神经遗传性疾病诊断进展专家讲座.pptx

神经神经遗传性疾病遗传性疾病诊疗进展诊疗进展神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第1页页Neurology,PUMCH 介绍介绍v先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境原先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境原因）因）v神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，60%以上，国以上，国内神经系统单基因遗传病患病率内神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万，以遗传万，以遗传性共济失调和进行性肌营养不良症最常见性共济失调和进行性肌营养不良症最常见v发病年纪：任何年纪均可发病，与疾病类型相关发病年纪：任何年纪均可发病，与疾病类型相关神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第2页页Neurology,PUMCH 神经系统遗传疾病分类神经系统遗传疾病分类 v依据遗传物质改变分类：依据遗传物质改变分类：一、一、单基因遗传病单基因遗传病：-常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等。缩等。-常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症-X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良-X连锁显性遗传：一些腓骨肌萎缩症连锁显性遗传：一些腓骨肌萎缩症二、二、多基因遗传病多基因遗传病：癫痫、帕金森病、老年性痴呆癫痫、帕金森病、老年性痴呆神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第3页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第4页页Neurology,PUMCH 三、三、线粒体遗传病线粒体遗传病：线粒体肌病、线粒体脑肌病等线粒体肌病、线粒体脑肌病等四、四、染色体病染色体病：21 三体综合征（先天愚型）三体综合征（先天愚型）v 依据病变部位分类依据病变部位分类：遗传性周围神经病、遗传性脊髓遗传性周围神经病、遗传性脊髓-脑干脑干-小脑系统疾病、遗传性锥小脑系统疾病、遗传性锥体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第5页页Neurology,PUMCH 神经系统遗传病症状学神经系统遗传病症状学v智能发育不全（智能发育不全（Mental Retardation）-精神发育迟滞：精神发育迟滞：重度（白痴，智商重度（白痴，智商030）中度（痴愚，智商中度（痴愚，智商3050）轻度（鲁钝，智商轻度（鲁钝，智商5070）见于大多数常染色体病，遗传代谢病见于大多数常染色体病，遗传代谢病v痴呆（痴呆（Dementia）-常见于常见于Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆-帕帕金森综合征、痴呆金森综合征、痴呆-肌萎缩侧索硬化等肌萎缩侧索硬化等神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第6页页Neurology,PUMCH v行为异常（行为异常（Abnormal Behavior）-发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异常，如自毁容貌等。常，如自毁容貌等。v语言障碍（语言障碍（Speech Disorder）-智能障碍多伴有语言障碍智能障碍多伴有语言障碍-发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音困难、运动障碍性发音困难困难、运动障碍性发音困难-先天性聋哑，猫叫综合征等先天性聋哑，猫叫综合征等神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第7页页Neurology,PUMCH v不自主运动（不自主运动（Involuntary Movement）-震颤（震颤（Tremor）：原发性震颤，遗传性共济失调）：原发性震颤，遗传性共济失调-舞蹈动作（舞蹈动作（Chorea）：）：Huntington病病-手足徐动（手足徐动（Athetosis）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等-扭转痉挛（扭转痉挛（Torsion Spasm）：原发性肌张力障碍）：原发性肌张力障碍-肌阵挛（肌阵挛（Muscle Clonus）：肌阵挛性癫痫等）：肌阵挛性癫痫等-肌束颤动（肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等）：家族性肌萎缩侧索硬化等-口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第8页页Neurology,PUMCH v共济失调（共济失调（Ataxia）-多呈对称性多呈对称性-躯干共济失调早，症状显著躯干共济失调早，症状显著-慢性起病，进行性加重慢性起病，进行性加重v抽搐（抽搐（Convulsion）除原发性癫痫外，继发出现全身性大发作、不足及精除原发性癫痫外，继发出现全身性大发作、不足及精神运动性发作等。结节性硬化等神运动性发作等。结节性硬化等 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第9页页Neurology,PUMCH v瘫痪（瘫痪（Paralysis）上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪v感觉异常（感觉异常（Abnormal Sensation）多见下肢远端对称性分布多见下肢远端对称性分布v肌肉异常肌肉异常-肌张力减低（肌张力减低（Hypomyotonia）-肌张力增高（肌张力增高（Hypermyotonia）-肌萎缩（肌萎缩（Muscular Atrophy）-假性肌肥大（假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第10页页Neurology,PUMCH 特殊体征特殊体征Sturge Weber Syndrome神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第11页页Neurology,PUMCH 神经纤维瘤病神经纤维瘤病 Neurofibromatosis 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第12页页Neurology,PUMCH 神经系统神经系统遗传性疾病诊疗遗传性疾病诊疗v临床资料临床资料年纪、性别、症状和体征年纪、性别、症状和体征v系谱分析系谱分析 两代以上、同胞两代以上、同胞v常规常规 辅助检验辅助检验血清学检验（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检验和血清学检验（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检验和病理学检验病理学检验v遗传物质及基因产物检测遗传物质及基因产物检测：染色体检验：三体综合征、染色体检验：三体综合征、基因诊疗：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等基因诊疗：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等基因产物检测：假性肥大肌营养不良基因产物检测：假性肥大肌营养不良神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第13页页Neurology,PUMCH 神经系统遗传病预防和治疗神经系统遗传病预防和治疗v预防预防：适龄结婚与生育，防止近亲结婚，遗传咨询，产前诊适龄结婚与生育，防止近亲结婚，遗传咨询，产前诊疗疗，（，（人流人流）v治疗治疗当前治疗较困难。当前治疗较困难。对症治疗为主：药品治疗、手术治疗、饮食治疗对症治疗为主：药品治疗、手术治疗、饮食治疗 基因治疗基因治疗神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第14页页Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 一、概述：一、概述：是指由遗传原因所致以共济失调为主要表现一大类是指由遗传原因所致以共济失调为主要表现一大类中枢神经系统变性疾病。含有中枢神经系统变性疾病。含有遗传背景遗传背景、共济失调共济失调临床体征及临床体征及脊髓、小脑、脑干损害脊髓、小脑、脑干损害为主病理改变等为主病理改变等特征。特征。除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，经除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，经常还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘常还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑及大脑皮质。还可伴有其它系统异常。脑及大脑皮质。还可伴有其它系统异常。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第15页页Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 1993年，年，Greenfield分类：依据疾病病变主要累及神经系统部分类：依据疾病病变主要累及神经系统部位分为：位分为：以以脊髓型脊髓型为主遗传性共济失调：为主遗传性共济失调：弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)型共济失调为代表。型共济失调为代表。以以小脑小脑为主遗传性共济失调为主遗传性共济失调：小脑皮质萎缩；小脑脑小脑皮质萎缩；小脑脑干萎缩干萎缩。特发性特发性晚发性小脑共济失调晚发性小脑共济失调神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第16页页Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 19931993年年,Harding,Harding依据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了依据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了分类。分类。一一、早发性共济失调，常染色体隐性遗传、早发性共济失调，常染色体隐性遗传二二、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调ADCAADCA -ADCA I-ADCA I：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，无视网膜色素变性：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，无视网膜色素变性 -ADCA II-ADCA II：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性 -ADCA III-ADCA III：纯：纯ADCAADCA三三、已知生化异常共济失调、已知生化异常共济失调神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第17页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第18页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第19页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第20页页Neurology,PUMCH 1863年年Friedreich首先报道，常染色体隐性遗传。首先报道，常染色体隐性遗传。9q1321.1，GAA异常扩增异常扩增病理改变病理改变：病变主要累及脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊：病变主要累及脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变显著，脑干、髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变显著，脑干、小脑病变较轻小脑病变较轻本病起病年纪早，多在本病起病年纪早，多在10岁以前发病岁以前发病(8-15岁岁)，隐袭起病，隐袭起病，偶见婴儿和偶见婴儿和50岁以后起病岁以后起病 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第21页页Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调一、一、临床症状临床症状：首发症状为共济失调步态，假如起病年纪早，：首发症状为共济失调步态，假如起病年纪早，可在学走路时即表现步态不稳，可在学走路时即表现步态不稳，拙笨；如起病年纪拙笨；如起病年纪晚，可在正常走路多年后渐渐出现步态不稳、共济失晚，可在正常走路多年后渐渐出现步态不稳、共济失调表现，以后出调表现，以后出 现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃性语言，辩距不良等，也可见肢体假性手足徐动和性语言，辩距不良等，也可见肢体假性手足徐动和舞蹈样运动。舞蹈样运动。二、二、体格检验体格检验：常见肌无力，尤以下肢显著，可近于瘫痪。肌：常见肌无力，尤以下肢显著，可近于瘫痪。肌张力低下，晚期可见肌萎缩张力低下，晚期可见肌萎缩。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第22页页Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调感觉障碍感觉障碍：几乎全部病例早期即出现下肢深感觉障碍，以后几乎全部病例早期即出现下肢深感觉障碍，以后可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。反射异常反射异常：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也减低或消失。减低或消失。晚期几乎全部病例均出现单侧或双侧晚期几乎全部病例均出现单侧或双侧病理反射病理反射。多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴 呆呆。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第23页页Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调骨骼异常骨骼异常亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前凸；弓形足可见于凸；弓形足可见于75一一80病例，后者可能为家病例，后者可能为家族组员中唯一体征。不少病例合并心脏扩大、心脏族组员中唯一体征。不少病例合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。杂音、电图异常。无特殊治疗。无特殊治疗。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第24页页Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调 (Spinocerebellar Ataxia,SCA)脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)(SCA)是遗传性共济失调主要类是遗传性共济失调主要类型，可分为型，可分为SCA1-27SCA1-27种亚型，中国以种亚型，中国以SCASCA1 1最常见。最常见。SCASCA多为多为CAGCAG重复序列异常扩增所致。重复序列异常扩增所致。其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。（极少数为常染色体隐性遗传和连锁遗传）失调。（极少数为常染色体隐性遗传和连锁遗传）神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第25页页Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)SCASCA共同病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各共同病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点，亚型各有特点，-SCA1SCA1主要是小脑、脑干神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，主要是小脑、脑干神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，极少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；极少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；-SCA2SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；-SCA3SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；主要损害脑桥和脊髓小脑束；-SCA7SCA7特征是视网膜神经细胞变性特征是视网膜神经细胞变性。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第26页页Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)SCASCA是高度遗传异质性疾病，各亚型症状相同，交替重合。是高度遗传异质性疾病，各亚型症状相同，交替重合。临临床床症症状状：普普通通在在30403040岁岁隐隐袭袭起起病病，迟迟缓缓进进展展，但也有儿童期及但也有儿童期及7070岁起病者。岁起病者。首发症状多为下肢共济失调，走路摇摆、突然跌首发症状多为下肢共济失调，走路摇摆、突然跌 倒倒、发发音音困困难难；继继而而出出现现双双手手拙拙笨笨及及意意向向性性震震颤颤，可可见见眼眼震、痴呆和远端肌萎缩。震、痴呆和远端肌萎缩。体体格格检检验验：可可见见肌肌张张力力障障碍碍、腱腱反反射射亢亢进进、病病理理反反射射阳阳性性、痉痉挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第27页页Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)都有都有遗传早现遗传早现现象，即在同一现象，即在同一SCASCA家系中发病年纪家系中发病年纪逐代逐代提前，症状逐代加重，是提前，症状逐代加重，是SCASCA非常突出表现。非常突出表现。普通起病后普通起病后10-2010-20年患者不能行走。年患者不能行走。试验室检验试验室检验：影像学、脑干诱发电位、基因检测影像学、脑干诱发电位、基因检测治疗治疗：尚无特殊有效治疗。对症治疗尚无特殊有效治疗。对症治疗神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第28页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第29页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第30页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 一、概述一、概述：1.1.又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病2.2.常染色体显性遗传常染色体显性遗传3.3.病理改变病理改变:脑萎缩，基底节萎缩为主，以尾状核最脑萎缩，基底节萎缩为主，以尾状核最为显著，苍白球及壳核也受累，并有间脑、大脑皮为显著，苍白球及壳核也受累，并有间脑、大脑皮层等广泛受累神经元变性脱失。层等广泛受累神经元变性脱失。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第31页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 二、遗传基础二、遗传基础1.1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传,外显率为外显率为100%100%，受累个体后代，受累个体后代50%50%发病，发病，男女无显著差异。男女无显著差异。2.2.致病基因致病基因(IT15)(IT15)位于位于4 4号染色体号染色体4p16.34p16.3区域区域D4S180 D4S180 和和D4S182D4S182之间长约之间长约210Kb210Kb片断（片断（HuntingtinHuntingtin，亨廷顿因子），在其开放阅，亨廷顿因子），在其开放阅读框架读框架55端有一个多态性（端有一个多态性（CAGCAG，胞嘧啶，胞嘧啶-腺嘌呤腺嘌呤-鸟嘌呤）三鸟嘌呤）三核苷酸重复序列，正常值普通在核苷酸重复序列，正常值普通在11-3411-34之间，而在之间，而在HDHD患者则显著患者则显著增加增加(n40)(n40)。通常。通常CAGCAG重复扩增越多，发病越早。重复扩增越多，发病越早。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第32页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 三三.临床表现：临床表现：多见多见30-4030-40岁起病，无性别差异，家族史，迟缓起病，岁起病，无性别差异，家族史，迟缓起病，进行性发展进行性发展1 1运动障碍症状群运动障碍症状群（1 1）舞蹈症：常以手足活动拙笨，持物易于失手，面部不能）舞蹈症：常以手足活动拙笨，持物易于失手，面部不能安宁，坐立不安等起病，逐步发展涉及肢体多关节乃至全身，安宁，坐立不安等起病，逐步发展涉及肢体多关节乃至全身，包含呼吸和咽喉肌功效异常。包含呼吸和咽喉肌功效异常。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第33页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 以近端关节和躯干部为重，以致行走时因较为显著臂、以近端关节和躯干部为重，以致行走时因较为显著臂、腿部异常运动展现欢快、顿跃状步态，含有一定特征性。腿部异常运动展现欢快、顿跃状步态，含有一定特征性。（2 2）肌张力障碍与帕金森征群肌张力障碍与帕金森征群：随疾病进展，舞蹈样不自主：随疾病进展，舞蹈样不自主运动逐步降低，代之以迟缓进展肌肉僵直，肌张力障碍，动运动逐步降低，代之以迟缓进展肌肉僵直，肌张力障碍，动作迟缓，姿位不稳，多数病人还有眼运动异常，呐吃与吞咽作迟缓，姿位不稳，多数病人还有眼运动异常，呐吃与吞咽困难以及手足徐动、口舌部运动障碍，肌阵挛等。困难以及手足徐动、口舌部运动障碍，肌阵挛等。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第34页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 2 2认知与精神症状群认知与精神症状群精神异常主要包含情绪和思维障碍，双相情感，幻觉，精神异常主要包含情绪和思维障碍，双相情感，幻觉，妄想，偏执，思维紊乱，强迫症状等，严重者可造成自杀。妄想，偏执，思维紊乱，强迫症状等，严重者可造成自杀。认知障碍是本病另一突出特征，包含注意力减退，记认知障碍是本病另一突出特征，包含注意力减退，记忆力降低，思维迟缓等，逐步出现全方面智能衰退直至痴呆。忆力降低，思维迟缓等，逐步出现全方面智能衰退直至痴呆。另外还可有些人格和行为异常，睡眠和性功效障碍等，另外还可有些人格和行为异常，睡眠和性功效障碍等，人格改变可出现在认知和运动症状出现前多年。人格改变可出现在认知和运动症状出现前多年。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第35页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 四四.辅助检验：辅助检验：1.1.电生理检验：脑电图可有弥漫性异常电生理检验：脑电图可有弥漫性异常2.2.影像学检验：影像学检验：头颅头颅CTCT可显示尾状核萎缩，脑室扩大，但早期多正可显示尾状核萎缩，脑室扩大，但早期多正常；头常；头MRIMRI可显示尾状核萎缩，可显示尾状核萎缩，T2T2像壳核高信号；像壳核高信号；PETPET结合结合18F18F脱氧葡萄糖显像可检验出尾状核，壳核脱氧葡萄糖显像可检验出尾状核，壳核代谢显著减退，并先于代谢显著减退，并先于CTCT和和MRIMRI所见。所见。3.基因检测：采取分子生物学技术检测到（基因检测：采取分子生物学技术检测到（CAG）三核苷酸）三核苷酸重复序列对确诊有帮助。重复序列对确诊有帮助。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第36页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第37页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第38页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第39页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 五五.诊疗：诊疗：依据特征性舞蹈样动作、行为和人格改变及痴呆三依据特征性舞蹈样动作、行为和人格改变及痴呆三联征，结合家族史可诊疗。联征，结合家族史可诊疗。慢性进行性舞蹈慢性进行性舞蹈样动作样动作最具诊疗价值。无家族史者确诊有一定困难，进行最具诊疗价值。无家族史者确诊有一定困难，进行基因检测，神经影像学和神经心理学检验能够帮助基因检测，神经影像学和神经心理学检验能够帮助诊疗。诊疗。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第40页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 六六.判别诊疗：判别诊疗：亨廷顿病舞蹈样不自主运动需与小舞蹈病、良性家族性舞亨廷顿病舞蹈样不自主运动需与小舞蹈病、良性家族性舞蹈病、棘红细胞增多症、抽动秽语综合征以及其它神经系统先蹈病、棘红细胞增多症、抽动秽语综合征以及其它神经系统先天遗传性疾病相判别。天遗传性疾病相判别。以智能衰退和人格行为改变为突出表现时需与老年性痴呆病、以智能衰退和人格行为改变为突出表现时需与老年性痴呆病、额颞痴呆等痴呆综合征判别。额颞痴呆等痴呆综合征判别。精神症状突出患者需与各种精神疾病相判别。精神症状突出患者需与各种精神疾病相判别。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第41页页Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 七七.治疗及预防治疗及预防：当前对此病尚无特异性治疗办法。对症治疗包含：当前对此病尚无特异性治疗办法。对症治疗包含：1 1有抑郁症状者可给予抗抑郁治疗；有抑郁症状者可给予抗抑郁治疗；2 2对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静 等治疗；等治疗；3 3对运动迟缓、运动不能对运动迟缓、运动不能-强直症候群可试用抗帕金森药品如强直症候群可试用抗帕金森药品如左旋多巴、金刚烷胺与抗胆碱能药品治疗。但疗效不佳。左旋多巴、金刚烷胺与抗胆碱能药品治疗。但疗效不佳。4 4有精神症状者可给予抗精神药品治疗有精神症状者可给予抗精神药品治疗(氯氮平氯氮平)5.5.普通支持治疗，加强看护和护理普通支持治疗，加强看护和护理,社会关心。社会关心。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第42页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 一一.概述概述1.常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。2.遗传基础遗传基础:Wilson病基因位于病基因位于13q14-21，编码一个，编码一个1411氨基酸氨基酸组成铜转运组成铜转运P型型ATP酶酶(WD蛋白蛋白)，其外显子突变造，其外显子突变造成此蛋白结构改变是成此蛋白结构改变是WD发病分子遗传基础。发病分子遗传基础。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第43页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 3.发病机制发病机制:肠道吸收少许铜肠道吸收少许铜+白蛋白白蛋白(血血)-a2球蛋白球蛋白(肝细胞肝细胞中中)-形成铜蓝蛋白。循环中形成铜蓝蛋白。循环中90%铜是以该种形式铜是以该种形式，铜作为辅基参加生物酶合成。铜作为辅基参加生物酶合成。铜蓝蛋白铜蓝蛋白合成障碍是合成障碍是本病最基本遗传缺点。大量铜蓄积在体内各器官尤其本病最基本遗传缺点。大量铜蓄积在体内各器官尤其是肝、脑、肾、角膜等处造成结构和功效异常。是肝、脑、肾、角膜等处造成结构和功效异常。4.病理：累及肝、脑病理：累及肝、脑(以壳核最为显著，苍白球及尾状核、大脑以壳核最为显著，苍白球及尾状核、大脑皮质及小脑齿状核亦受累皮质及小脑齿状核亦受累)、肾、角膜。、肾、角膜。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第44页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 二、临床表现：二、临床表现：1 1多发病于多发病于10102525岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，而成人多以神经、精神症状首发。而成人多以神经、精神症状首发。2 2肝脏症状肝脏症状：大约：大约8080患者有肝脏表现，为非特异性症状如患者有肝脏表现，为非特异性症状如倦怠、无力、纳差等，逐步可出现肝区痛、肝大、黄疸以及肝倦怠、无力、纳差等，逐步可出现肝区痛、肝大、黄疸以及肝硬化表现。也可仅有肝脾肿大或肝功效异常而无临床症状。硬化表现。也可仅有肝脾肿大或肝功效异常而无临床症状。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第45页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 3.3.神经精神症状神经精神症状：神经系统症状发生率高达神经系统症状发生率高达939397%97%。最突出表现为锥体外系症状：表现为震颤、肌强直、运动迟缓等最突出表现为锥体外系症状：表现为震颤、肌强直、运动迟缓等帕金森症候群；表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足徐帕金森症候群；表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足徐动等多动症候群。动等多动症候群。广泛神经系统受累症状体征，如小脑性共济失调、病理反射、假广泛神经系统受累症状体征，如小脑性共济失调、病理反射、假性球麻痹（锥体束损害），进行性智能衰退、情感障碍、精神症性球麻痹（锥体束损害），进行性智能衰退、情感障碍、精神症状、动作行为人格异常、癫痫发作（皮层损害）等。状、动作行为人格异常、癫痫发作（皮层损害）等。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第46页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 4.4.眼部症状眼部症状：角膜角膜K-FK-F环环是肝豆状核变性最特征性眼部征象，其余眼部症是肝豆状核变性最特征性眼部征象，其余眼部症状还可有白内障、斜视、瞳孔反应迟钝等。状还可有白内障、斜视、瞳孔反应迟钝等。K-FK-F环出现率达环出现率达95%95%以上，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐以上，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐色或喑棕色，宽约色或喑棕色，宽约1.3mm1.3mm，是铜在后弹力膜上沉积。，是铜在后弹力膜上沉积。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第47页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第48页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 5.5.其它其它：肾小管功效异常：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿肾小管功效异常：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿酸、高尿钙等；酸、高尿钙等；血液系统表现：急性血管内溶血、皮下或粘膜出血、溶血血液系统表现：急性血管内溶血、皮下或粘膜出血、溶血性贫血（性贫血（10101515为首发症状）等；为首发症状）等；肌肉骨骼系统病变：肌无力、萎缩、骨质疏松；肌肉骨骼系统病变：肌无力、萎缩、骨质疏松；其它还可有皮肤色素从容，心律不齐，糖耐量异常，甲低其它还可有皮肤色素从容，心律不齐，糖耐量异常，甲低等多系统损害。等多系统损害。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第49页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 三三.辅助检验辅助检验：1 1试验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降（我院正常试验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降（我院正常值为值为0.120.12），血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升），血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。高。2 2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不一样程电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不一样程度异常，但没有特异性。度异常，但没有特异性。3 3腹部腹部B B超：可发觉肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。超：可发觉肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第50页页Neurology,PUMCH 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第51页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 4 4影像学：头颅影像学：头颅CTCT可有皮层及皮层下萎缩，基可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅底节低密度灶，头颅MRIMRI可见基底节及丘脑，小脑可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位展现齿状核等部位展现T1T1低信号，低信号，T2T2亦为低信号特异亦为低信号特异改变。改变。5 5裂隙灯检验：裂隙灯检验：K-FK-F环为宽约环为宽约1.3mm1.3mm左右，绿褐左右，绿褐色或喑棕色。色或喑棕色。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第52页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 8 神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第53页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 四、四、诊疗依据诊疗依据：1.1.肝病史或肝病症状肝病史或肝病症状2.2.锥体外系症状锥体外系症状3.3.血清铜蓝蛋白或铜氧化酶吸光度降低；血清铜蓝蛋白或铜氧化酶吸光度降低；4.4.角膜角膜K-FK-F环；环；5.5.阳性家族史阳性家族史神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第54页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 五、五、判别诊疗判别诊疗：A.A.肝部病变需与急慢性肝炎、肝硬化、肝脾肿大等各种肝病相肝部病变需与急慢性肝炎、肝硬化、肝脾肿大等各种肝病相判别。判别。B.B.神经系统损害主要应与各种原因引发锥体外系病变如帕金森神经系统损害主要应与各种原因引发锥体外系病变如帕金森综合征、各种舞蹈症、肌张力障碍，脑干病变，小脑病变以及综合征、各种舞蹈症、肌张力障碍，脑干病变，小脑病变以及各种遗传代谢性脑部疾病相判别。各种遗传代谢性脑部疾病相判别。C.C.精神异常主要应与精神分裂症，躁狂症，抑郁症，神经官能精神异常主要应与精神分裂症，躁狂症，抑郁症，神经官能症，癔症，智能发育不全等相判别。症，癔症，智能发育不全等相判别。D.D.其它各系统损害表现应分别与该系统类似疾病判别。其它各系统损害表现应分别与该系统类似疾病判别。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第55页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 六、六、治疗治疗：治疗标准：早期治疗；长久治疗；药品治疗；对症治疗；治疗标准：早期治疗；长久治疗；药品治疗；对症治疗；降低食物中铜摄取。降低食物中铜摄取。1 1驱铜治疗：主要使用络合剂。惯用药品青霉胺驱铜治疗：主要使用络合剂。惯用药品青霉胺(125mg/(125mg/片片)是一个强效金属络合剂，可螯合体内铜并从尿中排除。是一个强效金属络合剂，可螯合体内铜并从尿中排除。2 2阻止肠道对铜重吸收和促进肠道排铜：普通采取锌剂如阻止肠道对铜重吸收和促进肠道排铜：普通采取锌剂如硫酸锌。硫酸锌。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第56页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 3 3饮食疗法：饮食疗法：防止进食含铜量高食物：如各种豆类，坚果类，一些蔬菜（菠防止进食含铜量高食物：如各种豆类，坚果类，一些蔬菜（菠菜、茄子、葱），南瓜，芋头，山药，蕈类，软体动物，贝类，菜、茄子、葱），南瓜，芋头，山药，蕈类，软体动物，贝类，螺类，虾蟹类，腊肉，动物肝和血，巧克力，可可，咖啡，蜜螺类，虾蟹类，腊肉，动物肝和血，巧克力，可可，咖啡，蜜糖，中药中龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。牛肉和各种干果含铜糖，中药中龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。牛肉和各种干果含铜量也较高。量也较高。适宜进食含铜低食物：精白米，精面，鸡蛋，鱼肉，猪肉，瘦适宜进食含铜低食物：精白米，精面，鸡蛋，鱼肉，猪肉，瘦鸡鸭，小白菜，藕，芹菜，橘子，苹果，桃，牛奶等。高氨基鸡鸭，小白菜，藕，芹菜，橘子，苹果，桃，牛奶等。高氨基酸和高蛋白饮食有利于排铜。酸和高蛋白饮食有利于排铜。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第57页页Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 4 4外科治疗：严重肝硬化患者可行脾切除术。重症外科治疗：严重肝硬化患者可行脾切除术。重症肝炎可考虑肝移植。肝炎可考虑肝移植。5.5.对症治疗。对症治疗。七、七、预后预后：早期诊疗并及时驱铜治疗，可较少影响生：早期诊疗并及时驱铜治疗，可较少影响生活质量。活质量。神神经遗传经遗传性疾病性疾病诊诊断断进进展展第第58页页Neurology,PUMCH 一、一、概述概述：NFNF为源于神经脊细胞异常造成多系统损害常染色体显性遗传病，为源于神经脊细胞异常造成多系统损害常染色体显性遗传病，依据临床表现、分子生物学特征：依据临床表现、分子生物学特征：型神经纤维瘤病型神经纤维瘤病(type I,NF I)(type I,NF I)，亦称，亦称von Recklinghausenvon Recklinghausen病，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。外病，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。外显率高，基因位于显率高，基因位于17q11.217q11.2上，散发病例上，散发病例30-50%30-50%。IIII型神经纤维瘤病型神经纤维瘤病(type II,NF II)(type II,NF II)，即双侧听神经瘤或中枢，即双侧听神