耐药结核化疗指南.pptx

耐药结核化学治疗耐药结核化学治疗指南指南德阳市人民医院感染科耐药结核化疗指南第1页概念l单耐药：结核病患者感染MTB经体外证实对对1种抗结核药品种抗结核药品耐药l多耐药：结核病患者感染MTB经体外证实对1种以上抗结核药种以上抗结核药品品耐药，但不包含同时耐异烟 肼、利福平耐药结核化疗指南第2页概念l耐多药：结核病患者感染MTB经体外证实最少同时对异烟肼、同时对异烟肼、利福平耐药利福平耐药l广泛耐药：结核病患者感染MTB经体外证实除最少同时对异烟肼、同时对异烟肼、利福平耐药外利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类氟喹诺酮类药品产生耐药，以及3种二线抗结核注射药品种二线抗结核注射药品(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中最少中最少1种耐药种耐药耐药结核化疗指南第3页抗结核药品分组耐药结核化疗指南第4页异烟肼（H）作用机制：作用机制：可能是抑制敏感细菌分枝菌酸合成而使细胞壁破裂 特点：特点：对生长旺盛MTB呈杀菌作用，对静止期MTB仅有抑菌作用易渗透吞噬细胞，对细胞内外MTB都有杀菌作用，称之为全效杀菌药耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍含有一定抗结核作用，并可延缓或预防MTB对其它抗结核药产生耐药性耐药结核化疗指南第5页吡嗪酰胺（Z）作用机制：作用机制：可能与吡嗪酸相关，吡嗪酰胺进入MTB菌体内，经过转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；吡嗪酰胺与烟酰胺化学结构相同，经过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止其脱氢作用，妨碍MTB对氧利用而影响细菌正常代谢，造成细菌死亡特点：特点：对MTB抑制或杀灭作用，取决于药品浓度和细菌敏感度；抗菌活性受pH值影响很大，酸性环境(pH5.6)能增强其抗菌作用；吡嗪酰胺与其它抗结核药品无交叉耐药耐药结核化疗指南第6页乙胺丁醇（E）作用机制：作用机制：乙胺丁醇可渗透分枝杆菌体内干扰RNA合成，从而抑制细菌繁殖，不过作用机制还未完全说明特点：特点：乙胺丁醇在pH中性环境中作用最强；为抑菌药，仅对生长繁殖期MTB有作用，其对MTB细胞壁破壁作用有效地促进了其它药品进入细菌体内速度，提升了细胞内药品浓度，与其它一线抗结核药品有协同作用，且可延缓其它药品耐药性产生，对静止期细菌几乎无影响；未发觉与其它抗结核药品有交叉耐药性耐药结核化疗指南第7页利福平（R）作用机制：作用机制：利福平与依赖于DNARNA多聚酶亚单位牢靠结合，抑制细菌RNA合成，预防该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程特点：特点：利福平为脂溶性，易进入细胞内杀灭其中敏感细菌，对革兰阳性、阴性菌和MTB等都有抗菌活性。单独使用可能快速产生细菌耐药性，故必须与其它抗 结核药品适用耐药结核化疗指南第8页利福喷丁（Rft）作用机制：作用机制：利福喷丁作用机制同利福平特点：特点：利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平，而且有长期有效作用，更适合在医务人员直接观察下间歇短程化疗。以相同剂量利福喷丁每七天1次用药，可取得与利福平每七天6次用药相同疗效；单独使用多产生耐药性；利福喷丁与利福平呈交叉耐药使用方法及用量：使用方法及用量：60Omg或450mg每七天12次顿服，儿童口服量酌减耐药结核化疗指南第9页利福布汀（Rfb）作用机制：作用机制：主要是抑制DNA依赖性RNA多聚酶，作用机制尚不完全明确特点：特点：利福布汀含有高亲脂性，在组织细胞内易吸收使用方法及用量：使用方法及用量：推荐剂量为300mg，qd注意事项：注意事项：艾滋病合并活动性结核病患者，因为利福布汀不能用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合菌群，易造成MTB对利福布汀和利福平产生耐药耐药结核化疗指南第10页链霉素（S）作用机制：作用机制：链霉素主要作用于MTB核糖体，诱导遗传密码错读，抑制信使RNA转译，干扰转译过程中校对，从而抑制蛋白质合成特点：特点：链霉素属氨基糖苷类抗生素，对MTB呈强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌作用，在抗结核注射剂中，链霉素抗结核活性最强不良反应：不良反应：口唇麻木、肌肉抽搐；第脑神经损害主要引发前庭功效障碍（眩晕、恶心、呕吐、共济失调、步履蹒跚），其次是耳蜗损害（耳鸣、耳聋），此毒性常为永久性损伤，出现这类症状应马上停药耐药结核化疗指南第11页卡那霉素（Km）作用机制：作用机制：经过干扰蛋白质合成阻止细菌生长特点：特点：卡那霉素对MTB有杀菌作用，且对耐链霉素MTB依然敏感，主要 用于治疗对卡那霉素仍敏感复治、耐药病例，需深部肌内注射不良反应：不良反应：听力减退、耳鸣等耳毒性，血尿、排尿次数或尿量降低、食欲减退和极度口渴等肾毒性及步履不稳、眩晕、恶心或呕吐发生率较高耐药结核化疗指南第12页阿米卡星（Am）作用机制：作用机制：经过干扰蛋白质合成阻止细菌生长特点：特点：含有较强抗结核作用，主要用于链霉素耐药者；阿米卡星和卡那霉素作用相同，二者含有完全交叉耐药性，但前者对MTB杀菌活性更高，而不良反应低于后者，所以在耐链霉素者中提倡选取阿米卡星，而非卡那霉素不良反应：不良反应：同链霉素注意事项：注意事项：与卡那霉素有交叉耐药；不宜用于孕妇及肾功效不良者；禁止静脉推注给药耐药结核化疗指南第13页卷曲霉素（Cm）作用机制：作用机制：机制尚不明确特点：特点：对MTB含有杀菌作用，适合用于治疗复治、耐药结核病，对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星MTB依然敏感或部分敏感，是治疗MDR-TB主要药品之一。与卡那霉素有单向交叉 耐药不良反应：不良反应：血尿、尿量或排尿次数显著增加或降低，食欲减退或 极度口渴等注意事项：注意事项：用药期间应进行电解质、肾功效和尿常规检验耐药结核化疗指南第14页氟喹诺酮类药品氧氟沙星氧氟沙星 （Ofx）左氧氟沙星（左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星莫西沙星 （Mfx）加替沙星加替沙星 （Gfx）耐药结核化疗指南第15页氟喹诺酮类药品作用机制：作用机制：对MTB含有不一样程度杀菌活性，主要经过作用于MTBDNA旋转酶(拓扑异构酶)，阻止DNA复制、转录而杀菌特点：特点：适合用于各类型复治、耐药结核病治疗，氟喹诺酮类药品与现有其它抗结核药品无交叉耐药性不良反应：不良反应：胃肠道反应，中枢神经系统反应，光敏反应、关节(肌腱)损害，心脏毒性和干扰糖代谢等作用强度：作用强度：莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星，加替沙星与莫西沙星效果相同，但对糖代谢影响大，弃用耐药结核化疗指南第16页乙硫异烟胺（Eto）作用机制：作用机制：是异烟酸衍生物，作用机制尚不清楚，可能抑制肽类合成特点：特点：乙硫异烟胺对MTB有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼1/10，对渗出性及干酪样病变疗效很好不良反应：不良反应：服药后有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食和胃部不适等症状注意事项：注意事项：20-30%患者可有肝损害，引发ALT/AST升高，并可发生黄疸；孕妇和12岁以下儿童禁用；大剂量可引发体位性低血压耐药结核化疗指南第17页丙硫异烟胺（Pto）作用机制：作用机制：主要经过妨碍MTB细胞壁合成而抑菌特点：特点：是异烟酸衍生物，对MTB有抑菌作用，能抑制异烟肼在肝内乙酰化，增加异烟肼抗结核作用适应症：适应症：适合用于复治、耐药结核病或用于不能使用其它药品治疗者，适合用于非结核分枝杆菌病治疗不良反应：不良反应：中枢神经系统毒性及周围神经炎改变，精神忧郁等注意事项：注意事项：慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用；乙硫异烟胺和丙硫异烟胺含有完全性交叉耐药性；丙硫异烟胺或乙硫异烟胺宜从小剂量(200mg)开始使用，35d后逐步加大至足量耐药结核化疗指南第18页环丝氨酸（Cs）作用机制：作用机制：经过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，抑制细菌细胞壁合成特点：特点：对MTB有抑制作用，主要用于复治、耐药、MDR和广泛耐药(XDR)结核病治疗不良反应：不良反应：常见有焦虑、精神症状、头晕、头痛、嗜睡、兴奋度增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤动、神经质、多梦、情绪改变或精神改变、语言障碍和自杀倾向（中枢神经系统毒性）注意事项：注意事项：伴有肾脏疾病患者慎用，应用时必须降低剂量；严重焦虑、精神抑郁或精神病患者、有癫痫发作史者及酗酒者禁用耐药结核化疗指南第19页对氨基水杨酸钠（PAS）作用机制：作用机制：经过对MTB叶酸合成竞争性抑制作用而抑制MTB生长繁殖特点：特点：对MTB有抑菌作用，与异烟肼、链霉素联合应用可加强后二者抗结核作用；与杀菌药联合有延缓耐药产生作用，适合用于复治、耐药结核病不良反应：不良反应：胃肠道症状，肝脏损害，过敏反应等PAS主要应用价值在于不但本身能抑制MTB，还能够预防耐异烟肼菌群产生，是异烟肼有效联用药品。PAS和异烟肼联合应用不但可能对耐异烟肼菌株有效，还能够预防耐药深入加剧耐药结核化疗指南第20页氨硫脲（Thz）作用机制：作用机制：对MTB含有抑菌作用，可能与其妨碍分枝杆菌核酸合成以及与铜生成一个活性复合物相关特点：特点：抗菌作用逊于PAS，单用耐药率高，氨硫脲抗结核活性相对较弱，且与硫胺类(乙硫异烟胺、丙硫异烟胺)有交叉耐药性不良反应：不良反应：氨硫脲不良反应与剂量相关，剂量 100mg/d不良反应发生率为68，剂量100mg/d不良反应发生率为26，易出现恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应注意事项：注意事项：氨硫脲可引发严重药品性皮炎，尤其在HIV阳性患者中常见，甚至可引发史-约综合征及死亡；可加重对前庭毒性作用，不宜与链霉素适用耐药结核化疗指南第21页疗效尚不确切抗结核药品氯法齐明（氯法齐明（Fz）利奈唑胺（利奈唑胺（Lzd）阿莫西林克拉维酸钾（阿莫西林克拉维酸钾（AmxClv）新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素）新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素）亚胺培南（亚胺培南（imipenem）耐药结核化疗指南第22页正在研究开发抗结核药品泰利霉素泰利霉素二芳基喹啉类药品二芳基喹啉类药品硝基咪唑吡喃类药品硝基咪唑吡喃类药品二胺类药品二胺类药品吡咯类化合物吡咯类化合物耐药结核化疗指南第23页用药方法两阶段用药法：两阶段用药法：是一个将化疗全程分为强化和巩固2个治疗阶段用药方法，又称之为二 步治疗；耐药结核病尤其是MDR-TB强化期用药得到深入加强，突出表现在第1阶段延长并同期长时间使用注射用抗结核药品间歇疗法与每日用药：间歇疗法与每日用药：抗生素后效应和药品作用后所产生细菌延缓生长久是抗结核药品间歇使用理论基础；标准上不推荐在MDR-TB化疗过程中采取间歇疗法，而提议每日用药，注射用药例外耐药结核化疗指南第24页用药方法顿服与分次服用：顿服与分次服用：绝大多数口服抗结核药品为浓度依赖型药品，应采取顿服法，注射制剂也是这么，强调1日量1次注入，以求到达最正确杀菌血药浓度逐步增量用药：逐步增量用药：部分耐药结核病患者对一些抗结核药品有严重消化道反应，如丙硫异烟胺、乙硫异烟胺等耐药结核化疗指南第25页化疗方案设计标准方案中最少选择4种以上种以上有效药品组成方案治疗MDR-TB药品品种应到达5种或以上种或以上应以二线注射剂二线注射剂和氟喹诺酮类氟喹诺酮类药品各1种为关键，配以2-3种口服二线药和尚敏感一线药组成方案未取得药敏试验结果前，应依据患者既往用药史，选择未曾应用或预计敏感药组成方案，待取得药敏试验结果后，再以药敏结果为依据调整方案耐药结核化疗指南第26页化疗方案设计标准方案中需包含1种敏感注射剂，耐药结核病最少连续应用3个月，MDR-TB和XDR-TB分别最少连续应用6和12个月在14组抗结核药品不足以组成有效耐药结核病化疗方案时，可考虑选择第5组药品组成有效方案耐单药和多耐药耐单药和多耐药结核病治疗总疗程918个月(注射期3个月，继续期615个月)MDR-TB和和XDR-TB需24个月或以上(注射期612个月，继续期1824个月)耐药结核化疗指南第27页化疗方案设计标准耐药结核病治疗方案分2个阶段，第1阶段为注射期，第2阶段为非注射期全程采取每日用药法，为降低二线口服药胃肠道反应，提升患者可接收性，可采取1日量分次服使用方法；长时间使用注射剂或在药品毒性增加情况下，可考虑采取每七天3 次间歇疗法实施全程督导下化学治疗管理（DOT）耐药结核化疗指南第28页药品选择口服二线药品中以选择PAS为佳，其次为丙硫异烟胺和环丝氨酸，2联时选丙硫异烟胺+环丝氨酸或PAS+环丝氨酸，3联时PAS+丙硫异烟胺+环丝氨酸同一类药品不能在同一方案中联合使用对利福平耐药单耐药结核病、MDR-TB和XDR-TB，标准上不选择利福类药品；氟喹诺酮类药品首选左氧氟沙星，XDR-TB可选取莫西沙星含有双向交叉耐药抗结核药品：卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮等耐药结核化疗指南第29页药品选择选择药品需足量使用，胃肠道反应较大药品可从低剂量开始，采取递增方法在2周内到达足量关于Pa选择应用问题：Pa（4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐）是PAS和异烟肼化合物，鉴于我国口服二线抗结核药品品种较少，在组成耐药结核病化疗方案有困难时，可考虑应用该药组成方案耐药结核化疗指南第30页耐药结核病化疗方式标准化治疗标准化治疗经验治疗经验治疗个体化治疗个体化治疗耐药结核化疗指南第31页耐药结核病化疗实施步骤无药敏结果就诊者：无药敏结果就诊者：马上送检痰MTB培养、菌种判定和药品敏感试验依据既往用药种类、用药总量和联适用药情况，采取未曾应用过药品和预计可能敏感药、设计经验治疗方案给予治疗，或依据当地耐药调查资料采取标准化治疗方案取得药敏试验结果后，依据其结果调整化疗方案即采取个体化方案治疗耐药结核化疗指南第32页耐药结核病化疗实施步骤有药敏结果就诊者：有药敏结果就诊者：对已经有药敏结果者，依据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用药品，设计治疗方案给予治疗即经验治疗同时再次送检痰MTB培养和药品敏感试验。目标是验证以往药敏结果和发觉新药品耐药取得药敏试验结果后，依据其结果确定继续采取原方案或调整个体化方案治疗耐药结核化疗指南第33页单耐和多耐药品选择标准尽可能选择敏感药品耐异烟肼或耐利福平者，依据病情可选择氟喹诺酮中氧氟沙星或左氧氟沙星耐链霉素者可选取乙胺丁醇替换，也可选择1种二线注射剂药品注射剂最少应用3个月，耐34种药品者需用6个月PAS、吡嗪酰胺和阿米卡星可全疗程应用单耐利福平者疗程普通为12个月，单耐其它药品者疗程最少9个月，耐2种药品者疗程为12个月，耐34种药品者疗程最少18个月对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药品和注射剂，或适当延长疗程耐药结核化疗指南第34页单耐和多耐药品治疗方案耐1种药品：单耐异烟肼推荐方案：3RZSEOfx(Lfx)/6RZEOfx（Lfx）耐1种药品：单耐利福平推荐方案：3HZSEOfx(Lfx)/9EHZOfx(Lfx)耐2种药品：含异烟肼耐药者推荐方案：3ROfx(Lfx)Am(Km)EZ/9ROfx(Lfx)EZ耐2种药品：含利福平耐药者推荐方案：3HOfx(Lfx)Am(Km)EZ/9HOfx(Lfx)EZ耐3-4种药品推荐方案：6R(H)ofx(Lfx)Am(Km)ZPAS/12R(H)Ofx(Lfx)ZPAS耐药结核化疗指南第35页MDR-TB化疗药品选择标准首选氟喹诺酮类药品，以左氧氟沙星和氧氟沙星为宜，提议将莫西沙星用于治疗XDR-TB选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选取卷曲霉素，注射剂最少应用6个月选择23种口服二线药，选择次序为PAS、环丝氨酸和丙硫异烟胺对仍敏感一线抗结核药可继续选择应用，但不作为方案关键药品使用，若采取PZA需全疗程使用当所选择1-4组药品不能组成方案时，可选择2种第5组药应用，推荐使用AmxClv，不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素耐药结核化疗指南第36页MDR-TB治疗方案推荐方案：6Am(KmCm)Ofx(Lfx)PAS(Cs)ZPto(E)/18Ofx(Lfx)PAS(Cs)ZPto(E)耐药结核化疗指南第37页推荐化疗方案耐药结核化疗指南第38页XDR-TB化疗方案尚缺乏有效化疗方案也无新抗结核 药品上市和大规模随机临床试验结果报道，药品选择非常有限化疗方案制订只能遵照MDR-TB治疗标准进行耐药结核化疗指南第39页XDR-TB选择药品标准首选莫西沙星莫西沙星作为方案主要用药，并需全疗程使用 选择1种预计相对敏感注射剂注射剂，注射时间可依据病情延长至12个月 使用可能有效1组及4组药品和2种第5组药品组成方案，假如对低浓度异烟肼耐药，也可采取大剂量异烟肼(16-20mg/kg)可采取综合治疗方法，如病情允许可采取手术、介入等疗法辅助治疗 治疗疗程应大于大于24个月个月耐药结核化疗指南第40页谢 谢！耐药结核化疗指南第41页