抗肿瘤药专题知识宣讲专家讲座.pptx

第十七节 抗肿瘤药（Antineoplastic Agents）1抗肿瘤药专题知识宣讲第1页Cancer 1、a continuous proliferation of abnormal cells 2、the ability to invade and destroy other tissues3、arise from any type of cell and in any body tissue4、a large number of diseases 介绍2抗肿瘤药专题知识宣讲第2页3抗肿瘤药专题知识宣讲第3页4抗肿瘤药专题知识宣讲第4页5抗肿瘤药专题知识宣讲第5页恶性肿瘤恶性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 严重威胁人类健康常见病和多发病严重威胁人类健康常见病和多发病死亡率第二位死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病6抗肿瘤药专题知识宣讲第6页7抗肿瘤药专题知识宣讲第7页手术治疗、放射治疗、药品治疗：基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展 肿瘤治疗方法肿瘤治疗方法不过很大程度上仍以化学治疗为主8抗肿瘤药专题知识宣讲第8页n n抗肿瘤药介绍 始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗阶段治愈病人显著地延长病人生命9抗肿瘤药专题知识宣讲第9页基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展 基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展 n n对肿瘤特征研究进展对肿瘤特征研究进展分子生物学、细胞生物学研究分子生物学、细胞生物学研究为药品提供了新方向和新作用靶点为药品提供了新方向和新作用靶点n n细胞增殖动力学研究细胞增殖动力学研究细胞周期中不一样时期对药品敏感性不一样，为细胞周期中不一样时期对药品敏感性不一样，为临床采取联适用药和设计合理治疗方案提供了依临床采取联适用药和设计合理治疗方案提供了依据据10抗肿瘤药专题知识宣讲第10页抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类 按作用靶点按作用靶点1、以、以DNA为作用靶药品如烷化剂和抗代谢物；为作用靶药品如烷化剂和抗代谢物；2、以有丝分裂过程为作用靶药品如一些天然活、以有丝分裂过程为作用靶药品如一些天然活性成份；性成份；11抗肿瘤药专题知识宣讲第11页按作用原理和起源按作用原理和起源 1、生物烷化剂、生物烷化剂 2、抗代谢物、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药有效成份、抗肿瘤植物药有效成份5、抗肿瘤金属化合物等、抗肿瘤金属化合物等12抗肿瘤药专题知识宣讲第12页第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 13抗肿瘤药专题知识宣讲第13页生物烷化剂生物烷化剂定义定义 生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：药品在体内转化为缺电子活泼中间药品在体内转化为缺电子活泼中间药品在体内转化为缺电子活泼中间药品在体内转化为缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基因化合体或其它含有活泼亲电性基因化合体或其它含有活泼亲电性基因化合体或其它含有活泼亲电性基因化合物，进而与生物大分子物，进而与生物大分子物，进而与生物大分子物，进而与生物大分子(如如如如DNADNA、RNARNA或一些主要酶类或一些主要酶类或一些主要酶类或一些主要酶类)中含有丰富电中含有丰富电中含有丰富电中含有丰富电子基团子基团子基团子基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、如氨基、巯基、羟基、羧基、如氨基、巯基、羟基、羧基、如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等磷酸基等磷酸基等磷酸基等)发生共价结合，使其丧失发生共价结合，使其丧失发生共价结合，使其丧失发生共价结合，使其丧失活性或使活性或使活性或使活性或使DNADNA分子发生断裂。分子发生断裂。分子发生断裂。分子发生断裂。14抗肿瘤药专题知识宣讲第14页生物烷化剂毒副反应生物烷化剂毒副反应 生物烷化剂生物烷化剂属细胞毒类药品属细胞毒类药品增生较快正常细胞一样有抑制作用增生较快正常细胞一样有抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞产生严重副反应产生严重副反应-恶心恶心-呕吐呕吐-骨髓抑制骨髓抑制-脱发等。脱发等。15抗肿瘤药专题知识宣讲第15页生物烷化剂分类生物烷化剂分类 按化学结构分为：按化学结构分为：氮芥类、氮芥类、乙撑亚胺类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、亚硝基脲类、三嗪和肼类三嗪和肼类16抗肿瘤药专题知识宣讲第16页17抗肿瘤药专题知识宣讲第17页发觉发觉-芥子气芥子气 起源于芥子气n n第一次世界大战期间作为毒气n n烷化剂毒剂n n发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用n n因为对人毒性太大，不可能作为药用18抗肿瘤药专题知识宣讲第18页结构特点结构特点R为载体部分，据其结构不一样可分为：为载体部分，据其结构不一样可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和杂环氮芥和杂环氮芥烷基化部分：双烷基化部分：双氯乙胺基氯乙胺基 19抗肿瘤药专题知识宣讲第19页氮芥类氮芥类发展概况发展概况载体部分用以改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，载体部分用以改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，载体部分用以改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，载体部分用以改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，提升选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首提升选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首提升选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首提升选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首先选取天然产物作为载体分子，希望该类有效氮芥直接先选取天然产物作为载体分子，希望该类有效氮芥直接先选取天然产物作为载体分子，希望该类有效氮芥直接先选取天然产物作为载体分子，希望该类有效氮芥直接作用于肿瘤选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作作用于肿瘤选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作作用于肿瘤选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作作用于肿瘤选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀-NH-NH2 2，-H-H20抗肿瘤药专题知识宣讲第20页氮芥类氮芥类发展概况发展概况我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程中，发觉甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体中，发觉甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体异溶肉瘤素和抗瘤新芥等异溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素抗瘤新芥抗瘤新芥21抗肿瘤药专题知识宣讲第21页氮芥类氮芥类发展概况发展概况 苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药。其钠盐水溶性好，快速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，快速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，快速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，快速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有很好效果。发觉皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取。有很好效果。发觉皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取。有很好效果。发觉皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取。有很好效果。发觉皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取。故将强松龙故将强松龙故将强松龙故将强松龙C C C C2121上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强松上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强松上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强松上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病病病病 。22抗肿瘤药专题知识宣讲第22页氮芥类氮芥类发展概况发展概况 为了提升氮芥选择性和疗效，降低毒性利为了提升氮芥选择性和疗效，降低毒性利用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，疗效最好，在肝脏内，经酶转化成疗效最好，在肝脏内，经酶转化成4-羟基羟基环磷酰胺后才显示抗瘤作用。环磷酰胺后才显示抗瘤作用。23抗肿瘤药专题知识宣讲第23页氮芥类氮芥类代表药品代表药品1、盐酸氮芥、盐酸氮芥 2、环磷酰胺、环磷酰胺24抗肿瘤药专题知识宣讲第24页盐酸氮芥结构和化学名盐酸氮芥结构和化学名 N-甲基甲基-N（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐结构特点结构特点（1）烷基化部分（双）烷基化部分（双-氯乙胺基）氯乙胺基）（2）载体部分（本品载体为甲基）载体部分（本品载体为甲基）25抗肿瘤药专题知识宣讲第25页脂肪氮芥烷基化历程脂肪氮芥烷基化历程 脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥氮氮氮氮原原原原子子子子碱碱碱碱性性性性比比比比较较较较强强强强，在在在在游游游游离离离离状状状状态态态态和和和和生生生生理理理理pH(7.4)pH(7.4)时时时时，易易易易和和和和 氯氯氯氯原原原原子子子子作作作作用用用用生生生生成成成成高高高高度度度度活活活活泼泼泼泼乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺离离离离子子子子，成成成成为为为为亲亲亲亲电电电电性性性性强强强强烷烷烷烷化化化化剂剂剂剂，极极极极易易易易与与与与细细细细胞胞胞胞成成成成份份份份亲亲亲亲核核核核中中中中心心心心起起起起烷烷烷烷化化化化反反反反应应应应毒毒毒毒害害害害细细细细胞胞胞胞，脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥烷烷烷烷化化化化历历历历程程程程认认认认为为为为是是是是双双双双分分分分子子子子亲亲亲亲核核核核取取取取代代代代反反反反应应应应，反反反反应应应应速速速速率率率率取取取取决决决决于于于于烷烷烷烷化化化化剂和亲核中心浓度。剂和亲核中心浓度。剂和亲核中心浓度。剂和亲核中心浓度。26抗肿瘤药专题知识宣讲第26页脂肪氮芥烷基化历程脂肪氮芥烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心浓度属强烷化剂对肿瘤细胞杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大27抗肿瘤药专题知识宣讲第27页作用机理28抗肿瘤药专题知识宣讲第28页盐酸氮芥稳定性盐酸氮芥稳定性 本品水溶液很不稳定本品水溶液很不稳定在在pH7以上水溶液中将以上水溶液中将将分解而失活但在但在 pH3-5时稳定时稳定故水溶液注射剂故水溶液注射剂pH应维持在应维持在3-529抗肿瘤药专题知识宣讲第29页盐酸氮芥缺点盐酸氮芥缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（尤其是对造血器官）30抗肿瘤药专题知识宣讲第30页盐酸氮芥结构修饰盐酸氮芥结构修饰为了改变氮芥缺点人们对其进行结构修饰，为了改变氮芥缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是降低氮原子上电子云密度来降低根本原理是降低氮原子上电子云密度来降低氮芥反应性，到达降低毒性目标氮芥反应性，到达降低毒性目标但同时也降低了抗肿瘤活性。但同时也降低了抗肿瘤活性。31抗肿瘤药专题知识宣讲第31页盐酸氮芥结构修饰盐酸氮芥结构修饰1、在氮芥氮原子上引入氧原子，得到盐、在氮芥氮原子上引入氧原子，得到盐 酸氧氮芥酸氧氮芥32抗肿瘤药专题知识宣讲第32页盐酸氮芥结构修饰盐酸氮芥结构修饰1 12、将氮原子上、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环基团进行变换，用芳香环取代结构脂肪烃甲基，得到芳香氮芥取代结构脂肪烃甲基，得到芳香氮芥33抗肿瘤药专题知识宣讲第33页盐酸氮芥结构修饰盐酸氮芥结构修饰芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁时效果最好，即瘤可宁34抗肿瘤药专题知识宣讲第34页盐酸氮芥结构修饰盐酸氮芥结构修饰3、在芳酸侧链上进行取代，引入天然存在、在芳酸侧链上进行取代，引入天然存在氨基酸，以期增加药品在肿瘤部位浓度和亲氨基酸，以期增加药品在肿瘤部位浓度和亲和性，提升药品疗效和性，提升药品疗效35抗肿瘤药专题知识宣讲第35页环磷酰胺结构和命名环磷酰胺结构和命名 N，N-双双(-氯乙基氯乙基)-N(3-羟羟丙基丙基)磷磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星酰二胺内酯一水合物，又名癌得星36抗肿瘤药专题知识宣讲第36页环磷酰胺结构特点环磷酰胺结构特点 在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯酰胺内酯，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。肝脏活化发挥作用。37抗肿瘤药专题知识宣讲第37页发觉发觉-增加选择性前药增加选择性前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织含磷酰氨基前体药品在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥发挥作用38抗肿瘤药专题知识宣讲第38页发觉发觉发觉发觉-降低毒性降低毒性降低毒性降低毒性吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力使毒性降低使毒性降低使毒性降低使毒性降低39抗肿瘤药专题知识宣讲第39页环磷酰胺发觉环磷酰胺发觉新药设计方式新药设计方式-潜效化：潜效化：将毒性较大活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性化合物，进入体内后，经过特殊酶作用使其产生活性作用。40抗肿瘤药专题知识宣讲第40页作用机理图作用机理图41抗肿瘤药专题知识宣讲第41页选择性选择性 在正常组织中在正常组织中n n进行酶催化反应生成无毒化合物进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织肿瘤组织n n缺乏正常组织所含有酶缺乏正常组织所含有酶42抗肿瘤药专题知识宣讲第42页环磷酰胺稳定性环磷酰胺稳定性 环磷酰胺水溶液（环磷酰胺水溶液（2%）在）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用解，而失去生物烷化作用43抗肿瘤药专题知识宣讲第43页环磷酰胺抗瘤谱环磷酰胺抗瘤谱 环环磷磷酰酰胺胺抗抗瘤瘤谱谱较较广广，毒毒性性比比其其它它氮氮芥芥小小，主主要要用用于于恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、多多发发性性骨骨髓髓病病、肺肺癌癌、神神经经母母细细胞胞瘤瘤等等，对对乳乳腺腺癌癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。卵巢癌、鼻咽癌等也有效。44抗肿瘤药专题知识宣讲第44页环磷酰胺类似药品环磷酰胺类似药品 异环磷酰胺 曲磷胺45抗肿瘤药专题知识宣讲第45页乙撑亚胺类发展概况乙撑亚胺类发展概况 氮氮氮氮芥芥芥芥类类类类药药药药品品品品是是是是经经经经过过过过转转转转变变变变为为为为乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺发发发发挥挥挥挥其其其其烷烷烷烷化化化化作作作作用用用用，所所所所以以以以合合合合成成成成了了了了一一一一系系系系列列列列乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺衍衍衍衍生生生生物物物物，这这这这类类类类化化化化合合合合物物物物中中中中最最最最早早早早用用用用于于于于临临临临床床床床是是是是三三三三乙乙乙乙撑撑撑撑三三三三聚聚聚聚氰氰氰氰胺胺胺胺(TEM)(TEM)，其其其其治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用和和和和毒毒毒毒性性性性与与与与盐盐盐盐酸酸酸酸氮氮氮氮芥芥芥芥相相相相同同同同。六六六六甲甲甲甲嘧嘧嘧嘧胺胺胺胺(HMM)(HMM)与与与与TEMTEM结结结结构构构构极极极极为为为为相相相相同同同同，具具具具较较较较广广广广抗抗抗抗瘤瘤瘤瘤谱谱谱谱，其其其其作作作作用用用用是是是是干干干干扰扰扰扰瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞核酸合成，不属于烷化剂核酸合成，不属于烷化剂核酸合成，不属于烷化剂核酸合成，不属于烷化剂 46抗肿瘤药专题知识宣讲第46页乙撑亚胺类发展概况乙撑亚胺类发展概况 乙乙撑撑亚亚胺胺磷磷酰酰胺胺衍衍生生物物能能够够提提升升乙乙撑撑亚亚胺胺类类化化合合物物抗抗肿肿瘤瘤作作用用，降降低低其其毒毒性性，用用于于临临床床主要有替派和塞替派。主要有替派和塞替派。47抗肿瘤药专题知识宣讲第47页乙撑亚胺类代表药：乙撑亚胺类代表药：塞替派塞替派48抗肿瘤药专题知识宣讲第48页塞替派结构和命名塞替派结构和命名49抗肿瘤药专题知识宣讲第49页塞替派抗瘤谱塞替派抗瘤谱塞塞替替派派主主要要用用于于乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌、肝肝癌癌、膀膀胱胱癌癌治治疗疗，是是治治疗疗膀膀胱胱癌癌首首选选药药品品。本本品品经经过过直直接接注注入入肿肿瘤瘤内内发发挥挥作作用用，局局部部刺刺激小，选择性高。激小，选择性高。50抗肿瘤药专题知识宣讲第50页亚硝基脲类结构特征亚硝基脲类结构特征 亚亚硝硝基基脲脲含含有有-氯氯乙乙基基亚亚硝硝基基脲脲结结构构，抗抗肿瘤谱较广。肿瘤谱较广。51抗肿瘤药专题知识宣讲第51页亚硝基脲类作用与副作用亚硝基脲类作用与副作用作用：作用：因因为为结结构构中中-氯氯乙乙基基含含有有较较强强亲亲脂脂性性，易易经经过过血血脑脑屏屏障障进进入入脑脑脊脊液液，所所以以适适合合用用于于脑脑瘤瘤、转转移移性性脑脑瘤瘤及及其其它它中中枢枢神神经经系系统统脑脑瘤瘤、恶恶性性淋巴瘤等治疗。淋巴瘤等治疗。副作用：副作用：迟发性、累积性骨髓抑制迟发性、累积性骨髓抑制52抗肿瘤药专题知识宣讲第52页亚硝基脲类代表药品亚硝基脲类代表药品卡莫司汀卡莫司汀53抗肿瘤药专题知识宣讲第53页卡莫司汀结构和命名卡莫司汀结构和命名1 1、3-3-双双双双-（2-2-氯乙基）氯乙基）氯乙基）氯乙基）-1-1-亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲54抗肿瘤药专题知识宣讲第54页类似药品：链佐星55抗肿瘤药专题知识宣讲第55页磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷化剂，磺酸酯有很强烷化性能，而卤代多化剂，磺酸酯有很强烷化性能，而卤代多元醇，必须在体内活化为反应活性强环氧元醇，必须在体内活化为反应活性强环氧化合物，才能起烷化反应。化合物，才能起烷化反应。白消安56抗肿瘤药专题知识宣讲第56页第二节 抗代谢药品57抗肿瘤药专题知识宣讲第57页抗代谢药品：抗代谢药品：抑制抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径，嘧啶核苷合成路径，从而抑制从而抑制肿瘤细胞生存肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢物在化学治疗上含有主要位置，它们抗代谢物在化学治疗上含有主要位置，它们与烷化剂都是肿瘤化疗惯用药品。与烷化剂都是肿瘤化疗惯用药品。抗代谢药品定义58抗肿瘤药专题知识宣讲第58页抗代谢药品：抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对于一些实体瘤也有效。当前还未发觉肿瘤细胞有独特代谢路径，但因为正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数差异，理论上抗代谢物能杀灭肿瘤细胞，而不杀死正常细胞。但实际上对那些增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也展现毒性。抗代谢药品临床应用59抗肿瘤药专题知识宣讲第59页抗代谢药品结构与代谢物很相同与代谢物很相同，且大多数抗代谢物是将代谢物结构作细微改变而得。比如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。现在也发觉一些与代谢物结构无关化合物，可直接抑制生物合成酶干扰代谢物合成，抑制细胞增殖。抗代谢物结构特点抗代谢物结构特点 60抗肿瘤药专题知识宣讲第60页尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快，依尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快，依据电子等排概念，合成卤代尿嘧啶衍生物中，据电子等排概念，合成卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。因为氟原子半以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。因为氟原子半径与氢原子半径相近，氟化物体积与原化合径与氢原子半径相近，氟化物体积与原化合物几乎相等，加之物几乎相等，加之C-FC-F键尤其稳定在代谢键尤其稳定在代谢过程中不易分解。在分子水平代替正常代谢过程中不易分解。在分子水平代替正常代谢物，坑骗性地掺入生物大分子，造成物，坑骗性地掺入生物大分子，造成“致死致死合成合成”5-FU发觉61抗肿瘤药专题知识宣讲第61页 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物，由电子等排尿嘧啶衍生物，由电子等排概念，由卤原子代替氢原子概念，由卤原子代替氢原子 氟尿嘧啶结构和化学名氟尿嘧啶结构和化学名 62抗肿瘤药专题知识宣讲第62页氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。氟尿嘧啶稳定性氟尿嘧啶稳定性 63抗肿瘤药专题知识宣讲第63页5-5-氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸，从从而造成肿瘤细胞而造成肿瘤细胞DNADNA无胸腺嘧啶而死亡。无胸腺嘧啶而死亡。氟尿嘧啶作用机理氟尿嘧啶作用机理 64抗肿瘤药专题知识宣讲第64页抗瘤谱抗瘤谱氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤首选药品。乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤首选药品。不良反应：不良反应：严重消化道反应和骨髓抑制等副作用。严重消化道反应和骨髓抑制等副作用。氟尿嘧啶抗瘤谱与不良反应氟尿嘧啶抗瘤谱与不良反应 65抗肿瘤药专题知识宣讲第65页为了降低毒性，提升疗效，研制了大量为了降低毒性，提升疗效，研制了大量衍生物，依据其结构特点，分子中衍生物，依据其结构特点，分子中N2是是主要修饰部位。主要药品有：主要修饰部位。主要药品有：氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶衍生物 66抗肿瘤药专题知识宣讲第66页其它抗代谢药品其它抗代谢药品 67抗肿瘤药专题知识宣讲第67页1、抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素是是由由微微生生物物产产生生含含有有抗抗肿瘤活性化学物质。肿瘤活性化学物质。2、大多是直接作用于、大多是直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板功效。，干扰模板功效。第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素68抗肿瘤药专题知识宣讲第68页一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素 放线菌素放线菌素D、博莱霉素（争光霉素）、博莱霉素（争光霉素）二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌 抗肿瘤抗生素分类抗肿瘤抗生素分类69抗肿瘤药专题知识宣讲第69页一、羟喜树碱一、羟喜树碱二、硫酸长春新碱二、硫酸长春新碱三、紫杉醇三、紫杉醇第四节第四节 抗肿瘤植物药有效成份及抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物其衍生物70抗肿瘤药专题知识宣讲第70页