肺癌靶向治疗专家共识.pptx

晚期非小细胞肺癌靶向治疗晚期非小细胞肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗专家共识第1页序言序言NSCLC占肺癌85以上，大部分就诊时已属晚期化疗地位即使没有发生根本动摇，但其疗效已到达一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用靶向治疗因其可靠疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途治疗伎俩之一肺癌靶向治疗专家共识第2页内容提要内容提要驱动基因检测EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI维持治疗EGFR-TKI耐药后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第3页驱动基因检测驱动基因检测表皮生长因子受体（EGFR）基因突变间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因R0S-1融合基因肺癌靶向治疗专家共识第4页EGFREGFR基因突变基因突变EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最主要疗效预测因子突变通常发生于外显子1821，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见对EGFR-TKI治疗敏感突变（EGFR敏感突变）非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%70%而鳞癌患者仍有约10%EGFR敏感突变率所以，需要提升临床医生常规进行EGFR基因突变检测意识肺癌靶向治疗专家共识第5页EGFREGFR基因突变检测方法基因突变检测方法DNA直接测序法应用广泛，可检测已知突变和未知突变，但对标本肿瘤细胞含量要求较高，普通要求标本中肿瘤细胞百分比最少不低于30%基于实时荧光定量PCR基础上方法（如ARMS法）较直接测序法愈加敏感，可检测样品中1.0%0.1%突变基因，更适适用于肿瘤细胞含量较少小标本检测。ARMS方法操作简单，是当前临床上较惯用方法，但只能检测已知突变，检测费用较高肺癌靶向治疗专家共识第6页间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）融合基因）融合基因ALK融合基因是新发觉NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不一样时存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型腺癌患者中ALK融合基因阳性率高达30%42%肺癌靶向治疗专家共识第7页ALKALK融合基因检测融合基因检测当前检测ALK基因方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上技术和免疫组织化学法（IHC）FISH当前仍是确定ALK融合基因参考标准方法，但价格昂贵，不适合用于ALK阳性患者筛查实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高IHC简便易行、价格廉价、操作方法成熟。当前与FISH结果吻合率到达98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA同意用于诊疗ALK阳性NSCLC患者肺癌靶向治疗专家共识第8页R0S-1R0S-1融合基因融合基因R0S1是另一个酪氨酸激酶受体基因融合形式，是新近发觉NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者中发生率更高，而且常与其它驱动基因无重合。R0S-1融合基因与ALK融合基因临床特征非常相同，目前最惯用检测方法是FISH法。肺癌靶向治疗专家共识第9页驱动基因检测小结驱动基因检测小结NSCLC患者治疗前应尽可能获取标本，进行EGFR基因突变检测EGFR检测推荐采取高敏感度检验方法，如ARMS法对于没有EGFR基因突变患者，提议进行ALK和R0S-1融合基因检测提议有条件单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基因检测肺癌靶向治疗专家共识第10页EGFR-TKIEGFR-TKI治疗治疗肺癌靶向治疗专家共识第11页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗维持治疗二线及后续治疗EGFR-TKI耐药后治疗肺癌靶向治疗专家共识第12页肺癌靶向治疗专家共识第13页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗研究研究 RR 中位中位PFS IPASS71%vs47%9.8vs6.4月WJTOG340562%vs32%9.6vs6.6月NEJGSG00273%vs30%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月肺癌靶向治疗专家共识第14页年，年，IPASSIPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟肺腺癌患者首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟肺腺癌患者,吉非替吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，尤其是尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，尤其是EGFREGFR突变患突变患者，其者，其PFSPFS显著延长（显著延长（9.59.5个月个月vs.6.3vs.6.3个月，个月，HR=0.48HR=0.48，P P0.00010.0001）年，在年，在柳叶刀柳叶刀和和新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志先后发表先后发表WJTOG3405WJTOG3405和和NEJSG002NEJSG002研究，再次证实了研究，再次证实了EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患者，一线吉非替尼较标准患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长含铂两药方案显著延长PFSPFS分别为分别为(9.2(9.2月月vs.6.3vs.6.3月月,HR=0.489,HR=0.489，P P0.00010.0001）和（）和（10.810.8月月vs.5.4vs.5.4月，月，HR=0.30HR=0.30，P P0.0010.001）吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第15页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效吉非替尼应该只用于EGFR突变NSCLC患者肺癌靶向治疗专家共识第16页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗这是一个含有里程碑意义靶向治疗研究，开启了真正意义肺癌个体化治疗之门肺癌靶向治疗专家共识第17页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗WJTOG3405研究10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 25.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)对于对于EGFREGFR突变阳性患者，突变阳性患者，TKITKI是否使用会直接影响患者总生存是否使用会直接影响患者总生存肺癌靶向治疗专家共识第18页PFS研究结果NEJ002NEJ002研究研究EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第19页OS研究结果EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗NEJ002NEJ002研究研究肺癌靶向治疗专家共识第20页生物标志物分析结果：生物标志物分析结果：1 1、EGFREGFR类型（类型（1919外外显子缺失显子缺失 HR=0.13HR=0.13；2121外显子突变外显子突变 HR=0.26HR=0.26），），厄洛替尼治疗均可厄洛替尼治疗均可获益；获益；2 2、1919外显子缺失外显子缺失PFSPFS更长（更长（15.315.3月月vs.12.5vs.12.5月，月，HR=0.58HR=0.58，P=0.0567P=0.0567），），但无显著差异。但无显著差异。3 3、对、对c-METc-MET、K-rasK-ras、PTENPTEN等标志物检测，未发觉可深入优化治疗策略。等标志物检测，未发觉可深入优化治疗策略。首个证实首个证实EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/CG/C方案方案年年ESMOESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONGC-TONG）OPTIMALOPTIMAL研究，晚期研究，晚期NSCLC NSCLC 期前瞻性随机临床研究期前瞻性随机临床研究入组：入组：165165例，初治，例，初治，EGFREGFR突变，突变，厄洛替尼厄洛替尼 vs.vs.吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂结果：结果：PFS13.1PFS13.1月月 vs.4.6vs.4.6月（月（HR=0.16HR=0.16，P P0.00010.0001）。）。EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第21页一线使用厄洛替尼较一线使用厄洛替尼较G/CG/C能够能够 显著延长显著延长PFSPFS接收厄洛替尼组患者生活质量较接收厄洛替尼组患者生活质量较G/CG/C组显著改进组显著改进OPTIMALOPTIMAL研究研究EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第22页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗OPTIMALOPTIMAL研究研究亚组分析结果亚组分析结果 肺癌靶向治疗专家共识第23页OPTIMALOPTIMAL研究研究结论结论1.1.OPTIMALOPTIMAL证实，厄洛替尼一线治疗晚期证实，厄洛替尼一线治疗晚期EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患患者者PFSPFS优于标准一线化疗优于标准一线化疗2.2.疗效与年纪，性别，疗效与年纪，性别，PSPS评分，疾病分期，肿瘤组织学类评分，疾病分期，肿瘤组织学类型和吸烟情况等无显著相关性型和吸烟情况等无显著相关性3.3.厄洛替尼组厄洛替尼组QOLQOL显著好于接收显著好于接收G/CG/C治疗患者治疗患者4.4.厄洛替尼是厄洛替尼是EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患者一线治疗主要方法患者一线治疗主要方法EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第24页EURTACEURTAC 期研究中期分析期研究中期分析（西班牙）（西班牙）EGFREGFR突变人群突变人群,厄洛替尼厄洛替尼 vs vs 化疗化疗R.Rosell et al:No:7503EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第25页PFS in ITT population(updated analysis 26 Jan)OS in ITT population(interim analysis 2 Aug)厄洛替尼可显著延长厄洛替尼可显著延长EGFREGFR突变人群突变人群PFSPFS，但对，但对OSOS无影响无影响EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第26页EURTAC:OS and PFS Across Patient Subgroups nNo PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokersRosell R,et al.ASCO.#7503.Favors Erlotinib HRFavors Chemotherapy0.10.20.4 0.6 0.81.0 1.5 2.04.0All 65 yrs 65 yrsMaleFemalePS 0PS 1PS 2Current smokerFormer smokerNever smokerExon 19 deletionL858R mutationHR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)n173858847126579224193412011558EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第27页EURTACEURTAC研究结论研究结论1.1.EURTAC EURTAC 是第一个比较是第一个比较EGFR-TKIEGFR-TKI与化疗一线治疗与化疗一线治疗EGFREGFR 突变高加索人群前瞻性研究突变高加索人群前瞻性研究2.2.研究结果研究结果；厄洛替尼厄洛替尼 vs vs 标准化疗标准化疗,显著延长显著延长PFS,PFS,进展或进展或 死亡风险降低了死亡风险降低了63%(HR=0.37)63%(HR=0.37)3.3.OS OS数据当前还不成熟，两组后续交叉治疗百分比较高数据当前还不成熟，两组后续交叉治疗百分比较高4.4.EGFR EGFR突变阳性患者突变阳性患者,厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第28页EGFR-TKI不良反应较轻，最常见不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻第一代EGFR-TKI不良反应发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上不良反应发生率约为2%10%，较少见而严重不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要尤其加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不妥或不主动，可造成患者死亡第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI不良反应发生率更高且更为严重EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第29页EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗小结一线治疗小结对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采取厄洛替尼维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第30页晚期晚期NSCLCNSCLC靶向维持治疗靶向维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第31页NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第32页一线化疗后一线化疗后“等候等候”（随机（随机IIIIII期临床研究）：期临床研究）：50%50%患者在停顿治疗后患者在停顿治疗后2 2个月内疾病进展个月内疾病进展 到到1/31/3患者因为各种原因未能接收二线治疗患者因为各种原因未能接收二线治疗 连续化疗不足连续化疗不足 最初最初2 2、3 3个周期化疗效果显著，后续化疗，个周期化疗效果显著，后续化疗，不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量 晚期肺癌治疗模式晚期肺癌治疗模式NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第33页维持治疗维持治疗:继续用化疗有效，但血液毒性大继续用化疗有效，但血液毒性大靶向药品维持是否可行？靶向药品维持是否可行？NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第34页Efficacy and tolerability data from a randomized,placebo-controlled,parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC(INFORM)(C-TONG 0804)L Zhang,SL Ma,XQ Song,BH Han,Y Cheng,C Huang,SJ Yang,XQ Liu,YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第35页L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第36页L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第37页ITT populationGefitinib(n=148)Placebo(n=148)pHR(95%CI)PFSMedian(month)4.82.60.00010.42(0.32,0.54)6-month(%)47.315.012-month(%)33.22.9No.events,n(%)124(83.8)144(97.3)OSMedian(month)18.716.90.21090.83(0.61,1.12)6-month(%)82.284.912-month(%)68.866.0No.events,n(%)79(53.4)93(62.5)ORR(%)23.60.70.000157.0(7.53,431)DCR(%)71.650.70.00012.66(1.61,4.40)L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第38页GefitinibPlaceboHR(95%CI)EGFR mut+n15150.17(0.07,0.42)Median PFS(month)16.62.8No.events,n(%)9(60)15(100)EGFR mut-n25240.86(0.48,1.51)Median PFS(month)2.71.5No.events,n(%)25(100)24(100)EGFR mutunknownn1081090.40(0.29,0.54)Median PFS(month)6.02.7No.events,n(%)90（83.3）105（96.3）L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第39页靶向药品吉非替尼维持治疗能显著延长肺癌病人疾病缓解期维持治疗，肿瘤连续缩小、生活质量改进基因突变者获益愈加显著对于一线化疗取得疾病控制（PR/CR/SD）晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗L Zhang,et al ASCO.#7511NSCLCNSCLC维持治疗小结维持治疗小结肺癌靶向治疗专家共识第40页EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第41页EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药问题问题即使吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对晚期肺癌有很好疗效，但使用7-9月后不可防止地出现耐药，成为限制该类药品疗效提升瓶颈EGFR-TKI原发性、取得性耐药机制 继发性耐药：接收EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改进等）而后又恶化。将发生于全部EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效NSCLC患者肺癌靶向治疗专家共识第42页EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药问题问题肺癌靶向治疗专家共识第43页可能机制：可能机制：二次突变二次突变 EGFR基因基因20号外显子第号外显子第790号位点蛋号位点蛋氨酸被苏氨酸取代（氨酸被苏氨酸取代（T790M突变），妨碍了突变），妨碍了EGFR与厄洛替尼或吉非替尼结合，或增加与厄洛替尼或吉非替尼结合，或增加EGFR与其配体与其配体ATP亲和力。亲和力。EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药问题问题肺癌靶向治疗专家共识第44页EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药后治疗策略后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第45页Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitorsT790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitorsC-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitorsSCLC transformation Platinum/etoposide+/-EGFR TKIPIK3CAEGFR+PI3K inhibitorsunknownCombination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitorsEGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药后治疗策略后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第46页EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药后治疗策略后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第47页EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药后治疗策略后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第48页对于对于迟缓进展迟缓进展患者，提议继续使用原来患者，提议继续使用原来EGFR-TKIEGFR-TKI治疗或治疗或EGFR-TKIEGFR-TKI联合化疗联合化疗对于对于快速进展快速进展患者，推荐停用患者，推荐停用EGFR-TKIEGFR-TKI，改用化疗改用化疗对于对于局部进展且原有病灶控制良好局部进展且原有病灶控制良好患者，患者，提议继续使用提议继续使用EGFR-TKIEGFR-TKI并联合局部治疗并联合局部治疗EGFR-EGFR-TKITKI耐药耐药后治疗小结后治疗小结肺癌靶向治疗专家共识第49页