细胞信号转导异常和疾病.pptx

十八章十八章细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病信号转导机制研究意义：信号转导机制研究意义：一、对发病机制深入认识一、对发病机制深入认识二、为新诊疗和治疗技术提供靶位二、为新诊疗和治疗技术提供靶位细胞信号转导异常和疾病1/27第一节第一节 细胞信号转导异常主要类型细胞信号转导异常主要类型异常可发生在分子异常可发生在分子编码基因编码基因，也能够发，也能够发生在生在蛋白质合成蛋白质合成直至直至细胞内降解细胞内降解全部过全部过程各个层次和各个阶段。程各个层次和各个阶段。细胞信号转导异常和疾病2/27 细胞信号转导中分子异常细胞信号转导中分子异常 信号转导分子种类信号转导分子种类 功效改变功效改变 受体受体 数目增加降低或缺如数目增加降低或缺如 结构异常造成亲和力改变结构异常造成亲和力改变 转导分子转导分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及活性改变、细胞定位改变、作用及GTP结合蛋白结合蛋白、转录因子、骨架蛋白、转录因子、骨架蛋白 调整方式稳定性改变调整方式稳定性改变 效应相关分子效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调整因子能量代谢酶类、细胞周期调整因子 同上同上 核酸蛋白质合成体系分子核酸蛋白质合成体系分子 细胞存活凋亡调整效应分子细胞存活凋亡调整效应分子 离子通道离子通道细胞信号转导异常和疾病3/27一、受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease)受体病（receptor disease)：因受体数量、结构或调整功效改变，使之不能介因受体数量、结构或调整功效改变，使之不能介导配体在靶细胞中应有效应所引发疾病。导配体在靶细胞中应有效应所引发疾病。可表现为受体下调(down regulation)（受体数量降低）或减敏（desensitization）（靶细胞对配体刺激反应性减弱或消失）。亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体刺激反应过分。二者均可造成细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生和发二者均可造成细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生和发展。展。细胞信号转导异常和疾病4/27分类分类累及受体主要临床特征主要临床特征膜受体异常膜受体异常（遗传性受体病）（遗传性受体病）家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL受体受体血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADHV2型受体型受体男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视网膜色素变性视紫质进行性视力减退视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常 严重联合免疫缺点症IL-2受体受体链链T细胞降低或缺失，重复感染II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高核受体异常核受体异常雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化综合症不育症，睾丸女性化综合症X伴性隐性遗传病伴性隐性遗传病46xy核型核型甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺素受体T3R基因突变基因突变常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病全身靶细胞对全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。甲状腺素反应性降低。生长迟缓生长迟缓VItD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损害，秃发，继发甲状旁腺素增高害，秃发，继发甲状旁腺素增高雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征雌激素受体雌激素受体骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体糖皮质激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血低肾素性高血压压细胞信号转导异常和疾病5/27分类分类累及受体主要临床特征主要临床特征本身免疫性受体病 重症肌无力Ach受体受体活动后肌无力活动后肌无力 本身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功效减退艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素从容，乏力，血压低 继发性受体异常II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高高血糖，血浆胰岛素正常或升高继发性受体异常继发性受体异常肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过分增殖帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体心肌收缩力降低心肌收缩力降低细胞信号转导异常和疾病6/27（一）（一）遗传性受体病遗传性受体病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)1.低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白受体（LDLR）:胞膜表面存在胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经颗粒结合，并经受体介导内吞作用受体介导内吞作用进入细进入细胞。在胞内胞。在胞内,受体与受体与LDL解离，再回到细胞膜，而解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。降解并释放出胆固醇。人人LDLR:160kD糖蛋白（糖蛋白（839个个AA），其编码基因位于），其编码基因位于19号染色号染色体上。体上。2.已发觉已发觉LDL受体受体150各种突变，干扰受体代谢各个步骤各种突变，干扰受体代谢各个步骤 按按LDL受体突变类型及分子机制分：受体突变类型及分子机制分：受体合成受损受体合成受损:因为上游外显子及内含子因为上游外显子及内含子大片缺失大片缺失使受体转使受体转录障碍；录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码基因重排造成阅读框架移位，使编码AA密码子变成终密码子变成终止密码等，使之不能编码正常受体蛋白；止密码等，使之不能编码正常受体蛋白；细胞内转运障碍细胞内转运障碍:受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；熟受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；细胞信号转导异常和疾病7/27 受体与配体结协力降低受体与配体结协力降低 因为编码因为编码配体结合区碱基缺失或突变配体结合区碱基缺失或突变，细胞膜表面，细胞膜表面LDLR不能与不能与LDL结合或结协力降低；结合或结协力降低；受体内吞缺点受体内吞缺点 因编码受体因编码受体胞浆区基因突变胞浆区基因突变，与，与LDL结合受体不能聚集成结合受体不能聚集成簇，或不能携带簇，或不能携带LDL进入细胞；进入细胞；受体再循环障碍受体再循环障碍 基因突变使内吞受体不能在酸性基因突变使内吞受体不能在酸性pH下与下与LDL解离，解离，受体在受体在细胞内降解细胞内降解。因因LDL受体数量降低或功效异常，其对血浆受体数量降低或功效异常，其对血浆LDL去除能力降去除能力降低，患者出生后血浆低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬含量即高于正常，发生动脉粥样硬化危险也显著升高。患者多于化危险也显著升高。患者多于4050岁发生冠心病。岁发生冠心病。细胞信号转导异常和疾病8/27（二）本身免疫性受体病（二）本身免疫性受体病 因体内产生因体内产生抗受体本身抗体抗受体本身抗体而引发疾病，可因刺激性抗体引而引发疾病，可因刺激性抗体引发细胞对配体反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体结发细胞对配体反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体结合，造成细胞反应性降低。合，造成细胞反应性降低。重症肌无力重症肌无力 神经肌肉间传递功效障碍本身免疫病神经肌肉间传递功效障碍本身免疫病 机制：患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内机制：患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一个与含有一个与Ach受体受体结构相同物质结构相同物质，其可能作为，其可能作为本身抗原本身抗原而引发胸腺产生而引发胸腺产生抗抗Ach受受体抗体。体抗体。血清检测到血清检测到抗抗Ach受体抗体受体抗体，含量与疾病严重程度呈平行关，含量与疾病严重程度呈平行关系。系。抗抗 Ach受体抗体经过干扰受体抗体经过干扰Ach与受体结合；或是加速受体内与受体结合；或是加速受体内吞与破坏，最终造成运动神经末梢释放吞与破坏，最终造成运动神经末梢释放Ach不能充分与运动终不能充分与运动终板上板上Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉过程发生障碍，受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉过程发生障碍，从而影响肌肉收缩。从而影响肌肉收缩。细胞信号转导异常和疾病9/27第二节第二节 G G蛋白偶联型受体异常与疾病蛋白偶联型受体异常与疾病一、一、G蛋白偶联受体与心血管疾病关系蛋白偶联受体与心血管疾病关系 研究广泛深入研究广泛深入 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体:肾上腺素能受体肾上腺素能受体Adrs 毒蕈碱性胆碱能受体毒蕈碱性胆碱能受体Ms 对心脏功效主要。对心脏功效主要。药品治疗（阻断剂）应用一些机制与此相关。药品治疗（阻断剂）应用一些机制与此相关。细胞信号转导异常和疾病10/27受体受体1 12 23 31AB/ET/AT2M2结合结合G蛋白蛋白种类种类GsGs/GiGs/GiGq/G11GiGi组织分布组织分布心脏心脏心脏心脏血管血管肺肾肺肾心脏心脏脂肪脂肪心脏心脏血管平滑肌血管平滑肌冠状动脉冠状动脉中枢神经中枢神经胰胰血小板血小板心脏心脏心脏中效应分子AC，L型钙通道型钙通道同前同前ACPLCACAC AC K AC K通道通道主要信号主要信号升高升高cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前及及MAPKMAPK同前同前升高升高DAG/IP3DAG/IP3及及PKC/MAPKPKC/MAPK降低降低cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前升高升高PIPI（3 3）K K内源性激动剂内源性激动剂 肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺去甲肾上腺素素同前同前同前同前同前血管担心素内皮素同前同前AchAch主要心血管系统中主要心血管系统中G蛋白偶联性受体蛋白偶联性受体细胞信号转导异常和疾病11/27（一）心肌肥大（一）心肌肥大myocardial hypertrophy 成人心肌细胞数目不增，增加容量。成人心肌细胞数目不增，增加容量。1ARs、血管担心素、血管担心素II受体和内皮素受体等与受体和内皮素受体等与G q偶偶联受体，可激活受体，可激活MAPK家族家族组员ERK，将引，将引发心肌心肌细胞胞扩增作增作用。用。G q和儿茶酚胺和儿茶酚胺类药品在心肌肥厚中起关品在心肌肥厚中起关键作用；作用；过去去认为仅是代是代偿反反应，有利于心功效，有利于心功效维持，持，现认为G q过表示引表示引发心肌肥厚心肌肥厚对心心脏功效起功效起负效效应。细胞信号转导异常和疾病12/27（二）心力衰竭（二）心力衰竭 胞内胞内AC降低，降低，cAMPcAMP水平下降，心肌收缩功效不足。水平下降，心肌收缩功效不足。去敏感；表面受体降低；受体与下游信号解偶联去敏感；表面受体降低；受体与下游信号解偶联 受体分子受体分子 改变改变 受体分子受体分子 改变改变 1 1AR AR 数目降低，脱偶联数目降低，脱偶联 GRK5 GRK5 未研究未研究 2-AR 2-AR 数目不变，脱偶联数目不变，脱偶联 -arrestin1-arrestin1，2 2 无改变无改变 -ARK1-ARK1（GRK2GRK2）mRNAmRNA升高升高 G Gi 增加增加 活力增强活力增强 GRK3 GRK3 无改变无改变 G Gq 不不变 慢性长久儿茶酚胺刺激可造成慢性长久儿茶酚胺刺激可造成ARAR表示下降，并使之失去对肾上表示下降，并使之失去对肾上腺素敏感。腺素敏感。GPCR激酶（激酶（GRK）有主要联络。）有主要联络。人群人群2-AR2-AR遗传多态性与个体心脏对运动耐受力相关。遗传多态性与个体心脏对运动耐受力相关。如如GsGs第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替换（人群中），发生心力衰竭，存第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替换（人群中），发生心力衰竭，存活率低于其它人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）活率低于其它人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）细胞信号转导异常和疾病13/27二、二、G G蛋白偶联受体与肿瘤关系蛋白偶联受体与肿瘤关系 p21蛋白蛋白(小小G,(Ras）)与肿瘤关系与肿瘤关系研究发觉研究发觉:p21蛋白能激活蛋白能激活PLC,使使IP3及及DC增加增加,激活激活PKC,促进细胞增殖促进细胞增殖.ras基因第基因第12位密码子发生突变位密码子发生突变,p21蛋白失去水解蛋白失去水解GTP能力能力,造成造成PLC连续激活。连续激活。在在30%人肿瘤组织已发觉有不一样性质人肿瘤组织已发觉有不一样性质ras基因突变，其中突基因突变，其中突变率较高是变率较高是Gly12、Gly13或或Gln61。比如，人膀胱癌细胞比如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第基因编码序列第35位位G突变为突变为C，对应，对应Ras蛋白蛋白Gly12突变为突变为缬氨酸缬氨酸，使其处于连续激活状态。，使其处于连续激活状态。细胞信号转导异常和疾病14/27疾病疾病G蛋白蛋白分子机制分子机制突变部位突变部位信号终止缺点抑制抑制GTP水解水解垂体和甲状腺瘤垂体和甲状腺瘤GsArg201或或Gln227突变突变体细胞突变体细胞突变肾上腺和卵巢肿瘤肾上腺和卵巢肿瘤Gi2Arg179突变突变体细胞突变体细胞突变McCune-Albright综合症综合症GsArg201突变突变早期胚胎突变早期胚胎突变G缺乏或无活性缺乏或无活性假性甲状旁腺功效减退Ia型GsGs基因缺失基因缺失对激素反激素反应降低降低种系突变种系突变假性甲状旁腺功效减退Ib型Gs对激素反激素反应降低降低种系突变种系突变夜盲症夜盲症GtGly38突变为突变为Asp，机制不清，机制不清种系突变种系突变信号起始异常信号起始异常假性甲状旁腺功效减退Ia型GsArg385His阻断受体活化阻断受体活化种系突变种系突变Arg231His阻断阻断GTP与与亚基基结合合种系突变种系突变睾酮过多同时伴上症睾酮过多同时伴上症GsAla366Ser加速加速GDP释出，释出，37C使使Gs失活，在失活，在34C睾睾酮分泌增加分泌增加种系突变种系突变原发性高血压原发性高血压G3缩短缩短G3蛋白促蛋白促进受体活化增加信号受体活化增加信号种系突变种系突变三、三、G G蛋白偶联受体与遗传性疾病蛋白偶联受体与遗传性疾病细胞信号转导异常和疾病15/27 1.G Gs s基因突变与遗传性疾病基因突变与遗传性疾病 编码编码G Gs s基因（基因（GANS1GANS1）第一例（第一例（19891989年）假性甲状旁腺素低下症家系年）假性甲状旁腺素低下症家系异常异常GsGs蛋白：蛋白：第一个外显子起始密码第一个外显子起始密码ATGATG突变为突变为GTGGTG，使，使G Gs s翻译合成是利用第二个翻译合成是利用第二个ATGATG（6060位），产生位），产生N N端缺失端缺失5959个个AAAA残基残基异常异常G Gs s。对甲状旁腺素无反应对甲状旁腺素无反应 细胞信号转导异常和疾病16/27 部分GNAS1基因突变所造成疾病疾病名称疾病名称Gs改变GNAS1GNAS1突变类型突变类型Albright遗传性骨发育不全遗传性骨发育不全活性降低活性降低R258W、R258A、L99P、S250R；N端缺失、移码突端缺失、移码突变、提前终止等变、提前终止等生长激素分泌过剩性垂体瘤生长激素分泌过剩性垂体瘤活性升高活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌过剩型垂体瘤分泌过剩型垂体瘤活性升高活性升高Q227R、Q227H、R201SR R：ArgArg；W W：TrpTrp；Q Q：GlnGln细胞信号转导异常和疾病17/27四、四、G G蛋白偶联受体与感染性疾病蛋白偶联受体与感染性疾病 信号传导过程受到细菌外毒素干扰，使受累细胞功效信号传导过程受到细菌外毒素干扰，使受累细胞功效异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）霍乱（霍乱（cholera）：）：实质是细胞内实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。含量急剧升高所致。霍乱毒素霍乱毒素choleratoxinCT：A、B亚基组成亚基组成A亚基为亚基为CT毒性部分，毒性部分，A、B结合无毒性作用，结合无毒性作用，A亚亚基释放才能发挥作用；基释放才能发挥作用；小肠粘膜上皮细胞膜表面小肠粘膜上皮细胞膜表面GM1是是CT受体，受体，CTB亚基亚基与膜上与膜上GM1结合，释放结合，释放A亚基，进入细胞产生毒性作用。亚基，进入细胞产生毒性作用。细胞信号转导异常和疾病18/27病毒性感染性疾病与病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体关系蛋白偶联受体关系HIV感染中：感染中：趋化因子受体趋化因子受体CXCR4（属（属G蛋白偶联受体）是蛋白偶联受体）是HIV进入进入CD4细胞辅受体；细胞辅受体；CCR5是是HIV进入巨噬细胞辅受体进入巨噬细胞辅受体 当其当其缺失突变对缺失突变对HIV感染含有抵抗感染含有抵抗。细胞信号转导异常和疾病19/27五、五、G G蛋白偶联受体与药品成瘾性疾病蛋白偶联受体与药品成瘾性疾病 吗啡类药品吗啡类药品镇痛作用镇痛作用和和成瘾性成瘾性是是 经过经过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程。蛋白偶联受体而完成其信号传导过程。吗啡成瘾性吗啡成瘾性:吗啡受体吗啡受体去敏感性调控去敏感性调控是其成瘾性主要机制。是其成瘾性主要机制。过去认为：过去认为：吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所造成吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所造成受体功效丧失受体功效丧失；最近研究表明：最近研究表明：亦与吗啡受体数目降低及亦与吗啡受体数目降低及 AC活化所引发活化所引发磷酸化状态连续相关；磷酸化状态连续相关；神经细胞长久暴露于吗啡中神经细胞长久暴露于吗啡中,受体偶联受体偶联G G蛋白由原来以蛋白由原来以G Gi i抑制效应为主导抑制效应为主导信号转变为以信号转变为以G G刺激作用为主导信号。刺激作用为主导信号。因为吗啡受体偶联因为吗啡受体偶联Gas蛋白过分活化，造成蛋白过分活化，造成AC活化所引发活化所引发cAMP升高使升高使磷酸化磷酸化状态连续状态连续,会造成蛋白激酶系统级联活化会造成蛋白激酶系统级联活化(PKA、PKC、和、和GRKs等等)。吗啡受体信号系统在长久暴露于信号后有极大可塑性。吗啡受体信号系统在长久暴露于信号后有极大可塑性。细胞信号转导异常和疾病20/27第三节第三节 单次跨膜受体异常与疾病单次跨膜受体异常与疾病 癌基因产物癌基因产物是该类受体介导信号传导路径中主要是该类受体介导信号传导路径中主要分子。分子。此路径多介导与细胞生长分化亲密相关细胞外信此路径多介导与细胞生长分化亲密相关细胞外信息，其突变往往会造成细胞息，其突变往往会造成细胞生长过分生长过分或或分化障碍分化障碍，详细表现为详细表现为遗传性疾病遗传性疾病和和肿瘤肿瘤等等细胞信号转导异常和疾病21/27一、单次跨膜受体介导信号通路异常相关遗传病一、单次跨膜受体介导信号通路异常相关遗传病（一）（一）受体受体基因突变引发基因突变引发先天性糖尿病先天性糖尿病（发生在（发生在亚基）基）I I型型基因调控区突变造成胰岛素受体mRNA降低；IIII型型基因内含子剪切位点突变，使受体mRNA前体剪接错误，或靠近N末端亚基基因突变，受体不能正确折叠，造成翻译后加工及运输障碍使膜上受体数目降低；III型型受体配体结合区基因编码区突变造成受体与胰岛素亲和力下降或增加；IV型型受体酪氨酸激酶结构域基因突变引发催化活性降低；V型型基因突变引发受体稳定性下降而造成受体数目降低。除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性糖尿病易感性亲密相关。糖尿病易感性亲密相关。细胞信号转导异常和疾病22/27（二）遗传性免疫缺点病（二）遗传性免疫缺点病 Brutons综合征综合征（1952）人类人类X染色体连锁低染色体连锁低球蛋白血症（球蛋白血症（XLAXLA）体液免疫缺点病体液免疫缺点病 男性发病，表现为外周血成熟男性发病，表现为外周血成熟B B细胞显著降低，血细胞显著降低，血清中几乎测不到清中几乎测不到IgIg。致病基因致病基因btkbtk原因：原因：B B细胞分化阻断细胞分化阻断 单基因遗传病，单基因遗传病，btkbtk编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶BtkBtk（Brutons tryosine kinaseBrutons tryosine kinase）基因突变）基因突变 （406406个家族发觉个家族发觉303303种碱基置换、缺失或插入突变）。种碱基置换、缺失或插入突变）。BtkBtk参加参加B B细胞抗原受体和一些作用于细胞抗原受体和一些作用于B B细胞细胞细胞细胞因子受体介导信号传导过程，突变造成因子受体介导信号传导过程，突变造成B B淋巴细胞发淋巴细胞发育不全，抗体产生障碍。育不全，抗体产生障碍。常染色体隐性遗传性联合免疫缺点病JAK3突变细胞信号转导异常和疾病23/27二、单次跨膜受体与炎症和应激反应二、单次跨膜受体与炎症和应激反应细胞应激反应细胞应激反应：对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合成抑制；细菌毒素、化学物质等。成抑制；细菌毒素、化学物质等。酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具主要调整作用酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具主要调整作用 局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病 全身炎症：败血症、败血性休克全身炎症：败血症、败血性休克 TPK活性升高报道活性升高报道 主要包括信号是主要包括信号是MAPK超家族组员超家族组员p38、JNK。细胞信号转导异常和疾病24/27三、单次跨膜受体与肿瘤三、单次跨膜受体与肿瘤（一）表示（一）表示生长因子样生长因子样物质物质 比如，比如，sis癌基因表示产物与癌基因表示产物与PDGF链高度同源，链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相同癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相同。这类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌这类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基基因异常因异常（二）表示（二）表示生长因子受体类生长因子受体类蛋白蛋白 比如，比如，erb-B癌基因编码变异型癌基因编码变异型EGF受体，缺乏与配体结合受体，缺乏与配体结合膜外区，但在没有膜外区，但在没有EGF存在条件下，就可连续激活下游增殖存在条件下，就可连续激活下游增殖信号。信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发觉在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发觉EGF受体受体过分表示；在卵巢肿瘤亦可见过分表示；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表示，且这些受体受体高表示，且这些受体表示与预后呈负相关表示与预后呈负相关。细胞信号转导异常和疾病25/27（三）表示（三）表示蛋白激酶蛋白激酶类类 比如，比如，src癌基因产物含有较高癌基因产物含有较高TPK活性，在一些肿瘤中活性，在一些肿瘤中其表示增加，可催化下游信号转导分子酪氨酸磷酸化，促进其表示增加，可催化下游信号转导分子酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。细胞异常增殖。另外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解另外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞代谢特点之一。增强是肿瘤细胞代谢特点之一。mos、raf癌基因编码癌基因编码丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促类产物，其可促进进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表示。磷酸化，进而促进核内癌基因表示。（四）表示（四）表示核内蛋白核内蛋白类类 一些癌基因如一些癌基因如myc、fos、jun表示产物位于核内，能与表示产物位于核内，能与DNA结合，含有直接调整转录活性转录因子样作用。结合，含有直接调整转录活性转录因子样作用。过分表示癌基因可引发肿瘤发生，如高表示过分表示癌基因可引发肿瘤发生，如高表示jun蛋白与蛋白与fos蛋蛋白与白与DNA上上AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。细胞信号转导异常和疾病26/27 信号转导异常与疾病关系已经有一些初步认识信号转导异常与疾病关系已经有一些初步认识今后研究方向：今后研究方向：（1）在对信号转导机制认识基础上，认识更多疾病）在对信号转导机制认识基础上，认识更多疾病信号转导信号转导异常机制异常机制；（2）发觉与疾病相关信号转导分子）发觉与疾病相关信号转导分子基因突变基因突变；（3）愈加深入认识信号转导分子多基因突变或基因）愈加深入认识信号转导分子多基因突变或基因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤关系关系；（4）在确认疾病信号转导分子异常基础上发展信号）在确认疾病信号转导分子异常基础上发展信号转导转导药品药品。细胞信号转导异常和疾病27/27