%5E%2818%29F-FAPI-42的自动化合成及小动物PET_CT显像研究.pdf

第 卷 第期 年月同位素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l N o A u g F F A P I 的自动化合成及小动物P E T/C T显像研究王华,王猛,黄顺,孙朋辉,胡孔珍,向贤宏,林伟源,智生芳,唐刚华,韩彦江(南方医科大学珠江医院 介入治疗科,广州 ;南方医科大学南方医院P E T中心,广东省放射性药物质量控制与评价重点实验室,广州 ;中山大学附属第一医院 放射科,广州 ;南方医科大学第十附属医院(东莞市人民医院)核医学科,东莞 )摘要:成纤维细胞活化蛋白(f i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n,F A P)在多数上皮来源恶性肿瘤中高度表达,F A P抑制剂(F A P I)经核素标记后已用于肿瘤的早期诊断.为实现P E T显像剂 F F A P I 的自动化合成并进行质量控制,本研究基于A l l i n o n e合成器及其配套的空白试剂盒,通过一锅反应自动化制备 F F A P I ,并在荷胶质母细胞瘤U MG模型鼠行小动物P E T/C T(p o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y/c o m p u t e dt o m o g r a p h y)动态显像对其进行评价.结果显示,F F A P I 的自动化合成时间在 m i n以内,放化产率为()(n,未经衰变校正),放化纯度 ,比活度 G B q/m o l.小动物P E T/C T动态显像显示,F F A P I 对肿瘤显影清晰,放射性滞留时间长,具有较高的肿瘤与肌肉摄取比,活度与时间曲线显示其主要通过肾脏排泄.以上结果表明,A l l i n o n e合成器能够稳定高效地合成符合药物质控标准的 F F A P I ,所得产品质量满足临床要求.该合成方法可为NO T A类修饰化合物的 F标记提供参考和借鉴.关键词:成纤维细胞活化蛋白;F F A P I ;自动化合成中图分类号:T L ;R 文献标志码:A文章编号:()收稿日期:;修回日期:基金项目:广东省科技计划项目(A );东莞市社会发展科技项目();南方医院院长基金(L )d o i:/t w s A u t o m a t e dR a d i o s y n t h e s i sa n dM i c r oP E T/C TI m a g i n go f F F A P I WANG H u a,WANG M e n g,HUANGS h u n,S UNP e n g h u i,HU K o n g z h e n g,X I ANGX i a n h o n g,L I N W e i y u a n,Z H IS h e n g f a n g,T ANGG a n g h u a,HANY a n j i a n g(I n t e r v e n t i o n a lT h e r a p yD e p a r t m e n t,Z h u J i a n gH o s p i t a l o fS o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u ,C h i n a;N a n f a n gH o s p i t a lS o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,G u a n gD o n gK e yL a b o r a t o r yf o rR a d i o p h a r m a c e u t i c a lQ u a l i t yC o n t r o la n dE v a l u a t i o n y,G u a n g z h o u ,C h i n a;R a d i o l o g yd e p a r t m e n t,t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fS u nY a tS e nU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e,T h eT e n t hA f f i l i a t e dH o s p i t a l,S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,D o n g g u a n ,C h i n a)A b s t r a c t:F i b r o b l a s t a c t i v a t i o np r o t e i ni sh i g h l ye x p r e s s e di nm o s te p i t h e l i a lm a l i g n a n tt u m o r s F A P i n h i b i t o r(F A P I)h a sb e e nu s e d i n t h e e a r l yd i a g n o s i so f t u m o r s a f t e r r a d i o n u c l i d e l a b e l i n g O b j e c t i v e t oa c h i e v ea u t o m a t e ds y n t h e s i sa n dq u a l i t yc o n t r o lo fP E Ti m a g i n ga g e n t F F A P I T h i ss t u d yw a sb a s e do nt h eA l l i n o n es y n t h e s i z e ra n di t sa c c o m p a n y i n gb l a n kk i t,a n d F F A P I w a sp r e p a r e dt h r o u g ho n e p o tr e a c t i o na u t o m a t i o n T h e n,P o s i t r o n E m i s s i o n T o m o g r a p h y/C o m p u t e d T o m o g r a p h y(P E T/C T)d y n a m i c i m a g i n gw a sp e r f o r m e do nt h eU MG m o d e lm o u s eb e a r i n gg l i o b l a s t o m at oe v a l u a t e i t s v a l u e T h e a u t o m a t e ds y n t h e s i s t i m eo f F F A P I w a sw i t h i n m i n u t e s,w i t hay i e l do f()(n,w i t h o u td e c a yc o r r e c t i o n),r a d i o c h e m i c a lp u r i t yt h a n,a n ds p e c i f i ca c t i v i t yo f G B q/m o l m i c r oP E T/C Td y n a m i ci m a g i n gs h o w e dt h a t F F A P I h a dc l e a rt u m o rd e v e l o p m e n t,l o n gr a d i a t i o nr e t e n t i o nt i m e,h i g ht u m o r t om u s c l eu p t a k er a t i o,a n da c t i v i t yt i m ec u r v es h o w e dt h a t i tw a sm a i n l ye x c r e t e dt h r o u g h t h ek i d n e y T h eA l l i n o n e s y n t h e s i z e r c a ns t a b l ya n de f f i c i e n t l ys y n t h e s i z e F F A P I t h a tm e e t sd r u gq u a l i t yc o n t r o ls t a n d a r d s,a n dt h er e s u l t i n gp r o d u c tq u a l i t ym e e t sc l i n i c a lr e q u i r e m e n t s T h i ss y n t h e s i sm e t h o dc a np r o v i d er e f e r e n c ea n dg u i d a n c e f o r Fl a b e l i n go fNO T A m o d i f i e dc o m p o u n d s K e yw o r d s:f i b r o b l a s t a c t i v a t i o np r o t e i n;F F A P I ;a u t o m a t e dr a d i o s y n t h e s i s成纤维细胞活化蛋白(f i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n,F A P)是一种型跨膜丝氨酸蛋白酶,在多数上皮来源恶性肿瘤中表达,在正常组织、良性病变通常不表达.因其同时具有外肽酶和内肽酶活性,故具有强大的促肿瘤作用,通过肽酶活性促使肿瘤细胞基质溶解和肿瘤微环境重塑,促进肿瘤细胞的侵袭和迁移,从而成为恶性肿瘤诊疗的重要靶点.近年来,已报道了多种放射性核素标记F A P I ,因其肿瘤摄取值高、滞留时间长、靶病灶/非靶组织放射性药物摄取比值(T/NT)高等优势,已成为研究热点,在肺癌、食管癌、肝细胞癌和胃癌等恶性肿瘤诊断和分期方面取得重要应用 ,.随着分子影像学、放射性多肽类及配体类药物的研发不断进步,肿瘤领域的放射性诊疗一体化呈现持续的快速发展势态 .放射性诊疗一体化方案依赖于安全、可靠和实时的放射性药物的生产.G e G a锗镓发生器以简单的化学标记性质以及便于药盒化生产方式发展迅速,然而 G a半衰期为 m i n,其产量受限于发生器的限额,不适用于大批量患者的用药需求,同时 G a发射能量为 k e V()和 k e V()的粒子,Em a x为 M e V,正电子能量较高.F是P E T(p o s i t r o ne m i s s i o nc o m p u t e dt o m o g r a p h y)显像中使用最广泛的放射性核素,与 G a相比,F由加速器生产,具有优良的核物理特性,正电子效率高(接近 )、正电子能量低(M e V)、物理半衰期长(t/m i n),F P E T/C T显像具有更高成像空间分辨率 .然而,通常的生物分子放射氟化过程需要先制备 F标记的中间体,再与生物分子偶联,冗长和繁琐的多步骤放射合成过程,限制了其在临床研究中的潜在应用前景.近年来发展了一种新 F标记的方法,在 的条件下,利用 F K F和A l C l反应形成 F A l F,然后与连接在小分子肽上的,三 氮 杂 环 任 烷,三 乙 酸(,t r i a z a c y c l o n o n a n e ,t r i a c e t i c a c i d,NO T A)等发生络合反应.这种一锅法反应,标记步骤简单,标记产率高,可以实现快速、高效的自动化合成.鉴于F A P I在核医学的广泛应用,课题组自 起探索采用 F A l F络合标记方法标记F A P I,先后在A l l I n O n e合成器和N e p t i s合成器上实现了 F F A P I 的自动化生产,本研究主要探索A l l I n O n e合成器上实现 F F A P I 的稳定生产,并通过人脑星形胶质母细胞瘤模型U MG荷瘤鼠小动物P E T显像进行初步评价.材料与方法 试剂与材料标记前体NO T A F A P I :南昌探真生物同 位 素第 卷技术有限公司;O HO,丰度:江苏华益化工有限公司;S e p P a kP l u sC 和QMA柱:美国W a t e r s公司;m无菌滤膜(M e r c kM i l l i p o r e);DMEM培养基、双抗(青链霉素)、胎牛血清F B S、胰酶:美国G I B C O公司;醋酸钠(N a O A c)、三 氯 化 铝(A l C l)、二 甲 基 亚 砜(D S MO)等其他化学试剂均购自默克西格玛公司.主要仪器P E T t r a c e回旋加速器:美国G E公司;I n v e o n小动物P E T/C T扫描仪:德国S I EME N S公司;A l l i n o n e合成器:比利时T r a s i s公司,带有制备型液相和放射性探测器;C a p i n t e cC R C R放射性活度计:美国C a p i n t e c公司;计数器:C A P R A C R,美国C a p i n t e c公司;内毒素检测仪:湛江安度斯;F i v eE a s yP l u s台式电子p H计:梅特勒托利多;分析型岛津L C A高效液相色谱仪:日本S h i m a d z u公司;二极管阵列检测器:S P D M A,检测波长 n m;放射性检测器:美国B i o s c a n公司;色谱柱:Z O R B A XE c l i p s eX D B C :mm,m,A g i l e n tT e c h n o l o g i e s,U S A.细胞培养人源性神经胶质瘤U MG细胞(购于武汉普诺赛生命科技有限公司)在超低温冰箱内取出,置于 的温水浴中,待冻存细胞液完全融化后,转移至离心管内,r/m i n离心m i n.弃去上清液,加入 m L完全培养基(基础DMEM或 培养基中添加 的胎牛血清、青霉素和链霉素)重悬细胞,并转移至培养瓶中,加入适量完全培养基后置于,C O恒温细胞培养箱中培养.培养 h后观察培养基颜色,并在倒置显微镜下观察细胞生长情 况.当 细 胞 长 满 瓶 底 或 接 近 融合时可进行传代培养,弃去培养基,用磷酸盐缓冲溶液(P B S)冲洗细胞次,加入m L 胰蛋白酶,培养箱中消化m i n,显微镜下观察细胞形态变圆和细胞间隙增宽时,立即加入 m L新鲜完全培养基终止消化,以或比率进行细胞传代培养,收集对数生长期细胞用于后续实验.动物来源昆明小鼠:雄性,清洁级(S P F),体重 g,购 买 于 南 方 医 科 大 学 动 物 实 验 中 心.B A L B/C裸鼠:雄性,S P F级,周龄,体重 g,购自于购买于南方医科大学动物实验中心.实验过程中使用的所有动物均饲养于恒温恒湿条件(),的湿度),只/笼,正常饲喂,饲养期间定期观察动物的活动和生存状态.制备荷瘤裸鼠模型常规大量培养U MG细胞,收集对数生长期细胞,用 的生理盐水制备单细胞悬液,定容调整细胞浓度为 /m L后,分别接种于裸鼠左或右侧腋窝,每只约 m L.种瘤后的裸鼠于S P F条件下饲养.观察成瘤情况并测量肿瘤大小,待肿瘤直径长至c m时可用于后续实验.F F A P I 的自动化合成本研究参照M c B r i d e报道的方法 进行 F F A P I 的制备,合成路线示于图.F K F和A l C l反应形成(F A l F)复合物,然图 F F A P I 合成路线F i g R e a c t i o ns c h e m e f o r s y n t h e s i so f F F A P I 第期王华等:F F A P I 的自动化合成及小动物P E T/C T显像研究后与连接在多肽上的,t r i a z a c y c l o n o n a n e,t r i a c e t i c a c i d(NO T A)基团发生络合反应.该反应速度快、效率高,产物与未反应的氟离子可通过C 柱和H P L C分离.进入 F F A P I 生 产 程 序 进 行 前 期 准备:移除旧的试剂盒,清除上次生产留下的废液及H P L C废液、安装卡套、卡套自检、半制备H P L C准备及将按试剂对应字母顺序插入卡套,卡套从左至右共有 个三通阀,依次编号为V V ,所需试剂按对应字母顺序插入卡套(表),然后进行QMA柱、C 柱的预处理.C 柱分别用D瓶的乙醇及E瓶中的注射用水进行预处理.准备工作结束,等待 F传输.表 F F A P I 自动化合成加载试剂及安装位置T a b l eT h e r e a g e n t sa n dp o s i t i o nf o r t h ea u t o m a t e ds y n t h e s i so f F F A P I 位置试剂V m L生理盐水(试剂A)V m LB D注射器V V QMA柱V m LB D注射器V m LB D注射器V 前体N O T A F A P I (g)(试剂B)V 三氯化铝A l C l(L,mm o lL)(试剂C)V V C 柱V 乙醇(药用级别)(试剂D)V m L注射用水(试剂E)V m L中转瓶(试剂F)反应瓶前体NO T A F A P I (g),二甲基亚砜D S MO(L)淋洗瓶醋酸钠N a OA c(L,m o l)回旋加速器通过核反应 O(p,n)F生产 F,并传输 F至中转瓶,启动自动化合成程序并进行 F F A P I 生产.合成模块放射性标记示意图示于图.()氟化反应.将 F传输到号注射器中,再由号注射器推注使 F靶水经号QMA柱进入废液瓶,F被QMA捕获,然后A瓶生理盐水溶液淋洗QMA柱,洗脱 F至H 反应管.B瓶和C瓶中试剂经V 位注射器转移至反应瓶.反应瓶加热至 反应 m i n.()分离纯化.抽取m L水加入反应管,混匀 后 将 混 合 液 抽 出 注 入L o o p环;再 抽 取m L水加入反应管,冲洗管壁,然后抽出注入L o o p环,最后再重复洗管壁并注入L o o p环一次.启动H P L C进行纯化分离(色谱条件:A为含 三氟乙 酸的水溶液,流动相B为 三 氟 乙 酸 的 乙 腈,流 速 为 m L/m i n,m i n,B:;m i n,B:),产品峰保留时间为 m i n,收集产品至F瓶中.()产品的制剂过程.转移E袋中的注射用水 m L至F瓶中,将所得的产品进行稀释,然后将F瓶中的产品溶液转移至V 号位的C 柱进行固相萃取,产品被C 柱吸附,E瓶中的注射用水 m L分次冲洗C 柱,去除C 柱上残留的有机溶剂和其他杂质.D瓶中的无水乙醇m L洗脱C 柱,并用E瓶中的水稀释至产品中的乙醇含量低于 以下,通过V 三通阀后经无菌滤膜过滤进入产品瓶.产品的质量控制 基本理化性质在合适灯光下,将放射性溶液 置 于 白 色 背 景 下,目 测 其 外 观,观察颜色、澄 明 度 及 透 明 度;取 即 时 制 备 的 放射性溶液 L,用经校准的精密电 子p H计测定p H.同 位 素第 卷图A l l i n o n e合成模块放射性标记示意图F i g S c h e m a t i cd i a g r a mo fA l l i n o n e s y n t h e s i z e ru s e df o r t h e r a d i o l a b e l i n gp r o c e d u r e s 放射性产率及比活度采用活度计测量最终产物的活度,除以其相对摩尔质量,算出放射性比活度,并根据最初反应时的放射性活度,计算放化产率.放化纯度(r a d i o c h e m i c a l p u r i t y,R C P)取即时制备的放射性溶液进行稀释,进样 L(约 MB q),用R a d i o H P L C检测系统测定其R C P(放射性峰面积积分计算).分析条件如下:流动相A为含 三氟乙酸的水溶液,流动相B为 三氟乙酸的乙腈,条件:流速为m L/m i n,AB (VV);条件:流速为m L/m i n,m i n,B:;m i n,B:;m i n,B:;m i n,B:;m i n,B:;m i n,B:.细菌内毒素取即时制备的放射性溶液 L,使用细菌内毒素检测仪,采用凝胶法(鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应形成凝胶)定性测量细菌内毒素含量.体外稳定性 L(约 MB q)F F A P I 注射液置于m LP B S溶液中,保持h,用分析型H P L C系统检测其放化纯度,评价 F F A P I 注射液的体外稳定性.急性毒性实验参照 年版 中华人民共和国药典 四部通则“异常毒性检查法”,取健康昆明种小白鼠只,体重 g.每只小鼠分别经尾静脉注射 L MB q的 F F A P I 溶液,s内匀速注射完毕.给药后 h内观察小鼠生命体征、有无不良反应或死亡.小动物P E T/C T显像取只荷神经胶质瘤模型裸鼠,无需禁食、禁水,显像前称重记录体重.腹腔注射水合氯醛(m L/k g)麻醉小鼠,待生命体征平稳后,胶带固定于扫描床板上,用胰岛素针经尾静脉注射 L(M B q)F F A P I 溶液后立即开始动态P E T图像采集,h后行C T扫描.使用工作站(i n e v o nr e s e r c hw o r k p l a c e,I RW)进行数据处理,P E T数据经放射性时间衰减校正后采用有序子集最大期望值迭代法(o r d e r e ds u b s e te x p e c t i o nm a x i m i z a t i o n,O S EM)重建横断面、矢状面和冠状面断层图像,并与C T图像进行融合.手动勾勒出肿瘤部位及主要感兴趣区器官(R O I s),测量放射性计数和体积,获得每克组织放射性占注射剂量百分比(I D/g),计算肿瘤与肌肉放射性摄取比值(T/M)并进行分析.第期王华等:F F A P I 的自动化合成及小动物P E T/C T显像研究结果与讨论 F F A P I 自动化合成 F F A P I 自动化合成结果示 于表、图.通过NO T A螯合铝形成 F 铝复合物的方法直接标记多肽和小分子,简化了传统的 F标记中间体再偶联目标分子的方法.与亲核反应不同,NO T A螯合法所用前体量极少,在微克级别,其分离纯化方法简单,利于临床转化的开展.本研究探索了前体用量与产率的关系,发现当投入大剂量的 F时(F用量大于 G B q),前体的用量与产率高度相关,当 F投料越多时,前体和三氯化铝的用量比例也要相应的提高.当 F用量小于 G B q时,g的前体用量可在保证产品比活度的同时也能兼顾放化产额.本工艺H P L C分离纯化最初采用的流动相添加了 的三氟乙酸,而三氟乙酸是一种强刺激性的有机试剂,即时后续制剂工艺进行了C 柱的固相萃取,三氟乙酸仍难免在最终产品中有痕量残留.经过探索发现,采用冰醋酸可完美代替三氟乙酸,F F A P I 在色谱上的保留时间未发生改变.表 F F A P I 三批次自动化合成结果T a b l eR e s u l t s f r o mar e p r e s e n t a t i v ep r o d u c t i o no f F F A P I u s i n gA l l i n o n e项目标准批次批次批次投放量/MB q 放化产率 性状无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体p H 化学特性/m i n方法:R T R T R T R T 方法:R T R T R T R T 放化纯度(H P L C)放化杂质(r a d i o H P L C)细菌内毒素/(E Um L)半衰期/m i n 乙腈残留 D S MO残留/p p m 未检出未检出未检出乙醇含量 无菌检测符合规定符合规定符合规定符合规定a 放射性图谱;b 紫外图谱图 F F A P I 制备型液相色谱图F i g L i q u i dc h r o m a t o g r a p h yd i a g r a mo f F F A P I 同 位 素第 卷A l l i n o n e合成模块从加速器传输氟离子到获得最终产品 F F A P I 共耗时 m i n,未经时间衰变校正后的放化产率为()(n ),比活度为 G B q/m o l,放化纯度.此合成工艺一次合成的 F F A P I 注射液可供 人进行P E T/C T检查用药,完全满足临床需求.A l l i n o n e合成模块使用一次性配套卡套进行放射性药物的合成,不仅避免了繁琐的清洗与维护程序、缩短了工作人员合成前期准备时间,而且降低了多品种、多批次生产时交叉污染的可能性.在日常的生产过程中,发现加速器靶腔与靶水管线的清洁程度与生产的稳定性相关,每次生产开始前和结束后分别用去离子水冲洗靶水腔和靶水管线,可有力保证生产的顺利进行.此自动化合成程序较为复杂,整个过程时间较长,且生产过程中涉及H P L C的分离与产品的制剂工艺,有任何一步出现偏差都可能导致合成失败,所以必须严格按照规程进行操作并及时排除故障才能保证生产的安全可靠.F F A P I 的质量控制目测 F F A P I 注射液为无色、透明、澄图 F F A P I 的T L C图谱F i g T L Cc h r o m a t o g r a mo f F F A P I 清液体;p H为 .以V丙酮V生理盐水的混合液为展开剂,在可裁硅胶板上点样进行展开,放射性薄层色谱分 析 得 到 的 F F A P I 的 谱 图 示 于图.从图中可以看出,F F A P I 的Rf为 .在此展开剂条件下,游离 F的Rf低于 .以流动相V乙腈V水 的恒定色谱条件,流速为m L/m i n进行洗脱,F F A P I 的放射性色谱图示于图,其保留时间为 m i n.采用线性条件(条件)进行洗脱,所得的放射性液相色谱图示于图,F F A P I 的保留时间为 m i n.图采用色谱条件所得的 F F A P I 的质控图谱F i g Q u a l i t yc o n t r o l c h r o m a t o g r a mo f F F A P I o b t a i n e du s i n gc h r o m a t o g r a p h i cc o n d i t i o n图采用色谱条件所得的 F F A P I 的质控图谱F i g Q u a l i t yc o n t r o l c h r o m a t o g r a mo f F F A P I o b t a i n e du s i n gc h r o m a t o g r a p h i cc o n d i t i o n经检测,F F A P I 注射液中细菌内毒素 E U/m L.在 条件下,F F A P I 在P B S溶液中放置h,R a d i o H P L C测定其R C P仍高于,未出现明显杂质峰,表明产物在P B S溶液中稳定性良好.急性毒性实验:只健康昆明种小白鼠分别经尾静脉注射 F F A P I 溶液后,h内小鼠活动未见明显异常,均未出现任何中毒症状,周内无死亡,体重未见明显变化.A l l i n o n e合成模块按自动化工艺生产纯化第期王华等:F F A P I 的自动化合成及小动物P E T/C T显像研究并调配的 F F A P I 注射液符合放射性药品质量检测要求,可应用于基础研究和临床转化.小动物P E T/C T显像 F F A P I 在荷神经胶质瘤模型裸鼠小动物P E T/C T显像结果及动态时间活度曲线示于图.经裸鼠尾静脉注射 F F A P I 溶液后,随着时间的延长,该示踪剂从肿瘤周边摄取逐渐聚集到肿瘤中间部位,肿瘤部位清晰可见,对比度良好,m i n时肿瘤组织的放射性摄取达到最高值,为()I D/g,随后缓慢降低,放射性滞留时间长.骨未见明显放射性摄取(图 a).动态活度时间曲线显示 m i n放射性在肾脏中快速浓聚,并随时间的延长逐渐降低,表明其主要通过泌尿系统排泄;肌肉、肺和脑部的放射性摄取在早期(m i n内)出现一过性升高,随后缓慢降低,并趋于平稳(图 b);在整个显像过程中,T/M随时间的延长逐渐增高(图 c).a U MG荷瘤裸鼠注射 F F A P I 后、m i n时的横断面、冠状面P E T图,白色箭头指向肿瘤部位;b 注射 F F A P I h内主要感兴趣器官及肿瘤活度时间曲线图;c 注射 F F A P I h内肿瘤与肌肉放射性摄取比值图图荷神经胶质瘤U MG裸鼠小动物P E T/C T显像图及动态时间与活度曲线F i g R e p r e s e n t a t i v eM i c r oP E T/C Ti m a g e sa n dt i m e a c t i v i t yc u r v e so fU MGt u m o rb e a r i n gm i c e结论本研究在A l l i n o n e多功能卡套式合成模块上实现了 F F A P I 自动化标记,所得产品放化纯度和比活度均满足临床需求.此外,F F A P I 在U 荷瘤裸鼠模型上,肿瘤部位清晰可见,对比度良好.为后续大规模生产和临床研究奠定了良好的基础.参考文献:K r a m a nM,B a m b r o u g hPJ,A r n o l dJN,e ta l S u p p r e s s i o no fa n t i t u m o ri mm u n i t yb ys t r o m a lc e l l s e x p r e s s i n g f i b r o b l a s t a c t i v a t i o n p r o t e i n a l p h aJ S c i e n c e,():C h e nW T,K e l l yT S e p r a s e c o m p l e x e s i nc e l l u l a r i n v a s i v e n e s sJ C a n c e r M e t a s t a s i s R e v,同 位 素第 卷 ,():L i n d n e rT,L o k t e vA,A l t m a n nA,e ta l D e v e l o p m e n to fq u i n o l i n e b a s e dt h e r a n o s t i c l i g a n d sf o rt h e t a r g e t i n go f f i b r o b l a s t a c t i v a t i o np r o t e i nJ JN u c lM e d,():L o k t e vA,L i n d n e rT,M i e rW,e ta l At u m o r i m a g i n gm e t h o d t a r g e t i n gc a n c e r a s s o c i a t e df i b r o b l a s t sJ JN u c lM e d,():G i e s e lF L,K r a t o c h w i lC,L i n d n e rT,e ta l G a F A P IP E T/C T:b i o d i s t r i b u t i o na n dp r e l i m i n a r yd o s i m e t r ye s t i m a t eo f D O T A c o n t a i n i n gF A P t a r g e t i n g a g e n t si n p a t i e n t s w i t h v a r i o u sc a n c e r sJ JN u c lM e d,():K r a t o c h w i lC,F l e c h s i g P,L i n d n e r T,e ta l G a F A P IP E T/C T:t r a c e ru p t a k ei n d i f f e r e n tk i n d s o fc a n c e rJJ N u c l M e d,():L o k t e vA,L i n d n e rT,B u r g e rEM,e t a l D e v e l o p m e n to ff i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n t a r g e t e dr a d i o t r a c e r sw i t h i m p r o v e dt u m o r r e t e n t i o nJ JN u c lM e d,():R h r i c hM,L o k t e vA,W e f e r sAK,e t a l I DH w i l d t y p eg l i o b l a s t o m a sa n d g r a d e/I DH m u t a n tg l i o m a ss h o w e l e v a t e dt r a c e ru p t a k ei nf i b r o b l a s t a c t i v a t i o n p r o t e i n s p e c i f i c P E T/C TJE u rJ N u c l M e d M o lI m a g i n g,():V a r a s t e hZ,M o h a n t aS,R o b uS,e t a l M o l e c u l a r i m a g i n go f f i b r o b l a s ta c t i v i t ya f t e rm y o c a r d i a li n f a r c t i o nu s i n ga G a l a b e l e df i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n i n h i b i t o r,F A P I J JN u c lM e d,():G i e s e lFL,A d e b e r gS,S y e dM,e t a l F A P I P E T/C Tu s i n ge i t h e r F A l Fo rc o l d K i t G al a b e l i n g:b i o d i s t r i b u t i o n,r a d i a t i o n d o s i m e t r y,a n dt u m o rd e l i n e a t i o n i n l u n gc a n c e rp a t i e n t sJJN u c lM e d,():K o e r b e rSA,S t a u d i n g e rF,K r a t o c h w i lC,e t a l T h er o l eo f G a F A P IP E T/C Tf