细胞信号转导的分子机制专家讲座.pptx

目录目录第十五章第十五章细胞信号转导分子机制细胞信号转导分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第1页页目录目录o生生物物体体内内各各种种细细胞胞在在功功效效上上协协调调统统一一是是经经过过细细胞胞间间相相互互识识别别和和相相互互作作用用来来实实现现。一一些些细细胞胞发发出出信信号号，而而另另一一些些细细胞胞则则接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为本本身身功功效效改改变变，这这一一过过程程称称为为细细胞胞通通讯讯（cell communication）。o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生细细胞胞内内生生物物化化学学改改变变及及 效效 应应 全全 过过 程程 称称 为为 信信 号号 转转 导导（signal transduction）。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第2页页 年度年度 主要发觉主要发觉 诺贝尔奖取得者诺贝尔奖取得者1923年年胰胰岛岛素素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神经冲动化学传递神经冲动化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神经末梢神经递质合成、神经末梢神经递质合成、释放及灭活释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用第二信使机制激素作用第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关生物活前列腺素及相关生物活性物质性物质Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年年生生长长因子因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第3页页年度年度主要发觉主要发觉诺贝尔奖取得者诺贝尔奖取得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调整蛋白质可逆磷酸化调整机制机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年年G蛋白及其在信号转导蛋白及其在信号转导中作用中作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系统一氧化氮是心血管系统信号分子信号分子Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad神经系统相关信号转导神经系统相关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R.Kandel细胞周期关键调整分子细胞周期关键调整分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse 细细胞膜离子通道作用机制胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B.Buck 泛素介导蛋白质降解泛素介导蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第4页页目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第5页页目录目录改变细胞内一些代谢过程，或改改变细胞内一些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移或变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性改变或活性改变n细胞信号转导基本路线细胞信号转导基本路线 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第6页页目录目录一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o生物体可感受任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终经过换能路径将各类刺激信号，但最终经过换能路径将各类信号转换为细胞可直接感受信号转换为细胞可直接感受化学信号化学信号（chemical signaling）。o化学信号能够是化学信号能够是可溶性可溶性，也能够是，也能够是膜结膜结合形式合形式。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第7页页目录目录o化学信号通讯是生物适应环境不停变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不停变异、进化结果。结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中单个细胞不但需要适应环境多细胞生物中单个细胞不但需要适应环境改变，而且还需要细胞与细胞之间在功效改变，而且还需要细胞与细胞之间在功效上协调统一。上协调统一。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第8页页目录目录n多细胞生物细胞间联络多细胞生物细胞间联络 细胞与细胞直接联络细胞与细胞直接联络：物质直接交换，或者是：物质直接交换，或者是经过细胞表面分子相互作用实现信息交流。经过细胞表面分子相互作用实现信息交流。激素调整：激素调整：适应远距离细胞之间功效协调信号适应远距离细胞之间功效协调信号系统。系统。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第9页页目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递o多多细细胞胞生生物物中中，细细胞胞可可经经过过分分泌泌化化学学物物质质（如如蛋蛋白白质质或或小小分分子子有有机机化化合合物物）而而发发出出信信号号，这这些些分分子子作作用用于于靶靶细细胞胞表表面面或或细细胞胞内内受受体体，调调整整靶靶细细胞胞功功效效，从从而而实实现现细细胞胞之之间间信信息息交交流。流。n可溶型信号分子可依据其溶解特征分为可溶型信号分子可依据其溶解特征分为脂溶脂溶性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第10页页目录目录n依据体内化学信号分子作用距离，能够将其分为依据体内化学信号分子作用距离，能够将其分为三类：三类：作作用用距距离离最最远远内内分分泌泌（endocrine）系系统统化化学学信信号，称为号，称为激素激素；属属于于旁旁分分泌泌（paracrine）系系统统细细胞胞因因子子，主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞；有有些些作作用用于于本本身身，称称为为自自分分泌（泌（autocrine）。作作用用距距离离最最短短是是神神经经元元突突触触内内神神经经递递质质（neurotransmitter）。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第11页页目录目录神神经经分泌分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号名称化学信号名称神神经递质经递质激素激素细细胞因子胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举举例例乙乙酰酰胆碱胆碱谷氨酸谷氨酸胰胰岛岛素素生生长长激素激素表皮生表皮生长长因子因子神神经经生生长长因子因子可溶型信号分子分类可溶型信号分子分类细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第12页页目录目录（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o每个细胞质膜外表面都有众多蛋白质、糖蛋白、每个细胞质膜外表面都有众多蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可经过膜表面分子特蛋白聚糖分子。相邻细胞可经过膜表面分子特异性识别和相互作用而传递信号。异性识别和相互作用而传递信号。o当细胞经过膜表面分子发出信号时，对应分子当细胞经过膜表面分子发出信号时，对应分子即为膜结合型信号分子，亦称为即为膜结合型信号分子，亦称为配体配体，而在靶，而在靶细胞表面与之特异性结合分子（细胞表面与之特异性结合分子（受体受体），则经），则经过这种分子间相互作用而接收信号，并将信号过这种分子间相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。传入靶细胞内。o这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第13页页目录目录属于这一类通讯有：属于这一类通讯有：相邻细胞间黏附因子相邻细胞间黏附因子相互作用、相互作用、T淋巴细胞淋巴细胞与与B淋巴细胞表面分子淋巴细胞表面分子相互作用等。相互作用等。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第14页页目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体（receptor）是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合蛋蛋白白质质分分子子，个个别别糖糖脂也含有受体作用脂也含有受体作用。o能能 够够 与与 受受 体体 特特 异异 性性 结结 合合 分分 子子 称称 为为 配配 体体（ligand）。可可溶溶性性和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子都都是是常见配体。常见配体。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第15页页目录目录（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o受体按照其在细胞内位置分为：受体按照其在细胞内位置分为：l细胞内受体细胞内受体包包含含位位于于细细胞胞质质或或胞胞核核内内受受体体，其其对对应应配配体体是是脂脂溶溶性性信信号号分分子子，如如类类固固醇醇激激素素、甲甲状状腺腺素素、维维甲甲酸酸等。等。l细胞表面受体细胞表面受体水水溶溶性性信信号号分分子子和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子（如如生生长长因因子子、细细胞胞因因子子、水水溶溶性性激激素素分分子子、粘粘附附分分子子等等）不不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞细胞质膜表面。能进入靶细胞，其受体位于靶细胞细胞质膜表面。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第16页页目录目录图图19-1 水溶性和脂溶性化学信号转导水溶性和脂溶性化学信号转导 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第17页页目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号第受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号第一步反应。一步反应。o受体有两个方面作用：受体有两个方面作用：一是识别外源信号分子并一是识别外源信号分子并与之结合与之结合；二是转换配体信号二是转换配体信号，使之成为细胞，使之成为细胞内分子可识别信号，并传递至其它分子引发细内分子可识别信号，并传递至其它分子引发细胞应答。胞应答。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第18页页目录目录n细胞内受体能够直接传递信号或经过特定通路传递细胞内受体能够直接传递信号或经过特定通路传递信号信号 o有许多细胞内受体是基因表示调控蛋白，与进入细胞信有许多细胞内受体是基因表示调控蛋白，与进入细胞信号分子结合后，能够直接传递信号，即直接调控基因表号分子结合后，能够直接传递信号，即直接调控基因表示。示。o另有一些细胞内受体能够结合细胞内产生信号分子（如另有一些细胞内受体能够结合细胞内产生信号分子（如细胞应激反应中产生细胞内信号分子），直接激活效应细胞应激反应中产生细胞内信号分子），直接激活效应分子或经过一定信号转导通路激活效应分子。分子或经过一定信号转导通路激活效应分子。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第19页页目录目录n 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号膜受体识别细胞外信号分子并转换信号 o膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别信号，经过号转换成为能够被细胞内分子识别信号，经过信号转导通路将信号传递至效应分子，引发细信号转导通路将信号传递至效应分子，引发细胞应答。胞应答。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第20页页目录目录（三）受体与配体相互作用含有共同特点（三）受体与配体相互作用含有共同特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定作用模式特定作用模式可逆性可逆性细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第21页页目录目录三、细胞内信号转导含有多条信号通路三、细胞内信号转导含有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o细胞内存在各种信号转导分子，这些分子依次相互识别、细胞内存在各种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成有相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成有序分子改变被称为序分子改变被称为信号转导通路或信号转导路径信号转导通路或信号转导路径（signal transduction pathway）。）。o每一条信号转导通路都是由各种信号转导分子组成，不每一条信号转导通路都是由各种信号转导分子组成，不一样分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引发下一样分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引发下游分子数量、分布或活性状态改变，从而使信号向下游游分子数量、分布或活性状态改变，从而使信号向下游传递。传递。信号转导分子相互作用机制组成了信号转导基本信号转导分子相互作用机制组成了信号转导基本机制。机制。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第22页页目录目录o由由一一个个受受体体分分子子转转换换信信号号，可可经经过过一一条条或或多多条条信信号号转转导导通通路路进进行行传传递递。而而不不一一样样类类型型受受体体分分子子转转换信号，也可经过相同信号通路进行传递。换信号，也可经过相同信号通路进行传递。o不不一一样样信信号号转转导导通通路路之之间间亦亦可可发发生生交交叉叉调调控控（cross-talking），形形成成复复杂杂信信号号转转导导网网络络（signal transduction network）。）。o信信号号转转导导通通路路和和网网络络形形成成是是动动态态过过程程，伴伴随随信信号号种类和强度而不停改变。种类和强度而不停改变。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第23页页转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导基本方式示意图细胞信号转导基本方式示意图细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第24页页目录目录第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第25页页目录目录o细胞外信号经过受体转换进入细胞内，经过细细胞外信号经过受体转换进入细胞内，经过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号分子称为递，这些能够传递信号分子称为信号转导分子信号转导分子（signal transducer）。）。o依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调整蛋白小分子第二信使、酶、调整蛋白。o信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子关系。子和下游分子关系。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第26页页目录目录o受体及信号转导分子传递信号基本方式包含受体及信号转导分子传递信号基本方式包含：改变下游信号转导分子构象改变下游信号转导分子构象改变下游信号转导分子细胞内定位改变下游信号转导分子细胞内定位信号转导分子复合物形成或解聚信号转导分子复合物形成或解聚改变小分子信使细胞内浓度或分布改变小分子信使细胞内浓度或分布细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第27页页目录目录一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等能够作为外源等能够作为外源信息在细胞内信号转导分子，称为细胞内小分子信信息在细胞内信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第28页页目录目录（一）小分子信使传递信号含有相同特点（一）小分子信使传递信号含有相同特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号作在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号作用下发生快速改变用下发生快速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号作用该分子类似物可模拟细胞外信号作用 阻断该分子改变可阻断细胞对外源信号反应阻断该分子改变可阻断细胞对外源信号反应 作为别构效应剂在细胞内有特定靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定靶蛋白分子 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第29页页目录目录o多数小分子信使上游信号转导分子是酶类。这多数小分子信使上游信号转导分子是酶类。这些酶被其本身上游信号转导分子激活，从而催些酶被其本身上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使生成，使其浓度在细胞内快速升化小分子信使生成，使其浓度在细胞内快速升高。高。n上游信号转导分子使第二信使浓度升高或上游信号转导分子使第二信使浓度升高或分布改变分布改变 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第30页页目录目录o第二信使浓度改变是传递信号主要机制，其浓第二信使浓度改变是传递信号主要机制，其浓度在细胞接收信号后改变非常快速，能够在数度在细胞接收信号后改变非常快速，能够在数分钟内被检测出来。而细胞内存在对应水解酶，分钟内被检测出来。而细胞内存在对应水解酶，可快速将它们去除，使信号快速终止，细胞回可快速将它们去除，使信号快速终止，细胞回到初始状态，再接收新信号。到初始状态，再接收新信号。o只有当其上游分子（酶）连续被激活，才能使只有当其上游分子（酶）连续被激活，才能使小分子信使连续维持在一定浓度。小分子信使连续维持在一定浓度。n小分子信使浓度可快速降低小分子信使浓度可快速降低 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第31页页目录目录o小分子信使都是蛋白质别构激活剂，当其结合小分子信使都是蛋白质别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，经过改变蛋白质构象而将于下游蛋白分子后，经过改变蛋白质构象而将其激活，从而使信号深入传递。其激活，从而使信号深入传递。n小分子信使激活下游信号转导分子小分子信使激活下游信号转导分子 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第32页页目录目录（二）环核苷酸是主要细胞内第二信使（二）环核苷酸是主要细胞内第二信使o当前已知细胞内环核苷酸类第二信使有当前已知细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第33页页目录目录ocAMP和和cGMP结构及其代谢结构及其代谢细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第34页页目录目录1.cAMP和和cGMP上游信号转导分子是对应核苷上游信号转导分子是对应核苷酸环化酶酸环化酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第35页页目录目录2.磷酸二酯酶催化环核苷酸水解磷酸二酯酶催化环核苷酸水解 o细胞中存在各种催化环核苷酸水解磷酸二酯酶细胞中存在各种催化环核苷酸水解磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。）。o在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平同水平同时会增加时会增加PDE活性，促进活性，促进cAMP水解，这是调水解，这是调整整cAMP浓度主要机制。浓度主要机制。oPDE对对cAMP和和cGMP水解含有相对特异性。水解含有相对特异性。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第36页页目录目录3环核苷酸在细胞内调整蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调整蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使作用机制：环核苷酸作为第二信使作用机制：cAMP和和cGMP在细胞能够作用于蛋白质分子，使后者在细胞能够作用于蛋白质分子，使后者发生构象改变，从而改变活性。发生构象改变，从而改变活性。o蛋白激酶是一类主要信号转导分子，也是许多蛋白激酶是一类主要信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用靶分子。小分子第二信使直接作用靶分子。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第37页页目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP靶分子靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。oPKA活化后，可使各种蛋白质底物丝氨酸或苏活化后，可使各种蛋白质底物丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包含一些糖、脂代谢相关酶类、离子通道分子包含一些糖、脂代谢相关酶类、离子通道和一些转录因子和一些转录因子。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第38页页cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第39页页目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP靶分子靶分子 ocGMP作作用用于于cGMP依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即即蛋蛋白白激激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。oPKG是是由由相相同同亚亚基基组组成成二二聚聚体体。与与PKA不不一一样样，PKG调调整整结结构构域域和和催催化化结结构构域域存存在在于于同同一一个个亚亚基基内内。PKG在在心心肌肌及及平平滑滑肌肌收收缩缩调调整整方方面面含含有有主主要要作用。作用。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第40页页cGMP激活激活PKG示意图示意图细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第41页页目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP唯一靶分子唯一靶分子o环核苷酸作为别构效应剂还能够作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还能够作用于细胞内其它非蛋白激酶类分子。其它非蛋白激酶类分子。o一些离子通道也能够直接收一些离子通道也能够直接收cAMP或或cGMP别构别构调整。调整。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第42页页目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o含有第二信使特征脂类衍生物含有第二信使特征脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid，PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第43页页目录目录1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使o磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。依据肌醇环磷酸化羟基位置不一样，这类激酶依据肌醇环磷酸化羟基位置不一样，这类激酶有有PI-3K、PI-4K和和PI-5K等。等。o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PLC）可将磷脂）可将磷脂酰肌醇酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）分解成为）分解成为DAG和和IP3。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第44页页目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使生成细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第45页页目录目录2脂类第二信使作用于对应靶蛋白分子脂类第二信使作用于对应靶蛋白分子 oDAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。oIP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第46页页目录目录IP3靶分子是钙离子通道靶分子是钙离子通道oIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上中，与内质网或肌质网膜上IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度快速增加细胞内钙离子浓度快速增加细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第47页页目录目录DAG和钙离子靶分子是蛋白激酶和钙离子靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参加细胞各项生理活动。苏氨酸蛋白激酶，广泛参加细胞各项生理活动。oPKC作用底物包含质膜受体、膜蛋白、各种酶和作用底物包含质膜受体、膜蛋白、各种酶和转录因子等，参加各种生理功效调整。转录因子等，参加各种生理功效调整。o当前发觉当前发觉PKC同工酶有同工酶有12种以上，不一样同工酶种以上，不一样同工酶有不一样酶学特征、特异组织分布和亚细胞定位，有不一样酶学特征、特异组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂依赖性亦不一样。对辅助激活剂依赖性亦不一样。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第48页页目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调整结构域调整结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC作用机制示意图作用机制示意图细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第49页页目录目录（四）钙离子能够激活信号转导相关酶类（四）钙离子能够激活信号转导相关酶类1钙离子在细胞中分布含有显著区域特征钙离子在细胞中分布含有显著区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液钙离子含量很低，且细胞内液钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+含含量极少（基础浓度只有量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第50页页目录目录o造成胞液游离造成胞液游离Ca2+浓度升高反应有两种：浓度升高反应有两种：一是细胞质膜钙通道开放，引发钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引发钙内流；二是细胞内钙库膜上钙通道开放，引发钙释放。二是细胞内钙库膜上钙通道开放，引发钙释放。o胞液胞液Ca2+能够再经由细胞质膜及钙库膜上钙泵能够再经由细胞质膜及钙库膜上钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量方式维持细胞质内低钙状态。耗能量方式维持细胞质内低钙状态。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第51页页目录目录2钙离子下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子下游信号转导分子是钙调蛋白o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+受体。受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管担心素加压素、血管担心素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第52页页目录目录oCaM发生构象改变后，作用于发生构象改变后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K）。专一功效专一功效CaM-K 多功效多功效CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调整肌肉收缩调整肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调整糖原分解调整糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调整蛋白合成调整蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第53页页目录目录3钙调蛋白不是钙离子唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子唯一靶分子oCa2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等各种信等各种信号转导分子，经过别构效应激活这些分子。号转导分子，经过别构效应激活这些分子。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第54页页目录目录（五）（五）NO等小分子也含有信使功效等小分子也含有信使功效 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第55页页目录目录oNO生理调整作用主要经过激活鸟苷酸环化酶、生理调整作用主要经过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中血红素铁结合生成生成cGMP引发鸟苷酸环化酶构象改变引发鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第56页页目录目录o除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）第二信使作用近年来也得到证实。第二信使作用近年来也得到证实。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第57页页目录目录二、许多酶可经过其催化反应而传二、许多酶可经过其催化反应而传递信号递信号o细胞内许多信号转导分子都是酶。细胞内许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子酶主要有两大类。作为信号转导分子酶主要有两大类。n一是催化小分子信使生成和转化酶，如腺苷酸环化一是催化小分子信使生成和转化酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；等；n二是蛋白激酶，作为信号转导分子蛋白激酶主要是二是蛋白激酶，作为信号转导分子蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第58页页目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶（protein kinase）与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶（protein phosphatase）催催化化蛋蛋白白质质可可逆逆性性磷磷酸酸化化修修饰饰，对对下下游分子活性进行调整。游分子活性进行调整。o蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提升升其其活活性性，也也可可能能降降低低其其活性，取决于构象改变是否有利于反应进行。活性，取决于构象改变是否有利于反应进行。o各各种种蛋蛋白白激激酶酶和和蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶在在细细胞胞内内仅仅仅仅选选择择性性作作用用于于有有限限底底物物，它它们们催催化化作作用用特特异异性性及及其其在在细细胞胞内内分布特异性决定了信号转导通路准确性。分布特异性决定了信号转导通路准确性。蛋白质可逆磷酸化修饰是最主要信号通路开关蛋白质可逆磷酸化修饰是最主要信号通路开关细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第59页页酶磷酸化与脱磷酸化酶磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化酶磷酸化酶蛋白蛋白细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第60页页目录目录1.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要蛋白激酶蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白特磷酸基转移至靶蛋白特定氨基酸残基上一大类酶。已超定氨基酸残基上一大类酶。已超800800种。种。激激酶酶磷酸基团受体磷酸基团受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/赖赖/精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝氨酸丝氨酸/苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸酚羟基酪氨酸酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，-氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋白激酶分类蛋白激酶分类细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第61页页目录目录2.蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导效应o蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化蛋白分使磷酸化蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同组成了蛋白子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同组成了蛋白质活性调控系统。质活性调控系统。o不论蛋白激酶对于其下游分子作用是正调整还不论蛋白激酶对于其下游分子作用是正调整还是负调整，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引发是负调整，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引发改变产生衰减或终止效应。改变产生衰减或终止效应。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第62页页目录目录蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导效应PTKPTK无活性无活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP无活性无活性活化活化Src family PTK无活性无活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信号信号抑制抑制信号信号细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第63页页目录目录o依据蛋白磷酸酶所作用氨基酸残基而分类：依据蛋白磷酸酶所作用氨基酸残基而分类：蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别蛋白磷酸酶含有双重作用，即可同时个别蛋白磷酸酶含有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。苏氨酸残基。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第64页页目录目录（二）许多信号通路包括蛋白丝（二）许多信号通路包括蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶作用酶作用 o细胞内主要蛋白丝细胞内主要蛋白丝/苏氨酸激酶包含苏氨酸激酶包含n受环核苷酸调控受环核苷酸调控PKA和和PKGn受受DAG/Ca2+调控调控PKCn受受Ca2+/CaM调控调控Ca2+/CaM-PKn受受PIP3调控调控PKBn受受 丝丝 裂裂 原原 激激 活活 蛋蛋 白白 激激 酶酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）。）。细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制第第65页页目录目录1.MAPK调控细胞各种主要生理功效调控细胞各种主要生理功效o哺乳动物细胞主要哺乳动物细胞主要MAPK亚家族：亚家族：细胞外调整激酶（细胞