良 好 治 疗 效 果 的患 者，抑 制信号 通 路 可 能 是 一 种 新 的 治 疗 方 法，特 别 是 针 对所 控 制 的 靶 点（如、和等）以 及 相 关 的 信 号 调 节 因 子（如、和等 分 子）。目 前 正 在 积 极 地 开 展 相 关 研 究，以 发 掘 新 的 治 疗 靶 点 和 药 物。同 时，当 前 的 研 究 还 需要 进 一 步 阐 明在 肝 脏 脂 质 代 谢、氧 化 磷 酸化、自 噬 和 炎 症 等 方 面 的 作 用 机 制，为 其 在治疗 中 的 应 用 提 供 更 加 深 入 的 证 据 和 支 持。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：郑 诗 航 负 责 课 题 设 计，资 料 分 析，撰 写论 文；杨 俊、谭 悦 参 与 收 集 数 据，修 改 论 文；郑 长 青 负责 拟 定 写 作 思 路，指 导 撰 写 文 章 并 最 后 定 稿。参 考 文 献：，（）：，：，郑 诗 航，等哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（）在 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 治 疗 中的 作 用 机 制 及 潜 力 （），（）：，（）：，：王彩娥，许文涛，宫建，等 非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展 临床军医杂志，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，?，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，：（），（）：，：，：，?，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：王莹引 证 本 文：，（），（）：郑诗航，杨俊，谭悦，等 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（）在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用机制及潜力 临床肝胆病杂志，（）：消 息 临 床 肝 胆 病 杂 志 被 列 入“遵 循 国 际 医 学 期 刊 编 辑 委 员 会（）推 荐 规 范 的 期 刊 名 单”近 日，临 床 肝 胆 病 杂 志 被 国 际 医 学 期 刊 编 辑 委 员 会（，）列 入“遵 循推 荐 规 范 的 期 刊 名 单”，即 遵 循学 术 研 究 实 施 与 报 告 和 医 学 期 刊 编 辑 与 发 表的 推 荐 规 范，标 志 着 本 刊 学 术 出 版 高 质 量、规 范 化 建 设 取 得 国 际 认 可。是 由、等 国 际 顶 级 医 学 期 刊 编辑 以 及 美 国 国 家 科 学 图 书 馆、世 界 医 学 编 辑 协 会 代 表 领 衔 的 工 作 组，每 年 针 对 医 学 期 刊 学 术 著 作 的 实 施、报 告、编 辑 和 出 版 提 供 推 荐 规 范，即 学 术 研 究 实 施 与 报 告 和 医 学 期 刊 编 辑 与 发 表 的 推 荐 规 范。推 荐 规 范 主 要 用 于 评 价 发 表 于 医 学 期 刊 的 研 究 工 作 及 其 他 资 料 在 实 施 和 报 告 过 程 中 的 最 佳 实 践 及伦 理 标 准，帮 助 作 者、编 辑 以 及 同 行 评 议 和 生 物 医 学 出 版 过 程 中 的 其 他 人 员 创 作 和 传 播 准 确、清 晰、可 重 复、无偏 倚 的 医 学 期 刊 论 文。目 前，全 球 有 近种 生 物 医 学 期 刊 采 纳 并 实 行推 荐 规 范。临 床 肝 胆 病 杂 志 编 辑 部年月日郑 诗 航，等哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（）在 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 治 疗 中的 作 用 机 制 及 潜 力