肿瘤专业知识讲解专家讲座.pptx

公卫病理 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第1页页 肿肿 瘤瘤 tumor neoplasm 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第2页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第3页页巴氏巴氏肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第4页页第十一节第十一节 肿瘤病因学和发病学肿瘤病因学和发病学肿瘤发生分子基础肿瘤发生分子基础环境致癌原因及致癌机制环境致癌原因及致癌机制影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第5页页取得恶性肿瘤生物学行为 生长信号自我满足 失去对生长抑制信号敏感性 逃避凋亡 DNA修复缺点 相对无限制增值能力 连续血管生成 侵袭和转移能力取得肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第6页页肿瘤发生分子基础肿瘤发生分子基础肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第7页页 肿瘤形成是肿瘤形成是细胞生长与增殖细胞生长与增殖调控严重中调控严重中紊乱结果。紊乱结果。调控因子：调控因子：生长因子、生长因子受体生长因子、生长因子受体等等肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第8页页一、一、细胞生长与增殖调控细胞生长与增殖调控1.1.细胞生长与增殖信号传导过程细胞生长与增殖信号传导过程 growth factor+receptor transducers growth factor+receptor transducers trancription factorstrancription factors 基因转录（调整细胞周期基因）基因转录（调整细胞周期基因）生长因子生长因子受体转导蛋白转录因子肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第9页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第10页页 MAPK(mitogen activated protein kinase)丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶通路是调控通路是调控细胞细胞生长与分化生长与分化主要通路主要通路肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第11页页MAPK(mitogen activated protein kinase)是调控细胞生长与分化主要是调控细胞生长与分化主要通路通路连接连接 连接连接丝氨酸苏氨酸激酶肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第12页页 Ras结合GTP时活化，而且有GTPase活性，随即成无活性状态 活化 Ras使MAPK活化。Raf蛋白：丝氨酸 苏氨酸激酶，激活MEK，最终使 c-jun,c-fos,c-myc激活，促使细胞周期基因转录连接肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第13页页2.2.细胞周期调控细胞周期调控 细胞周期受细胞周期受cyclincyclin（周期素周期素）和）和cyclin cyclin cyclin-dependent kinase,CDKcyclin-dependent kinase,CDK（周期素依赖周期素依赖性激酶性激酶）复合物复合物推进，在细胞周期不一样时期推进，在细胞周期不一样时期出现不一样类型出现不一样类型cyclincyclin周期素周期素 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第14页页 cyclin cyclin-dependent kinase cyclin cyclin-dependent kinase复合复合 物，物，CDKCDK活化活化 CDKCDK使一些蛋白磷酸化使一些蛋白磷酸化 CDKI CDKI（周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶抑制物抑制物）：）：p16 p21 p27 p16 p21 p27 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第15页页 c-jun,c-fos,c-mycc-jun,c-fos,c-myc是是转转录录因因子子，促促进进细细胞胞周周期期基基因转录因转录 如如cyclin cyclin D D，cyclin cyclin E E，因因为为cyclin cyclin D D表表示示增增加加，激活激活CDK4CDK4（细胞周期依赖蛋白激酶）细胞周期依赖蛋白激酶）肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第16页页 cyclin Dcyclin D表示增加，激活表示增加，激活CDK4CDK4 （细胞周期依赖蛋白激酶）细胞周期依赖蛋白激酶）能够从能够从ATPATP上获取磷酸基因，转移到细胞周期主要上获取磷酸基因，转移到细胞周期主要制动制动分子分子RBRB上上，RBRB进入进入高磷酸化高磷酸化，失去失去了制动功效，了制动功效，RBRB失活，失活，释放大量释放大量转录因子转录因子（如（如E2FE2F），），产生各种细胞周期运行需产生各种细胞周期运行需要要蛋白质蛋白质，产生，产生 G1G1S S过渡。过渡。E2F E2F cyclin Ecyclin E连接连接肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第17页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第18页页二、肿瘤发生分子机制二、肿瘤发生分子机制（一）癌基因（一）癌基因（oncogeneoncogene）含有潜在能够引发细胞转化能力基因。含有潜在能够引发细胞转化能力基因。(由原由原癌基因活化产生癌基因活化产生)肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第19页页 1.1.原癌基因、癌基因原癌基因、癌基因 癌基因首先是在癌基因首先是在逆转录病毒逆转录病毒（属属RNARNA病毒病毒）中）中发觉，一些发觉，一些RNARNA病毒能在病毒能在动物动物快速诱发肿瘤并快速诱发肿瘤并能在能在体外转化细胞体外转化细胞，其含有能够转化细胞，其含有能够转化细胞RNARNA片断片断称之为病毒癌基因称之为病毒癌基因 （viral oncogene,viral oncogene,V-oncV-onc）肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第20页页 以后在正常细胞以后在正常细胞DNADNA中也发觉存在于与病毒癌中也发觉存在于与病毒癌基因基因几乎完全相同几乎完全相同DNADNA序列序列，称为，称为细胞癌基因细胞癌基因（cellular oncogene cellular oncogene C-oncC-onc）。）。因为因为细胞癌细胞癌基因基因在正常细胞中以在正常细胞中以非激活非激活形式存在，故又称形式存在，故又称为为原癌基因原癌基因。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第21页页（1 1）细胞原癌基因是正常细胞增殖正信号）细胞原癌基因是正常细胞增殖正信号 细胞原癌基因编码细胞原癌基因编码旦白大多数是对旦白大多数是对正常细胞正常细胞生长生长十分主要细胞十分主要细胞生长因子和生长因子受体，生长因子和生长因子受体，如血小板源性生长因子如血小板源性生长因子PDGFPDGF，纤维母细胞生纤维母细胞生长因子长因子（FGFFGF），表皮细胞生长因子受体表皮细胞生长因子受体EGFEGFR R，主要信号主要信号转导蛋白质转导蛋白质（如酪（如酪AAAA激激E E，以以及丝及丝AAAA苏苏AAAA激激E E）以及以及核调整蛋白质核调整蛋白质。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第22页页 （2 2）原癌基因是一个显性基因原癌基因是一个显性基因.两个等位基因两个等位基因中一个发生改变能够使细胞转中一个发生改变能够使细胞转 化。当前有化。当前有5050个显性癌基因个显性癌基因被判定。被判定。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第23页页（3 3）引发原癌基因激活方式）引发原癌基因激活方式 点突变（点突变（point mutationpoint mutation）碱基在碱基在DNADNA链上置换，如链上置换，如rasras第第1 1外显子第外显子第1212号号密码密码 从从G GG GC C变为变为G GT TC C，对应编码对应编码AAAA从从甘甘AAAA变为变为颉颉AAAA，转录转录异常蛋白异常蛋白(ras ras 突变体突变体)。连接连接肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第24页页染色体易位染色体易位（chromosal translocationchromosal translocation）如伯基特淋巴瘤如伯基特淋巴瘤t（8；14）使使C-myc基因和基因和IgH基因拼接，造成基因拼接，造成C-myc基因过分表示。基因过分表示。慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病t（9；22），），ab1和和bcr融合融合.肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第25页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第26页页基因扩增（基因扩增（gene amplification）神经母细胞瘤神经母细胞瘤N-mycN-myc原癌基因原癌基因可复制成多达可复制成多达几几百个拷贝百个拷贝(overexpression)overexpression)肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第27页页(4)(4)原癌基因激活结果原癌基因激活结果 生长因子增加；生长因子增加；生长因子受体增加；生长因子受体增加；产生产生突变突变信号转导蛋白；信号转导蛋白；产生与产生与DNADNA结合结合转录因子转录因子，上述可造成上述可造成细胞增殖和分化异常细胞增殖和分化异常。幻灯片幻灯片 6 6 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第28页页表表主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤分类分类原癌基因原癌基因活化机制活化机制相关人类肿瘤相关人类肿瘤生长因子生长因子PDGF-链链sis过分表示过分表示星形细胞瘤，骨肉瘤星形细胞瘤，骨肉瘤纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子hst-1过分表示过分表示胃癌胃癌int-2扩增扩增膀胱癌，乳腺癌，膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤黑色素瘤生长因子受体生长因子受体EGF受体家族受体家族erb-B1 过分表示过分表示肺鳞癌肺鳞癌erb-B2 扩增扩增乳腺，卵巢，肺和胃癌乳腺，卵巢，肺和胃癌erb-B3 过分表示过分表示乳腺癌乳腺癌集落刺激因子集落刺激因子-1受体受体fms 点突变点突变白血病白血病ret 点突变点突变多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤2A和和B家族性甲状腺髓样癌家族性甲状腺髓样癌重排重排自发性甲状腺乳头状癌自发性甲状腺乳头状癌肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第29页页表表 主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤主要癌基因，其活化方式和相关人类肿瘤分类分类原癌基因原癌基因活化机制活化机制相关人类肿瘤相关人类肿瘤信号转导蛋白信号转导蛋白GTP结合蛋白结合蛋白ras点突变点突变肺，结肠，胰腺癌，肺，结肠，胰腺癌，各种白血病各种白血病酪氨酸激酶酪氨酸激酶 abl易位易位慢性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病核调整蛋白核调整蛋白转录活化因子转录活化因子myc易位易位伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤N-myc扩增扩增神经母细胞瘤，神经母细胞瘤，小细胞肺癌小细胞肺癌L-myc 扩增扩增小细胞肺癌小细胞肺癌细胞周期调整蛋白细胞周期调整蛋白周期素周期素cyclin D易位易位套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 扩增扩增乳腺，肝，食道癌乳腺，肝，食道癌周期素依赖激酶周期素依赖激酶CDK4 扩增扩增胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤，或点突变或点突变黑色素瘤，肉瘤黑色素瘤，肉瘤肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第30页页（二）抑癌基因（二）抑癌基因 与与原原癌癌基基因因编编码码蛋蛋白白质质促促进进细细胞胞生生长长相相反反，在在正正常常情情况况下下存存在在于于细细胞胞内内另另一一类类基基因因肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因产产物物能能抑抑制制细细胞胞生生长长。其其功功效效丧丧失失则则可可能能促促进进细细胞胞肿肿瘤瘤性性转转化化。与与原原癌癌基基因因激激活活不不一一样样是是，肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因失失活活多多数数是是经经过过等等位位基基因因两两次次突突变变或或缺缺失失（纯纯合合子子）方方式式实现。实现。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第31页页 抑癌基因是正常细胞增殖抑癌基因是正常细胞增殖负信号负信号 抑癌基因是抑癌基因是隐性基因隐性基因，必须是，必须是一对等位基因缺一对等位基因缺失或突变才能使细胞转化。失或突变才能使细胞转化。当前发觉抑癌基因有当前发觉抑癌基因有3030各种。各种。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第32页页APCAPC，结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导结肠腺瘤性息肉基因（抑制信号转导）DCCDCC，结肠癌丢失基因结肠癌丢失基因WT-1WT-1，WilmWilm瘤瘤-1-1（核转录）（核转录）P P1616基因基因RBRB，视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）视网膜母细胞瘤基因（细胞周期）肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第33页页1 1RbRb基因（视网膜母细胞瘤基因）基因（视网膜母细胞瘤基因）RbRb基因定位于染色体基因定位于染色体1313q14q14，编码一个分子量为编码一个分子量为105105KDKD核磷蛋白核磷蛋白（pRbpRb）。）。pRbpRb在细胞核中以在细胞核中以活化活化低磷酸低磷酸化和化和失活失活高磷酸化高磷酸化形式存在。形式存在。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第34页页 活化活化RbRb蛋白对于细胞从蛋白对于细胞从0 0/1 1期进入期有抑制作用期进入期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，当细胞受到刺激开始分裂时，RbRb蛋白蛋白高磷酸化失活高磷酸化失活，使细胞进入期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活使细胞进入期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活（高磷酸化）（高磷酸化）RbRb蛋白经过蛋白经过低磷酸化低磷酸化再生使得子细胞处再生使得子细胞处于于1 1期或期或0 0期静止状态。期静止状态。幻灯片幻灯片 12 12肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第35页页 RbRb蛋白功效丧失蛋白功效丧失结果是结果是E2FE2F转录活性处于转录活性处于无控无控状态状态。家族性视网膜母细胞瘤家族性视网膜母细胞瘤患儿患儿全部体细胞都继全部体细胞都继承了一个有缺点基因拷贝承了一个有缺点基因拷贝(copy)(copy)，另一个正常另一个正常基因基因copycopy再突变失活。再突变失活。一些一些DNADNA病毒产生病毒产生癌蛋白癌蛋白也是经过与也是经过与RBRB蛋白结蛋白结合抑制合抑制其功效而致肿瘤其功效而致肿瘤肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第36页页2 2p53p53基因基因 p53p53基因定位于染色体基因定位于染色体1717p13.1p13.1。编码分子量为编码分子量为5353kdkd正常正常p53p53蛋白（野生型）。蛋白（野生型）。正常正常p53p53蛋白在蛋白在DNADNA损伤或缺氧时活化，细胞在损伤或缺氧时活化，细胞在G G1 1期出期出现生长停滞，进行现生长停滞，进行DNADNA修复修复。如修复成功，细胞进入。如修复成功，细胞进入S S期；如修复失败，则经过活化期；如修复失败，则经过活化baxbax基因基因使细胞进入凋亡。使细胞进入凋亡。以确保以确保基因组遗传稳定基因组遗传稳定。所以，正常。所以，正常p53p53蛋白又被称为蛋白又被称为“分子警察分子警察”（molecular policemanmolecular policeman）。）。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第37页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第38页页 遗传性一个遗传性一个p53p53基因突变病人，为基因突变病人，为Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征，综合征，5050岁时岁时发生发生二次突变二次突变产生恶性肿瘤可产生恶性肿瘤可能性高于能性高于p53p53基因正常人群基因正常人群2525倍倍，主要，主要发生肉发生肉瘤、乳腺癌、白血病瘤、乳腺癌、白血病肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第39页页（三）凋亡调整和（三）凋亡调整和DNADNA修复调整基因修复调整基因凋亡调整基因：凋亡调整基因：bcl-2bcl-2蛋白蛋白 抑制凋亡抑制凋亡baxbax蛋白蛋白促进凋亡促进凋亡正常时正常时bcl-2bcl-2和和baxbax在细胞内保持平衡在细胞内保持平衡如如bcl-2bcl-2蛋白增多，细胞则长寿不死；蛋白增多，细胞则长寿不死；如如baxbax蛋白增多，细胞则进入凋亡。蛋白增多，细胞则进入凋亡。野生型野生型p53p53蛋白蛋白能够诱导能够诱导baxbax合成，而促使合成，而促使DNADNA受损细胞受损细胞进入凋亡。进入凋亡。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第40页页 在在8585滤泡型恶性淋巴瘤，存在滤泡型恶性淋巴瘤，存在t t（14;1814;18）。）。这一染色这一染色体体易位易位使位于使位于1414号染色体长臂免疫球蛋白重链基因和号染色体长臂免疫球蛋白重链基因和位于位于1818号染色体号染色体bcl-2bcl-2基因转录活性位点基因转录活性位点拼接拼接，造成，造成bcl-2bcl-2基因过分表示，基因过分表示，使使B B淋巴细胞免予凋亡淋巴细胞免予凋亡而长久存而长久存活，并可能活，并可能附加附加其它其它基因突变基因突变而发展成淋巴瘤。而发展成淋巴瘤。逃避凋亡逃避凋亡肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第41页页（四）（四）DNADNA修复基因修复基因 轻微轻微DNADNA损害，正常细胞内损害，正常细胞内DNADNA修复机制能够及时修复。修复机制能够及时修复。一些有遗传性一些有遗传性DNADNA修复调整基因有修复调整基因有突变或缺失人中突变或缺失人中，肿瘤发病率极高。肿瘤发病率极高。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第42页页 比如在比如在遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，遗传性非息肉性结、直肠癌综合征，病人病人DNADNA错配修复基因发生错配修复基因发生缺失缺失。一段单链。一段单链DNADNA在在复制时，复制时，碱碱基错配，如正确基错配，如正确A A与与T T配对为成配对为成G G与与T T配对配对，通常由，通常由DNADNA错配修复基因更正错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而。而在上述病人错配不能更正而可可积累积累起来，造成起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因突变，原癌基因或者肿瘤抑制基因突变，形成结肠癌。形成结肠癌。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第43页页（五）端粒（五）端粒（telomerestelomeres）和肿瘤和肿瘤 端粒端粒：控制细胞：控制细胞复制次数复制次数位于位于染色体末端染色体末端DNADNA重复序列。重复序列。细胞生命计时器细胞生命计时器 （life timer of the celllife timer of the cell）。）。正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制能力。现在已知，细胞复制能力。现在已知，细胞复制次数复制次数是由一个位于染是由一个位于染色体末端叫做色体末端叫做端粒端粒(telomeres)telomeres)DNADNA重复序列控制重复序列控制。细。细胞复制一次，其胞复制一次，其端粒端粒就就缩短缩短一点，细胞复制一定次数一点，细胞复制一定次数后，后，端粒缩短端粒缩短使得使得染色体相互融合染色体相互融合，造成细胞死亡。，造成细胞死亡。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第44页页n生殖细胞生殖细胞有有端粒酶端粒酶 自我复制能力强自我复制能力强n体细胞体细胞 无无端粒酶端粒酶 复制大约复制大约5050次次n肿瘤细胞肿瘤细胞 端粒酶活性高端粒酶活性高 能够几乎无限制复制能够几乎无限制复制所所以以，端端粒粒缩缩短短也也能能够够看看成成是是一一个个肿肿瘤瘤抑抑制制机机制制。对对于于肿肿瘤瘤细细胞胞端端粒粒酶酶抑抑制制研研究究可可能能为为肿肿瘤瘤治治疗疗开开辟辟一一个个新新领领域。域。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第45页页三、多步癌变分子基础三、多步癌变分子基础 恶性肿瘤发生是一个长久多原因形成分阶段过程恶性肿瘤发生是一个长久多原因形成分阶段过程 单单个个基基因因改改变变不不能能造造成成细细胞胞完完全全恶恶性性转转化化，而而需需要要多多基基因因改改变变，包包含含几几个个癌癌基基因因激激活活，两两个个或或更更多多肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因失失活活，以及凋亡调整和以及凋亡调整和DNADNA修复基因改变修复基因改变。以以结结肠肠癌癌发发生生为为例例，在在从从结结肠肠上上皮皮过过分分增增生生到到结结肠肠癌癌演演进进过过程中，关键性步骤是癌基因突变和肿瘤抑制基因失活。程中，关键性步骤是癌基因突变和肿瘤抑制基因失活。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第46页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第47页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第48页页总结 肿瘤从本质上来说是肿瘤从本质上来说是基因病。基因病。各种环境和遗传致癌原各种环境和遗传致癌原因可能以因可能以协同或贯序协同或贯序方式引发细胞方式引发细胞非致死性非致死性DNADNA损害，损害，从而从而激活原癌基因激活原癌基因或（和）或（和）灭活肿瘤抑制基因灭活肿瘤抑制基因，加上，加上凋亡调整基因凋亡调整基因和（或）和（或）DNADNA修复基因修复基因改变，使细胞发生改变，使细胞发生转化转化。被转化细胞可先呈被转化细胞可先呈多克隆性多克隆性增生，经过一个漫增生，经过一个漫长多阶段长多阶段演进演进过程，其中过程，其中一个克隆一个克隆相对无限制扩增，相对无限制扩增，经过附加突变，选择性地形成含有不一样特点亚克隆经过附加突变，选择性地形成含有不一样特点亚克隆（异质化异质化），从而取得浸润和转移能力），从而取得浸润和转移能力肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第49页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第50页页 环境致癌原因及致癌机制环境致癌原因及致癌机制肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第51页页一、化学致癌一、化学致癌 直接作用直接作用化学致癌物，如烷化剂化学致癌物，如烷化剂 间接作用间接作用化学致癌物或前致癌物化学致癌物或前致癌物 全部化学致癌物含有全部化学致癌物含有亲电子结构亲电子结构基团。如环氧化基团。如环氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子亲核基团亲核基团（如（如DNADNA分子中鸟嘌呤分子中鸟嘌呤N-7N-7、C-8C-8，腺嘌呤腺嘌呤N-1N-1、N-3N-3，胞胞嘧啶嘧啶N-3N-3等）等）共价共价结合，结合，形成加合物形成加合物，造成，造成DNADNA突变突变。化学致癌物大多数是化学致癌物大多数是致突变剂致突变剂（mutagensmutagens）肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第52页页 一一些些化化学学致致癌癌物物致致癌癌性性可可因因为为其其它它本本身身无无致致癌癌性性物物质质协协同同作作 用用 而而 增增 大大。这这 种种 增增 加加 致致 癌癌 效效 应应 物物 质质 叫叫 做做 促促 癌癌 物物（promoterpromoter），），如巴豆油、激素、酚和一些药品。如巴豆油、激素、酚和一些药品。致致癌癌物物引引发发初初始始改改变变称称为为激激发发作作用用（initiationinitiation），而而促癌物协同作用称为促癌物协同作用称为促进作用促进作用（promotionpromotion）。）。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第53页页CarcinogenExcretionDetoxificationMetabolicactivationElectrophilic intermediatesDetoxificationBinding to DNA:Adduct formationNormal cellCelldeathDNA repairPermanent DNA lesion:Initiated cellCell proliferation:Altered differentiation Malignant neoplasm preneoplastic cloneProliferactionAdditional mutationsInitiationPromotion肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第54页页1 1间接作用化学致癌物间接作用化学致癌物 多环芳烃多环芳烃：3,4-3,4-苯并芘苯并芘是煤焦油主要致癌成份，可是煤焦油主要致癌成份，可由有机物燃烧产生。由有机物燃烧产生。它存在于工厂排出煤烟和烟草点它存在于工厂排出煤烟和烟草点燃后烟雾中。近几十年来肺癌发生率日益增加，与吸燃后烟雾中。近几十年来肺癌发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重大气污染有亲密关系烟和工业城市严重大气污染有亲密关系.肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第55页页芳香胺类与氨基偶氮染料：芳香胺类与氨基偶氮染料：氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；氨基偶氮染料（奶油黄、猩红）；芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成芳香胺类（印染厂和橡胶工人）：在肝中形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合，在膀胱中代谢水解出活性羟胺代谢水解出活性羟胺肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第56页页亚硝胺类：亚硝胺类：动物中诱发各种肿瘤，人：动物中诱发各种肿瘤，人：胃癌胃癌 胃酸使胃酸使亚硝酸盐亚硝酸盐与食物中胺类合成与食物中胺类合成亚硝胺。亚硝胺。体体内羟化而活化。内羟化而活化。河南林县食道癌河南林县食道癌与食物中亚硝与食物中亚硝胺相关。胺相关。真菌毒素：黄曲霉毒素真菌毒素：黄曲霉毒素B1B1（aflatoxin B1aflatoxin B1）结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功效氧化结构属异环芳烃，在肝中经细胞混合功效氧化酶氧化成环氧化物而酶氧化成环氧化物而活化活化。（。（P P5353）我国肝癌高我国肝癌高发地域：发地域：黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1与与HBVHBV感染感染肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第57页页2 2直接作用化学致癌物直接作用化学致癌物 烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。烷化剂与酰化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。化化疗疗后后相相当当长长时时间间后后诱诱发发第第二二种种肿肿瘤瘤（卵卵巢巢癌癌化化疗疗后后白白血病）血病）其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与其它直接致癌物：如镍、铬、镉、铍等（与DNADNA反应）反应）氯乙烯致人肝血管肉瘤氯乙烯致人肝血管肉瘤，苯致白血病苯致白血病肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第58页页 按对人和动物致癌作用分类按对人和动物致癌作用分类(IARC)IARC)对人类是致癌物，对人类是致癌物，8787种种 对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：对人很有可能致癌或可能致癌，又分为两组：2 2A A：对人很有可能致癌物，对人很有可能致癌物，6363种种 2 2B B：对人可能致癌物，对人可能致癌物，234234种种对人致癌性尚无法分类，即对人致癌性尚无法分类，即可疑致癌物可疑致癌物，493493种种对人可能是非致癌物，对人可能是非致癌物，1 1种种肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第59页页(二）物理性致癌原因二）物理性致癌原因 已已证证实实物物理理性性致致癌癌原原因因主主要要是是离离子子辐辐射射，包包含含射射线线、射射线线、亚亚原原子子微微粒粒（粒粒子子、质质子子、中中子子或或粒粒子子）辐射以及辐射以及紫外线照射紫外线照射。辐辐射射能能使使染染色色体体断断裂裂、易易位位和和发发生生点点突突变变，因因而而激激活活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。先先天天性性DNADNA修修复复酶酶缺缺乏乏着着色色性性干干皮皮病病（xeroderma xeroderma pigmentosumpigmentosum），），易患皮肤癌易患皮肤癌 日日本本二二战战后后（4-84-8年年）慢慢性性粒粒细细胞胞性性白白血血病病、甲甲状状腺腺癌癌、乳腺癌增加乳腺癌增加肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第60页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第61页页肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第62页页（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌1.1.RNARNA致瘤病毒致瘤病毒机制：遗传物质整合到宿主机制：遗传物质整合到宿主DNADNA中。中。急性转化病毒急性转化病毒：有有病毒癌基因病毒癌基因，使细胞转化，使细胞转化 慢慢性性转转化化病病毒毒：不不含含癌癌基基因因，但但有有促促进进基基因因转转录录开开启启子子，逆逆转转录录后后DNADNA片片段段插插入入到到宿宿主主原原癌癌基基因因附附近近，引引发发正正常常或或突突变变原原癌癌基基因因过过分分表表示示，使细胞转化使细胞转化肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第63页页举例：举例：人类人类细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤病毒淋巴瘤病毒 1 1（日当地域）日当地域）（human human T-cell T-cell leukemia/lymphoma leukemia/lymphoma virus virus I I，HTLV-1HTLV-1）与与AIDSAIDS病毒一样，病毒一样，转化转化CD4CD4+T T细胞细胞 经经过过性性交交、血血液液制制品品、哺哺乳乳传传输输，受受染染人人群群1%1%白白血病血病 taxtax基因相关。其基因相关。其产物激活产物激活T T细胞增生基因转录。细胞增生基因转录。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第64页页2 2DNADNA致瘤病毒致瘤病毒DNADNA病毒致癌机制病毒致癌机制如病毒如病毒DNADNA未能未能被整合到宿主基因组中，病毒复制，大被整合到宿主基因组中，病毒复制，大量病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；量病毒复制最终使细胞死亡，不会致癌；要引发要引发细胞转化细胞转化，病毒基因必需病毒基因必需整合整合到宿主到宿主DNADNA中而且中而且作为细胞基因加以表示。作为细胞基因加以表示。病毒不能复制，宿病毒不能复制，宿主处于潜伏状态主处于潜伏状态肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第65页页与人类肿瘤发生亲密相关与人类肿瘤发生亲密相关DNADNA病毒有病毒有 人类乳头状瘤病毒人类乳头状瘤病毒（human papilloma virushuman papilloma virus，HPVHPV）：与与人人类类上上皮皮性性肿肿瘤瘤，主主要要是是与与子子宫宫颈颈和和肛肛门门生生殖殖器器区区域域鳞鳞状状细细胞胞癌癌有有亲亲密密关关系系。在在约约85%85%宫宫颈颈癌癌以以及及其其前前期期病病变变（重重度度不不经经典典增增生生和和原原位位癌癌）病例中发觉病例中发觉HPVHPV1616、1818型型DNADNA序列。序列。HPV HPV1616、1818型型E6E6和和E7E7蛋白与蛋白与P53P53和和RbRb结合结合肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第66页页Epstein-BarrEpstein-Barr病毒（病毒（EBVEBV）EBEB病病毒毒是是一一个个疱疱疹疹病病毒毒，相相关关人人类类肿肿瘤瘤有有伯伯基基特特淋淋巴巴瘤瘤、鼻鼻咽咽癌癌、一一些些霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤和和免免疫疫抑抑制制病病人人（如（如HIVHIV感染或者器官移植后）发生感染或者器官移植后）发生B B细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。EBEB病病毒毒感感染染人人类类口口咽咽上上皮皮和和B B细细胞胞。在在B B细细胞胞内内EBVEBV潜潜伏伏感感染染。潜潜伏伏膜膜蛋蛋白白基基因因LMP-1LMP-1导导入入宿宿主主DNADNA中中，潜潜伏伏膜膜蛋蛋白白上上调调bcl-2bcl-2而而使使受受感感染染细细胞胞不不凋亡。同时使细胞增生。凋亡。同时使细胞增生。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第67页页 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hepatitis virus Bhepatitis virus B，HBVHBV）慢性慢性HBVHBV感染与肝细胞性肝癌有亲密关系感染与肝细胞性肝癌有亲密关系 （未感染（未感染200200倍）倍）肝细胞肝细胞再生再生 HBxHBx蛋白；激活生长促进基因，蛋白；激活生长促进基因，与与p53p53结合结合肝细胞肝细胞再生：轻易发生自发性突变或其它致癌原因所致突变再生：轻易发生自发性突变或其它致癌原因所致突变肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第68页页3 3幽门螺杆菌幽门螺杆菌 （Helicobacter pyloriHelicobacter pylori）幽门螺杆菌性幽门螺杆菌性慢性胃炎慢性胃炎与胃低度恶性与胃低度恶性B B细胞性淋巴瘤发细胞性淋巴瘤发生相关生相关 绝大多数胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌感染，绝大多数胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌感染，胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效胃淋巴瘤抗菌素治疗对部分胃淋巴瘤病人有效 机制：机制：幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染T T细胞增生细胞增生T T细胞分泌淋细胞分泌淋巴因子巴因子多克隆性多克隆性B B细胞增生细胞增生单克隆性增生单克隆性增生肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第69页页影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第70页页一、遗传原因1.1.呈常染色体显性遗传肿瘤呈常染色体显性遗传肿瘤（autosomal dominantautosomal dominant）家族性家族性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)Retinoblastoma)家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 神经纤维瘤病神经纤维瘤病I I和和IIII型型 单基因遗传，有显著家族史单基因遗传，有显著家族史 肿瘤抑制基因有突变或缺失（肿瘤抑制基因有突变或缺失（Rb,APC,NF-IRb,APC,NF-I）肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第71页页RetinoblastomaRetinoblastomaFamilial formSporadic formTwo hits theory(by Knudson,1974)Somaticcells Germ cellsZygoteRetinal cellsRb gene肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第72页页2.2.呈常染色体隐性遗传遗传综合征呈常染色体隐性遗传遗传综合征 （autosomal recessiveautosomal recessive）患患BloomBloom综合征（综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）育障碍）时易发生白血病及其它恶性肿瘤，毛细血管时易发生白血病及其它恶性肿瘤，毛细血管扩张性共济失调患者多发生白血病和淋巴瘤，着色性扩张性共济失调患者多发生白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患皮肤癌干皮病患皮肤癌 DNADNA修复基因异常修复基因异常肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第73页页3.3.遗遗传传原原因因与与环环境境原原因因在在肿肿瘤瘤发发生生中中起起协协同同作作用用，而环境原因更为主要而环境原因更为主要 肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第74页页 真正直接遗传只是少数不常见肿瘤。真正直接遗传只是少数不常见肿瘤。遗传原因在大多数肿瘤发生中作用是对致癌因遗传原因在大多数肿瘤发生中作用是对致癌因子易感性子易感性肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第75页页二、肿瘤免疫二、肿瘤免疫 恶性转化是因为恶性转化是因为遗传基因改变遗传基因改变引发。有些引发。有些异常异常基因表示基因表示蛋白蛋白能够引发免疫系统反应，从而使能够引发免疫系统反应，从而使机体能毁灭这些机体能毁灭这些“非己非己”转化细胞。假如没有转化细胞。假如没有这种这种免疫监视免疫监视机制，肿瘤发生要比实际上出现机制，肿瘤发生要比实际上出现多得多。在此，多得多。在此，CD8+CD8+细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞饰演最主饰演最主要角色。要角色。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第76页页1 1肿瘤抗原肿瘤抗原只只存存在在于于肿肿瘤瘤细细胞胞而而不不存存在在于于正正常常细细胞胞肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原；原；肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原是是个个体体独独特特，即即不不一一样样个个体体中中同同一一个个致癌物致癌物诱发诱发同一组织学类型同一组织学类型肿瘤有不一样特异性抗原。肿瘤有不一样特异性抗原。其其原原因因为为:癌癌变变时时基基因因突突变变随随机机性性引引发发产产生生异异常常蛋蛋白白氨氨基酸序列改变不定基酸序列改变不定。肿瘤专业知识讲解肿瘤专业知识讲解第第77页页存在于肿瘤细胞和存在于肿瘤细胞和一些正常细胞一些正常细胞肿瘤肿瘤相关相关抗原抗原。肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原AFP CEAAFP CEA（结肠癌）结肠癌）肿瘤分化抗原肿瘤分化抗原 PSAPSA（前列腺特异抗原）前列腺特异抗原）酪氨酸酶（黑色素细胞和黑色素瘤）酪氨酸酶（黑色素细胞和黑色素瘤）肿瘤相关抗原在相关肿