基因表达和细胞信号转导的偶联机制专家讲座.pptx

第二十二章第二十二章基因表示与细胞基因表示与细胞信号转导偶联机制信号转导偶联机制Coupling of Gene Expression and Cell Signalning基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第1页页第一节第一节细胞信号转导机制概述细胞信号转导机制概述General Mechanism of Cell Signal Transduction基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第2页页o多细胞生物适应环境、调整代谢离不开内外环多细胞生物适应环境、调整代谢离不开内外环境与细胞、细胞与细胞之间境与细胞、细胞与细胞之间细胞通讯细胞通讯（cell communication），这是生物体存活、生长、），这是生物体存活、生长、分化，以及多细胞、多组织系统执行正常功效分化，以及多细胞、多组织系统执行正常功效需要。需要。o这种针对内外源信息所发生细胞应答过程称为这种针对内外源信息所发生细胞应答过程称为信号转导信号转导（signal transduction）。）。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第3页页信信信信号号号号转转转转导导导导：指指指指膜膜膜膜受受受受体体体体（或或或或胞胞胞胞内内内内受受受受体体体体）与与与与对对对对应应应应配配配配体体体体结合，并开启特异性胞内结合，并开启特异性胞内结合，并开启特异性胞内结合，并开启特异性胞内信号传递信号传递信号传递信号传递路径路径路径路径过程。过程。过程。过程。Signal Signal transductiontransduction describes describes the the process process by by which which a a receptorreceptor interacts interacts with with a a ligandligand at at the the surface surface of of the the cell cell and and then then transmits transmits a a signalsignal to to trigger trigger a a pathwaypathway within the cell.within the cell.Lewin,Gene Lewin,Gene（8th ed.8th ed.）基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第4页页一、细胞内存在复杂信号转导网络一、细胞内存在复杂信号转导网络信信息息转转导导过过程程信号分子在细胞内合成信号分子在细胞内合成信号分子从发出信号细胞释放信号分子从发出信号细胞释放信号分子转运至靶细胞信号分子转运至靶细胞靶细胞上特异性受体识别信号分子靶细胞上特异性受体识别信号分子靶细胞内信号转导通路开启靶细胞内信号转导通路开启靶细胞代谢、功效或分化改变靶细胞代谢、功效或分化改变信号分子去除及靶细胞应答反应终止信号分子去除及靶细胞应答反应终止基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第5页页细胞间隙连接细胞间隙连接细胞间隙连接细胞间隙连接 1500Da1500Da以下以下以下以下细胞间通讯方式细胞间通讯方式基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第6页页化学信号化学信号化学信号化学信号通讯通讯通讯通讯 膜表面分子接触膜表面分子接触膜表面分子接触膜表面分子接触通讯通讯通讯通讯 如如如如:T:T细胞激活细胞激活细胞激活细胞激活基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第7页页signaling cell:signaling cell:信号细胞信号细胞信号细胞信号细胞target cell:target cell:靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞signaling molecule:signaling molecule:信号分子信号分子信号分子信号分子receptor:receptor:受体受体受体受体 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第8页页v携带携带携带携带生物信号生物信号生物信号生物信号，在，在，在，在细胞之间细胞之间细胞之间细胞之间进行传递进行传递进行传递进行传递小分子化学小分子化学小分子化学小分子化学物质物质物质物质。又称为第一信使。又称为第一信使。又称为第一信使。又称为第一信使。信号分子（信号分子（signal molecule）基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第9页页化学信号通讯和信号分子种类化学信号通讯和信号分子种类 旁分泌旁分泌旁分泌旁分泌 突触突触突触突触 内分泌内分泌内分泌内分泌细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 神经递质神经递质神经递质神经递质 激素激素激素激素基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第10页页v 蛋白质多肽类蛋白质多肽类蛋白质多肽类蛋白质多肽类 v 氨基酸衍生物氨基酸衍生物氨基酸衍生物氨基酸衍生物 如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等v 脂类化合物脂类化合物脂类化合物脂类化合物 固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等 磷脂类化合物：甘油二酯，磷脂类化合物：甘油二酯，磷脂类化合物：甘油二酯，磷脂类化合物：甘油二酯，PIPPIP3 3，1-1-磷酸磷酸磷酸磷酸 神经酰胺，溶血磷脂酸神经酰胺，溶血磷脂酸神经酰胺，溶血磷脂酸神经酰胺，溶血磷脂酸v 其它小分子其它小分子其它小分子其它小分子 核苷酸衍生物、核苷酸衍生物、核苷酸衍生物、核苷酸衍生物、NONO、COCO等等等等 信号分子信号分子化学本质化学本质基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第11页页v亲亲亲亲水水水水性性性性：不不不不能能能能穿穿穿穿过过过过细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜脂脂脂脂质质质质双双双双分分分分子子子子层层层层，而而而而需需需需要要要要与与与与细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体相结合，把信号转入靶细胞。相结合，把信号转入靶细胞。相结合，把信号转入靶细胞。相结合，把信号转入靶细胞。v亲亲亲亲脂脂脂脂性性性性：能能能能穿穿穿穿过过过过细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜，进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞内内内内，与与与与胞胞胞胞内内内内受受受受体体体体形成信号分子形成信号分子形成信号分子形成信号分子-受体复合物，引发效应。受体复合物，引发效应。受体复合物，引发效应。受体复合物，引发效应。信号分子信号分子作用特点作用特点基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第12页页v信信信信号号号号转转转转导导导导网网网网络络络络结结结结构构构构基基基基础础础础（效效效效应应应应分分分分子子子子）是是是是一一一一些些些些关关关关键键键键蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质和和和和一一一一些些些些小小小小分分分分子子子子活活活活性性性性物物物物质质质质。其其其其中中中中蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质被被被被称称称称为为为为信信信信号号号号转转转转导导导导分分分分子子子子，小小小小分分分分子子子子活活活活性性性性物物物物质质质质被被被被称称称称为为为为第第第第二二二二信信信信使使使使。信号转导分子（信号转导分子（signal transducer）基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第13页页二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受受受体体体体：靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞中中中中能能能能够够够够特特特特异异异异性性性性结结结结合合合合外外外外源源源源信信信信号号号号分分分分子子子子，并并并并将将将将信信信信号号号号传传传传至至至至细细细细胞胞胞胞内内内内产产产产生生生生生生生生物物物物效效效效应应应应蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质。与与与与受体呈特异性结合信号分子称为受体呈特异性结合信号分子称为受体呈特异性结合信号分子称为受体呈特异性结合信号分子称为配体配体配体配体（ligandligand）。）。）。）。膜受体膜受体膜受体膜受体：水溶性信号分子：水溶性信号分子：水溶性信号分子：水溶性信号分子 离子通道离子通道离子通道离子通道受体受体受体受体 GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体 单次跨膜受体单次跨膜受体单次跨膜受体单次跨膜受体 胞内受体胞内受体胞内受体胞内受体：脂溶性信号分子：脂溶性信号分子：脂溶性信号分子：脂溶性信号分子基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第14页页离子通道受体离子通道受体基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第15页页G蛋白偶联受体蛋白偶联受体基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第16页页单次跨膜受体单次跨膜受体基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第17页页v信信信信号号号号分分分分子子子子由由由由信信信信号号号号细细细细胞胞胞胞（signaling signaling cellcell）释释释释放放放放分分分分泌泌泌泌，经经经经运运运运输输输输系系系系统统统统，到到到到达达达达靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞（target target cellcell），与与与与特特特特异异异异性性性性受受受受体体体体结结结结合合合合，作作作作用用用用于于于于效效效效应应应应分分分分子子子子，激激激激活活活活细细细细胞内胞内胞内胞内信号级联信号级联信号级联信号级联，产生效应。，产生效应。，产生效应。，产生效应。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第18页页三、第二信使浓度和分布改变是三、第二信使浓度和分布改变是主要信号转导方式主要信号转导方式o第二信使：细胞内小分子化学物质，接收到上游第二信使：细胞内小分子化学物质，接收到上游信号后，其浓度和胞内分布可发生快速改变，进信号后，其浓度和胞内分布可发生快速改变，进而调整特定靶分子，使信号向下游传递。而调整特定靶分子，使信号向下游传递。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第19页页o小分子细胞内信使特点小分子细胞内信使特点不应位于能量代谢路径中心；不应位于能量代谢路径中心；在细胞中浓度或分布在外源信号作用下发生快在细胞中浓度或分布在外源信号作用下发生快速改变；速改变；可作为别位效应剂作用于靶分子。可作为别位效应剂作用于靶分子。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第20页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第21页页四、细胞信号通路由分子开关控制四、细胞信号通路由分子开关控制 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第22页页o蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶）与蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化蛋白质可逆性磷酸化修饰。催化蛋白质可逆性磷酸化修饰。o蛋白质磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性蛋白质磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性最主要方式。最主要方式。o磷酸化修饰可能提升酶分子活性，也可能降低其活磷酸化修饰可能提升酶分子活性，也可能降低其活性，取决于酶构象改变是否有利于酶作用。性，取决于酶构象改变是否有利于酶作用。磷酸化磷酸化/去磷酸化修饰改变蛋白质功效去磷酸化修饰改变蛋白质功效基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第23页页蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinaseprotein kinase）：能够将：能够将：能够将：能够将ATPATPg g g g-磷酸基磷酸基磷酸基磷酸基团团团团转移至底物蛋白氨基酸受体上一大类酶。转移至底物蛋白氨基酸受体上一大类酶。转移至底物蛋白氨基酸受体上一大类酶。转移至底物蛋白氨基酸受体上一大类酶。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第24页页蛋白激酶分类（依据氨基酸受体）蛋白激酶分类（依据氨基酸受体）蛋白激酶分类（依据氨基酸受体）蛋白激酶分类（依据氨基酸受体）o蛋白蛋白蛋白蛋白丝丝丝丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶苏氨酸激酶苏氨酸激酶 丝丝丝丝/苏氨酸羟基苏氨酸羟基苏氨酸羟基苏氨酸羟基o蛋白蛋白蛋白蛋白酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶 酪氨酸酚羟基酪氨酸酚羟基酪氨酸酚羟基酪氨酸酚羟基o蛋白组蛋白组蛋白组蛋白组/精精精精/赖氨酸激酶赖氨酸激酶赖氨酸激酶赖氨酸激酶 咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、e-e-e-e-氨基氨基氨基氨基o蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶 巯基巯基巯基巯基o蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶谷氨酸激酶谷氨酸激酶谷氨酸激酶 羧基羧基羧基羧基o例：例：例：例：PKAPKA、PKGPKG、PKCPKC、钙调素依赖蛋、钙调素依赖蛋、钙调素依赖蛋、钙调素依赖蛋o 白激酶、蛋白酪氨酸激酶、白激酶、蛋白酪氨酸激酶、白激酶、蛋白酪氨酸激酶、白激酶、蛋白酪氨酸激酶、MAPKMAPK基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第25页页蛋白激酶分类（依据细胞定位）蛋白激酶分类（依据细胞定位）蛋白激酶分类（依据细胞定位）蛋白激酶分类（依据细胞定位）o细胞质细胞质细胞质细胞质蛋白激酶，通常是蛋白丝蛋白激酶，通常是蛋白丝蛋白激酶，通常是蛋白丝蛋白激酶，通常是蛋白丝/苏氨酸激酶，苏氨酸激酶，苏氨酸激酶，苏氨酸激酶，负责胞浆内大多数磷酸化事件，也有如负责胞浆内大多数磷酸化事件，也有如负责胞浆内大多数磷酸化事件，也有如负责胞浆内大多数磷酸化事件，也有如srcsrc等酪等酪等酪等酪氨酸激酶；氨酸激酶；氨酸激酶；氨酸激酶；o受体型（细胞膜）受体型（细胞膜）受体型（细胞膜）受体型（细胞膜）蛋白激酶，大多数为蛋白酪氨蛋白激酶，大多数为蛋白酪氨蛋白激酶，大多数为蛋白酪氨蛋白激酶，大多数为蛋白酪氨酸激酶，也有少数为丝酸激酶，也有少数为丝酸激酶，也有少数为丝酸激酶，也有少数为丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第26页页p蛋白磷酸酶（蛋白磷酸酶（蛋白磷酸酶（蛋白磷酸酶（protein phosphataseprotein phosphatase）含含含含有有有有催催催催化化化化已已已已磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化蛋蛋蛋蛋白白白白发发发发生生生生去去去去磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化反反反反应应应应一一一一类类类类酶酶酶酶分子。分子。分子。分子。与与与与蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶相相相相对对对对应应应应存存存存在在在在，共共共共同同同同组组组组成成成成磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化与与与与去去去去磷磷磷磷酸化酸化酸化酸化这一主要蛋白质活性开关系统。这一主要蛋白质活性开关系统。这一主要蛋白质活性开关系统。这一主要蛋白质活性开关系统。对蛋白激酶所引发改变产生衰减信号。对蛋白激酶所引发改变产生衰减信号。对蛋白激酶所引发改变产生衰减信号。对蛋白激酶所引发改变产生衰减信号。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第27页页G蛋白蛋白/小小G蛋白功效蛋白功效与与GTP/GDP结合状态相关结合状态相关o鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白，亦称蛋白，亦称GTP结结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导路径中转导信号给不一样效应蛋白。号转导路径中转导信号给不一样效应蛋白。oG蛋白结合核苷酸为蛋白结合核苷酸为GTP时为活化形式，作用时为活化形式，作用于下游分子使对应信号路径开放；当结合于下游分子使对应信号路径开放；当结合GTP水解为水解为GDP时则回到非活化状态，使信号路径时则回到非活化状态，使信号路径关闭。关闭。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第28页页oG蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类：o异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合，以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体形三聚体形式存在于细胞质膜内侧式存在于细胞质膜内侧 o低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD）基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第29页页五、细胞信号转导通路结构基础是五、细胞信号转导通路结构基础是蛋白质复合物蛋白质复合物o细胞中各种蛋白分子不是独立，而是聚集在细胞中各种蛋白分子不是独立，而是聚集在一起形成蛋白质复合体，共同完成各种生命一起形成蛋白质复合体，共同完成各种生命活动。活动。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第30页页信号转导复合体确保信号转导高效、准确和多样性信号转导复合体确保信号转导高效、准确和多样性 o生物利用蛋白质复合物系统完成信号转导功效优生物利用蛋白质复合物系统完成信号转导功效优势是：势是：复合体中信号转导分子之间复合体中信号转导分子之间直接接触直接接触直接接触直接接触，可有效、快速，可有效、快速传递信号；传递信号；多个蛋白质形成复合物可产生多个蛋白质形成复合物可产生放大效应放大效应放大效应放大效应；能够依据细胞外信号强弱形成有差异信号复合体，输能够依据细胞外信号强弱形成有差异信号复合体，输出各种信号，产生多方面协同效果；出各种信号，产生多方面协同效果；信号转导复合体增加了信号转导反应复杂性、多样性信号转导复合体增加了信号转导反应复杂性、多样性和调控层次，使调整更精细、更准确。和调控层次，使调整更精细、更准确。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第31页页1.信号快速发生并快速终止；信号快速发生并快速终止；2.反应过程含有反应过程含有级联放大级联放大级联放大级联放大效应；效应；3.不一样信号产生相同或类似生物学效应，信号不一样信号产生相同或类似生物学效应，信号通路之间存在通路之间存在会聚会聚会聚会聚现象；现象；4.不一样信号通路之间存在着广泛不一样信号通路之间存在着广泛联动联动联动联动现象。现象。六、细胞信号转导规律六、细胞信号转导规律基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第32页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第33页页第二节第二节控制基因表示细胞信号转导网络控制基因表示细胞信号转导网络Signal Transduction Network Controlling Gene Expression基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第34页页一、细胞经过改变基因表示状态适应一、细胞经过改变基因表示状态适应细胞内外环境细胞内外环境基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第35页页信号分子信号分子信号分子信号分子信号通路信号通路信号通路信号通路基因表示基因表示细胞功效细胞功效胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素PI3K-AktPI3K-Akt糖原分解糖原分解糖原分解糖原分解 糖异生糖异生糖异生糖异生 糖代谢糖代谢糖代谢糖代谢血管担心素血管担心素IISrc-ArrestinSrc-Arrestinc-fos c-fos 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖EGFEGFRas-MAPKRas-MAPKc-fos c-fos 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖VEGFVEGFPLCPLC-IP-IP3 3-CaCa2+2+COX-2 COX-2 细胞增殖、血细胞增殖、血细胞增殖、血细胞增殖、血管收缩管收缩管收缩管收缩TGF-TGF-SmadSmadc-myc c-myc p15 p15 细胞周期阻滞细胞周期阻滞细胞周期阻滞细胞周期阻滞WntWnt-catenin-catenincyclin D2 cyclin D2 c-myc c-myc 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖雌激素雌激素雌激素雌激素ERER-ERE-EREcyclin D1 cyclin D1 c-myc c-myc VEGF VEGF 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第36页页二、细胞内存在复杂控制基因表示信号转二、细胞内存在复杂控制基因表示信号转导网络导网络（二）信号转导网络在转录后水平调控基因表示（二）信号转导网络在转录后水平调控基因表示（一）信号转导通路在转录水平调控基因表示（一）信号转导通路在转录水平调控基因表示 DNA调整序列修饰、染色质结构状态、调整序列修饰、染色质结构状态、各种转录因子及转录辅因子各种转录因子及转录辅因子 影响影响mRNA稳定性和翻译速度各种稳定性和翻译速度各种RNA结结合蛋白、合蛋白、miRNA、参加蛋白质生物合成全过程、参加蛋白质生物合成全过程各种蛋白分子及其复合体各种蛋白分子及其复合体 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第37页页接收细胞信号诱导转录因子分类接收细胞信号诱导转录因子分类 细胞内众多组织特异性或可调控细胞内众多组织特异性或可调控转录因子接收受体传递信号，依转录因子接收受体传递信号，依据细胞分工和功效需求实现基因据细胞分工和功效需求实现基因表示时空特异性表示时空特异性基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第38页页 影响转录共调整因子影响转录共调整因子p300信号通路信号通路 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第39页页（三）细胞内有几个（形式）连接信号（三）细胞内有几个（形式）连接信号 转导通路与基因表示主要开关转导通路与基因表示主要开关1.可逆可逆磷酸化磷酸化是连接细胞信号转导与基因表是连接细胞信号转导与基因表示调控主要开关示调控主要开关基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第40页页 细细胞胞内内许许多多主主要要蛋蛋白白丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶是是细细胞胞内内小小分分子子第第二二信信使使靶靶蛋蛋白白分分子子。这这些些蛋蛋白白激激酶酶被被活活化化后后能能够够直直接接或或间间接接地地作作用用于于细细胞胞内内转转录录调调整整因因子子，是是连连接接细细胞胞信信号号转转导导与与基基因因表表示示调调控控主主要要开关开关蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶是细胞内小分子第二信使靶苏氨酸激酶是细胞内小分子第二信使靶蛋白分子蛋白分子基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第41页页蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP靶分子靶分子 ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。oPKA活活化化后后，可可使使各各种种蛋蛋白白质质底底物物丝丝氨氨酸酸或或苏苏氨氨酸酸残残基基发发生生磷磷酸酸化化，改改变变其其活活性性状状态态，底底物物分分子子包包含含一一些些糖糖、脂脂代代谢谢相相关关酶酶类类、离离子子通通道道和和一一些转录因子些转录因子。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第42页页DAG和钙离子靶分子是蛋白激酶和钙离子靶分子是蛋白激酶C o蛋蛋白白激激酶酶C（protein kinase C，PKC），属属于于丝丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参加细胞各项生理活动。苏氨酸蛋白激酶，广泛参加细胞各项生理活动。oPKC作作用用底底物物包包含含质质膜膜受受体体、膜膜蛋蛋白白、各各种种酶酶和和转录因子等，参加各种生理功效调整。转录因子等，参加各种生理功效调整。o当当前前发发觉觉PKC同同工工酶酶有有12种种以以上上，不不一一样样同同工工酶酶有有不不一一样样酶酶学学特特征征、特特异异组组织织分分布布和和亚亚细细胞胞定定位位，对辅助激活剂依赖性亦不一样。对辅助激活剂依赖性亦不一样。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第43页页PIP3靶分子是蛋白激酶靶分子是蛋白激酶Bo蛋白激酶蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一类）也是一类丝丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68）和）和PKC（73）高度同源。）高度同源。o因为因为PKB分子又与分子又与T细胞淋巴瘤中逆转录病毒癌细胞淋巴瘤中逆转录病毒癌基因基因v-akt编码蛋白编码蛋白Akt同源，又被称为同源，又被称为Akt。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第44页页蛋白激酶逐层磷酸化是细胞信号通路主要特征蛋白激酶逐层磷酸化是细胞信号通路主要特征 MAPK逐层磷酸化是将逐层磷酸化是将膜受体接收信号转导至膜受体接收信号转导至核内基因表示控制主要核内基因表示控制主要步骤，是细胞生长、分步骤，是细胞生长、分化和应激反应共同信号化和应激反应共同信号通路通路基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第45页页oMAPK作作用用机机制制：被被激激激激活活活活后后后后转转转转移移移移至至至至细细细细胞胞胞胞核核核核内内，使使一一些些转转转转录录录录因因因因子子子子发发发发生生生生磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，改改变变细细胞胞内内基基因因表表示示状状态态。另另外外，它它也也能能够够使使一一些些其其它它酶酶发发生生磷酸化使之活性发生改变。磷酸化使之活性发生改变。oMAPK调控生物学效应：参加各种细胞功效调调控生物学效应：参加各种细胞功效调控，尤其是在控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡细胞增殖、分化及凋亡细胞增殖、分化及凋亡细胞增殖、分化及凋亡过程中，过程中，是各种信号转导路径共同作用部位。是各种信号转导路径共同作用部位。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第46页页MAP种种类类转录转录因子因子蛋白激蛋白激酶酶ERKElk-1、c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSKo部分部分MAPK底物举例底物举例 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第47页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第48页页蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中酪氨酸残基磷酸化。受体型受体型PTK：胞内部分含有胞内部分含有PTK催化结构域；催化结构域；非受体型非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子主要作用是作为受体和效应分子之间信号转导分子之间信号转导分子；核内核内PTK：细胞核内存在细胞核内存在PTK。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第49页页许多生长因子类受体属于许多生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图EGFRMETIGFRPTK domain基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第50页页Src家族家族/ZAP70家族家族/Tec家族家族/JAK家族家族属于非受体型属于非受体型PTK 非受体型非受体型PTK结构结构Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第51页页o细胞核内也存在着细胞核内也存在着PTK，这对于信号在核内传递，这对于信号在核内传递有主要意义。有主要意义。o主要核内主要核内PTK有有Abl和和Wee。o细胞核内细胞核内PTK参加转录过程和细胞周期调整。参加转录过程和细胞周期调整。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第52页页2.G蛋白蛋白/小小G蛋白蛋白GTP/GDP结合状态决定结合状态决定信号通路开关信号通路开关 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第53页页异源三聚体异源三聚体G蛋白直接介导受体信号转换蛋白直接介导受体信号转换亚基亚基（G）、亚基亚基(G)含有多个含有多个功效位点功效位点亚基含有亚基含有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调整部位与受体结合并受其活化调整部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调整一些效应蛋白。亚基也可直接调整一些效应蛋白。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第54页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第55页页人类基因组中存在人类基因组中存在人类基因组中存在人类基因组中存在1717个个个个 G G 基因，存在最少基因，存在最少基因，存在最少基因，存在最少5 5个个个个 G G 基因和基因和基因和基因和1212个个个个 G G 基因。基因。基因。基因。人类基因组中存在着最少人类基因组中存在着最少人类基因组中存在着最少人类基因组中存在着最少800800个编码个编码个编码个编码 G G 蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联受体受体受体受体（G protein-coupled receptorsG protein-coupled receptors，GPCRsGPCRs ）基）基）基）基因。因。因。因。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第56页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第57页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第58页页Ras超家族组员是主要信号转导分子超家族组员是主要信号转导分子o低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在各种细胞信），它们在各种细胞信号转导路径中亦含有开关作用。号转导路径中亦含有开关作用。oRas是第一个被发觉小是第一个被发觉小G蛋白，所以这类蛋白质蛋白，所以这类蛋白质被称为被称为Ras家族，因为它们均由一个家族，因为它们均由一个GTP酶结构酶结构域组成，故又称域组成，故又称Ras样样GTP酶。酶。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第59页页o在细胞中还存在一些调整因子，专门控制小在细胞中还存在一些调整因子，专门控制小G蛋白活性：蛋白活性：o增增强强其其活活性性因因子子：如如鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸交交交交换换换换因因因因子子子子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和和鸟鸟鸟鸟苷苷苷苷酸酸酸酸释释释释放放放放蛋蛋蛋蛋白白白白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；）；o降降低低其其活活性性因因子子：如如鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸解解解解离离离离抑抑抑抑制制制制因因因因子子子子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和）和GTPGTP酶活化蛋白酶活化蛋白酶活化蛋白酶活化蛋白（GAP）等。）等。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第60页页基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第61页页（四）生物大分子相互作用是信号转导（四）生物大分子相互作用是信号转导 网络控制基因表示物质基础网络控制基因表示物质基础o信信号号转转导导通通路路形形成成要要求求信信号号转转导导分分子子之之间间可可特特异异性性地地相相互互识识别别和和结结合合，即即蛋蛋白白质质-蛋蛋白白质质相相互互作作用用，这这是是由由信信号号转转导导分分子子中中存存在在一一些些特特殊殊结结构构域域介介导导。这这些些结结构构域域被被称称为为蛋蛋蛋蛋白白白白相相相相互互互互作作作作用用用用结结结结构域构域构域构域（protein interaction domain）。）。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第62页页蛋白相互作用结构域有以下特点蛋白相互作用结构域有以下特点 一一个个信信号号分分子子能能够够含含有有两两两两种种种种以以以以上上上上蛋蛋白白质质相相互作用结构域；互作用结构域；同同一一类类蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域可可存存在在于于各各各各种种种种不一样分子不一样分子不一样分子不一样分子中；中；这些结构域本身均为这些结构域本身均为非催化结构域非催化结构域非催化结构域非催化结构域。基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第63页页信号转导分子中蛋白相互作用结构域分布和作用信号转导分子中蛋白相互作用结构域分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第64页页蛋白相互作用蛋白相互作用结结构域构域缩缩写写识别识别模体模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体 基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第65页页衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o衔衔接接蛋蛋白白（adaptor protein）是是信信号号转转导导通通路路中中不一样信号转导分子不一样信号转导分子接头接头接头接头。o发挥作用结构基础：发挥作用结构基础：蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域。o功效：募集和组织功效：募集和组织信号转导复合物信号转导复合物信号转导复合物信号转导复合物。o大大部部分分衔衔接接蛋蛋白白结结构构中中只只有有2个个或或2个个以以上上蛋蛋白白相相互作用结构域，除此以外几乎不含有其它序列。互作用结构域，除此以外几乎不含有其它序列。衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第第66页页衔衔接接蛋蛋白白N Nckck结结构构与与相相互互作作用用分分子子示示意意图图SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1 SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc CKIg g2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68基因表达和细胞信号转导的偶联机制基因表达和细胞信号转导的偶联机制第