时间药理学研究生教材专家讲座.pptx

时间药理学时间药理学Chronopharmacology时间药理学研究生教材第1页时间药理学概述 人类和各种生物长久受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长久受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长久受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长久受到地球自转和公转所产生物理周期信号影响，体内各种生理、生化功效必物理周期信号影响，体内各种生理、生化功效必物理周期信号影响，体内各种生理、生化功效必物理周期信号影响，体内各种生理、生化功效必须作出对应反应，方便与外部环境协调一致，从须作出对应反应，方便与外部环境协调一致，从须作出对应反应，方便与外部环境协调一致，从须作出对应反应，方便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长进化过程而得以生存和发展。在人类和生物漫长进化过程而得以生存和发展。在人类和生物漫长进化过程而得以生存和发展。在人类和生物漫长进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征一部分而中，这些节律性反应最终成为生命特征一部分而中，这些节律性反应最终成为生命特征一部分而中，这些节律性反应最终成为生命特征一部分而被保留下来，含有遗传性，外界条件改变不能使被保留下来，含有遗传性，外界条件改变不能使被保留下来，含有遗传性，外界条件改变不能使被保留下来，含有遗传性，外界条件改变不能使之消失。之消失。之消失。之消失。如：含有活动如：含有活动如：含有活动如：含有活动冬眠年节律花金鼠（冬眠年节律花金鼠（冬眠年节律花金鼠（冬眠年节律花金鼠（Citellus Citellus Citellus Citellus leteralisleteralisleteralisleteralis）年周期为）年周期为）年周期为）年周期为324-329d324-329d324-329d324-329d，将一批试验室，将一批试验室，将一批试验室，将一批试验室出生花金鼠幼小时在出生花金鼠幼小时在出生花金鼠幼小时在出生花金鼠幼小时在3333暗箱中喂养，使其不受暗箱中喂养，使其不受暗箱中喂养，使其不受暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度改变影响。这些花金鼠仍表现活环境明暗和温度改变影响。这些花金鼠仍表现活环境明暗和温度改变影响。这些花金鼠仍表现活环境明暗和温度改变影响。这些花金鼠仍表现活动动动动冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。时间药理学研究生教材第2页 尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近60606060年才发展起来新兴学科，年才发展起来新兴学科，年才发展起来新兴学科，年才发展起来新兴学科，不过关于生物节律、人类生理功效与天时关系等不过关于生物节律、人类生理功效与天时关系等不过关于生物节律、人类生理功效与天时关系等不过关于生物节律、人类生理功效与天时关系等记载则早已经有之。在我国，距今记载则早已经有之。在我国，距今记载则早已经有之。在我国，距今记载则早已经有之。在我国，距今3000300030003000年年年年大戴大戴大戴大戴礼记礼记礼记礼记夏小正夏小正夏小正夏小正中就相关于作物生长、动物迁徙中就相关于作物生长、动物迁徙中就相关于作物生长、动物迁徙中就相关于作物生长、动物迁徙和啼鸣时间规律描述。我国现存最早医学专著和啼鸣时间规律描述。我国现存最早医学专著和啼鸣时间规律描述。我国现存最早医学专著和啼鸣时间规律描述。我国现存最早医学专著黄帝内经黄帝内经黄帝内经黄帝内经则比较系统地叙述了四季、昼夜、则比较系统地叙述了四季、昼夜、则比较系统地叙述了四季、昼夜、则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行影响及与疾病关系。金代阎时辰对人体气血运行影响及与疾病关系。金代阎时辰对人体气血运行影响及与疾病关系。金代阎时辰对人体气血运行影响及与疾病关系。金代阎明广所著明广所著明广所著明广所著子午流注针经子午流注针经子午流注针经子午流注针经比较系统地叙述了子比较系统地叙述了子比较系统地叙述了子比较系统地叙述了子午流注理论和方法，被视为我国最早较完整时间午流注理论和方法，被视为我国最早较完整时间午流注理论和方法，被视为我国最早较完整时间午流注理论和方法，被视为我国最早较完整时间针灸学专著。针灸学专著。针灸学专著。针灸学专著。时间药理学研究生教材第3页 1818世纪以来，伴随科学技术发展，推进世纪以来，伴随科学技术发展，推进了时间生物医学研究。了时间生物医学研究。17501750年植物学家年植物学家Cart Von LinneCart Von Linne发觉各种植物花按一定时发觉各种植物花按一定时间规律开放，假如把这些花依开放时间排间规律开放，假如把这些花依开放时间排列就能够到达报时目标，这就是著名列就能够到达报时目标，这就是著名“花花钟钟”。同时，许多科学家对人体各种生物。同时，许多科学家对人体各种生物节律也做了描述，如节律也做了描述，如18811881年德国学者年德国学者Ignaz ZadekIgnaz Zadek首先发觉了血压节律，证实首先发觉了血压节律，证实同一个人血压早晨较高而下午较低。同一个人血压早晨较高而下午较低。时间药理学研究生教材第4页The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine药品吸收与机体节律性关系药品吸收与机体节律性关系 9时与时与21时口服氨茶碱血药浓度比时口服氨茶碱血药浓度比较，尽管较，尽管AUC和和t1/2相同，但相同，但9时时tmax短；短；Cmax高。高。时间药理学研究生教材第5页The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine 9时与时与21时口服地西泮血药浓度比较：时口服地西泮血药浓度比较：9时时Cmax高；高；tmax短短n n 禁食状态下给药依然存在这种差异禁食状态下给药依然存在这种差异n n在静脉注射给药时，依然表现出这种差异在静脉注射给药时，依然表现出这种差异 提醒：这种改变与血浆蛋白含量节律改变相提醒：这种改变与血浆蛋白含量节律改变相关关(地西泮血浆蛋白结合率为地西泮血浆蛋白结合率为99)时间药理学研究生教材第6页The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine肝脏酶活性含有昼夜节律性肝脏酶活性含有昼夜节律性n n肝脏酶活性低时，药品代谢慢，作用维持肝脏酶活性低时，药品代谢慢，作用维持时间长时间长n n肝脏酶活性高时，药品代谢快，作用维持肝脏酶活性高时，药品代谢快，作用维持时间短时间短肾上腺皮质激素昼夜节律性也会影响药肾上腺皮质激素昼夜节律性也会影响药物代谢物代谢(晨后高午后低晨后高午后低)时间药理学研究生教材第7页The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamicsvv胆固醇合成酶系统胆固醇合成酶系统 夜间合成增加；夜间合成增加；vv甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 可抑制胆固醇合成，药品效应也表达出可抑制胆固醇合成，药品效应也表达出对应昼夜节律；对应昼夜节律；vv拂晓前肾上腺素和拂晓前肾上腺素和cAMP浓度低下浓度低下 哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可显著减轻哮喘夜间发作。释剂，可显著减轻哮喘夜间发作。时间药理学研究生教材第8页时间药理学对临床药品治疗指导作用时间治疗学时间治疗学(chronotherapy)n n硝苯地平对心肌缺血昼夜节律影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律影响 对纠正对纠正6时时12时心肌缺血作用强时心肌缺血作用强 对纠正对纠正21时时24时心肌缺血作用弱时心肌缺血作用弱n n阿司匹林对心肌梗死昼夜节律影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律影响 隔日服用对隔日服用对6时时9时心梗发作有显著疗效；时心梗发作有显著疗效；对其它时段作用弱。对其它时段作用弱。时间药理学研究生教材第9页抗高血压药品对血压昼夜节律影响抗高血压药品对血压昼夜节律影响n n 受体阻断药和受体阻断药和 受体阻断药对血压昼受体阻断药对血压昼夜节律无显著影响夜节律无显著影响n n、受体阻断药受体阻断药拉贝洛尔拉贝洛尔，每日三次每日三次给药时，可降低二十四小时给药时，可降低二十四小时收缩压收缩压；如；如每日每日6小时给药一次时，可减弱血压昼小时给药一次时，可减弱血压昼夜节律夜节律振幅振幅n n硝苯地平硝苯地平 可抑制血压昼夜节律可抑制血压昼夜节律n n维拉帕米维拉帕米 可抑制心率昼夜节律可抑制心率昼夜节律时间药理学研究生教材第10页药品代谢节律性与哮喘治疗药品代谢节律性与哮喘治疗特布他林 8时5 mg和20时10 mg，或茶碱 8时250 mg和20时500 mg，均可使血药浓度维持相对恒定时间药理学研究生教材第11页肾上腺皮质激素昼夜节律性肾上腺皮质激素昼夜节律性与药品治疗与药品治疗n n血浆糖皮质激素峰值为血浆糖皮质激素峰值为78时，此时激时，此时激素水平增加对促皮质激素释放抑制程度素水平增加对促皮质激素释放抑制程度最弱最弱n n肾上腺皮质功效亢进时，丧失糖皮质激肾上腺皮质功效亢进时，丧失糖皮质激素和素和ACTH昼夜节律性昼夜节律性n n下丘脑下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质边缘系统病变时，丧失糖皮质激素昼夜节律性激素昼夜节律性时间药理学研究生教材第12页Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy肿瘤细胞对化疗药品敏感性含有周期肿瘤细胞对化疗药品敏感性含有周期节律性节律性人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8时时16时时恶性淋巴瘤增值高峰在恶性淋巴瘤增值高峰在0时时4时时时间药理学研究生教材第13页The circadian rhythm of toxic reaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间用药时间 0度度 度度 度度 度度 度度 日间日间 1 2 7 6 4 晚间晚间 5 4 9 2 0 2020例例例例时间药理学研究生教材第14页The circadian rhythm of toxic reaction(2)两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较 用药时间用药时间 例数例数 白细胞数白细胞数(109/L)日间日间 20 4.051.22 晚间晚间 20 4.681.05 两种时间化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间化疗在骨髓抑制方面无显著性差异时间药理学研究生教材第15页Cases ofMedicine and Biological Clock 一、治疗高血压一、治疗高血压 血压在早晨血压在早晨911点为高峰值，夜间入睡点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中最低点后则下降到一天中最低点 治疗高血压普通只需白天用药，且早晨治疗高血压普通只需白天用药，且早晨用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓。得更低，易诱发脑血栓。时间药理学研究生教材第16页二、治疗糖尿病二、治疗糖尿病 凌晨凌晨凌晨凌晨4 4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量胰岛素，也可到达满意效果。使给予低剂量胰岛素，也可到达满意效果。使给予低剂量胰岛素，也可到达满意效果。使给予低剂量胰岛素，也可到达满意效果。早晨早晨早晨早晨8 8点可口服作用强而持久降糖药品，使药点可口服作用强而持久降糖药品，使药点可口服作用强而持久降糖药品，使药点可口服作用强而持久降糖药品，使药效与体内血糖浓度改变规律相适应效与体内血糖浓度改变规律相适应效与体内血糖浓度改变规律相适应效与体内血糖浓度改变规律相适应 。时间药理学研究生教材第17页磺酰脲类磺酰脲类:经过刺激胰岛经过刺激胰岛 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素并抑制胰岛并抑制胰岛 细胞分泌高血糖素细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜分钟服用为宜 格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 格列吡嗪格列吡嗪降糖药服用时间降糖药服用时间 时间药理学研究生教材第18页双胍类降血糖药双胍类降血糖药 经过促使肌肉等外周组织对葡萄糖利经过促使肌肉等外周组织对葡萄糖利用起到降低血糖效果，对肥胖糖尿病患者用起到降低血糖效果，对肥胖糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用尤为适合，宜饭后服用 二甲双胍二甲双胍(甲福明甲福明)苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵降糖灵)时间药理学研究生教材第19页 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，降在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，降低碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小低碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖吸收，使饭后血糖升高幅度减肠中葡萄糖吸收，使饭后血糖升高幅度减小，小，所以，只有进食同时服用才能产生治所以，只有进食同时服用才能产生治疗效果疗效果 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖平拜糖平)伏格列波糖伏格列波糖 米格列醇米格列醇时间药理学研究生教材第20页三、三、治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死发病展现痛和心脏猝死发病展现近日节律改变近日节律改变，发，发作高峰时间均在早晨作高峰时间均在早晨6:0012:00不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛发作峰时间为发作峰时间为6:0012:00慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛发作峰时间为发作峰时间为10:00 11:00阿司匹林阿司匹林:早晨服用在早晨时间段内血浆早晨服用在早晨时间段内血浆药品浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效药品浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效时间药理学研究生教材第21页四、治疗风湿性关节炎四、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人关风湿性关节炎和类风湿关节炎病人关节肿胀、僵直和握力下降等症状，节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨以早晨最为严重；最为严重；此时人体免疫反应最强，最好此时人体免疫反应最强，最好在凌晨在凌晨45点钟服用激素点钟服用激素 当前主张当前主张“激素顿服疗法激素顿服疗法”，即把，即把“每日三次每日三次”激素总剂量，改在早晨一次服激素总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最正确疗效，同时使连续服用，即可产生最正确疗效，同时使连续服用激素而产生副作用降到最低点用激素而产生副作用降到最低点。时间药理学研究生教材第22页五、治疗心衰五、治疗心衰n n 心衰病人对强心苷敏感心衰病人对强心苷敏感性以性以凌晨凌晨44点点最最高，此时药品作用比其它高，此时药品作用比其它时间约高时间约高1020倍。倍。n n 若此时仍按常规剂量服用，若此时仍按常规剂量服用，极易中毒极易中毒n n 最近发觉：暴风雨天气或气最近发觉：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药品毒性增强。压较低时，也会使这类药品毒性增强。时间药理学研究生教材第23页六、抗癌治疗六、抗癌治疗 当前癌症病人普遍使用免疫增强剂当前癌症病人普遍使用免疫增强剂干干扰素扰素，若早晨用药则易出现发烧、寒颤和，若早晨用药则易出现发烧、寒颤和头痛等严重不良反应；如改在晚间用药，头痛等严重不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生；则不良反应几乎不发生；疗效不减。疗效不减。晚期疼痛严重癌症病人，使用止痛药晚期疼痛严重癌症病人，使用止痛药时间也有规律；人痛觉以早晨最为迟钝，时间也有规律；人痛觉以早晨最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳临睡前服用效果更佳。时间药理学研究生教材第24页七、治疗哮喘七、治疗哮喘 氨茶碱治疗量与中毒量很靠近，早晨氨茶碱治疗量与中毒量很靠近，早晨7点点服用效果最好，毒性最低。服用效果最好，毒性最低。八、治疗缺铁性贫血八、治疗缺铁性贫血 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时时服用最正确，吸收率比服用最正确，吸收率比8时高，疗效延长时高，疗效延长34倍。倍。时间药理学研究生教材第25页九、治疗胃溃疡九、治疗胃溃疡1、西米替丁、西米替丁(H2受体阻断剂受体阻断剂)：空腹服用吸收：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃胃酸分泌昼少夜多酸分泌昼少夜多)。2、奥美拉唑奥美拉唑(质子泵抑制剂质子泵抑制剂)：有：有“夜间酸突夜间酸突破破”现象，睡前顿服可克服。现象，睡前顿服可克服。时间药理学研究生教材第26页生物节律生物节律n n超昼夜节律超昼夜节律(Ult radian rhyt hms)n n昼夜节律昼夜节律(Circadian rhyt hms)n n周节律周节律(Circaseptan rhyt hms)n n月节律月节律(Circamensual rhyt hms)n n年节律年节律(Circannual rhyt hms)时间药理学研究生教材第27页常见昼夜节律常见昼夜节律 n n睡眠睡眠觉醒觉醒 n n体温、血压和心率体温、血压和心率 n n单胺类递质和血液，尿液、唾液成份单胺类递质和血液，尿液、唾液成份 n n内分泌内分泌 n n免疫和酶活性免疫和酶活性 时间药理学研究生教材第28页昼夜节律对药品体内过程影响昼夜节律对药品体内过程影响 n n1、机体节律性对药品吸收影响、机体节律性对药品吸收影响n n2、机体昼夜节律性对药品分布和蛋白结、机体昼夜节律性对药品分布和蛋白结合影响合影响 n n3、机体节律性对药品代谢影响、机体节律性对药品代谢影响 n n4、机体节律性对药品排泄影响、机体节律性对药品排泄影响 n n5、机体节律性对重复给药时药品浓度影、机体节律性对重复给药时药品浓度影响响 时间药理学研究生教材第29页昼夜节律对药品体内过程影响昼夜节律对药品体内过程影响时间药理学研究生教材第30页时间药理学时间药理学Chronopharmacology 研究药品体内过程和药品效应与机研究药品体内过程和药品效应与机 体生物周期相互关系一门学科。体生物周期相互关系一门学科。时间药理学研究生教材第31页 时间药动学时间药动学 (chronopharcokinetics)研究药品生物利用度、血药浓度、代谢与研究药品生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中昼夜节律性改变，依据已说排泄等过程中昼夜节律性改变，依据已说明昼夜节律，考虑更合理用药方法，提升明昼夜节律，考虑更合理用药方法，提升疗效，降低不良反应。疗效，降低不良反应。时间药理学研究生教材第32页研究时间药动学意义：研究时间药动学意义：（1）充分发挥药品治疗作用而最大程度地降低不良反应（2）探讨惯用药品和新药影响生物节律药动学作用。时间药理学研究生教材第33页n吲哚美辛吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其它时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其它时间服药低20%AUC相同合理给药方法：晚上酌量增加剂量时间药理学研究生教材第34页n阿司匹林阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量降低、夜间加服一次时间药理学研究生教材第35页 时间药效学时间药效学 (chronopharmacodynamics)n n研究机体对药品效应，包含作用与不良反应及其所展现周期性节律改变时间药理学研究生教材第36页n利多卡因利多卡因 早晨7点：局麻作用维持20min 下午3点：局麻作用维持50min时间药理学研究生教材第37页n 时间治疗学时间治疗学 （chronotherapy）是依据机体生理、生化和病理功效表现节律性改变，以及药品在体内代谢动力学特征、靶器官敏感性节律等，制订出合理给药剂量和给药时间，以取得最正确疗效和最小毒副作用。时间药理学研究生教材第38页高血压病时间药理学研究进展时间药理学研究生教材第39页血压昼夜节律性血压昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM)呈双峰 8:009:00 主峰 17:00 18:00 次峰 2:003:00 低谷夜间血压改变：夜间血压均值比白天下降 10 mmHg 时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压改变：晨间血压高峰(晨峰)分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型时间药理学研究生教材第40页n n1、2 级高血压病（EH）与此改变相同,但血压较高,波幅较大(166111/11470 mmHg),同时双峰顺延12h(分别为11:00、19:00)n n3 级、老年EH 及伴靶器官损害（TOD）者则昼夜波幅减小甚至消失。时间药理学研究生教材第41页血压昼夜波动与靶器官损害血压昼夜波动与靶器官损害n n 靶器官损害发生及程度与24 小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低相关,并以收缩压变异性增大为著时间药理学研究生教材第42页脑血管障碍脑血管障碍n n国内脑血管障碍显著高于心血管疾病n n非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH 居多n n对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加时间药理学研究生教材第43页n n脑梗死和脑出血发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08:00-10:00 或10:00-12:00n n脑出血在我国高发于08:33-10:57n n脑血栓高发于01:00-05:00n n对脑梗死者,血压波动模式因病因、部位和发病时间不一样而异时间药理学研究生教材第44页心血管并发症心血管并发症n n夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚肥厚(LVH)(LVH)高度相关高度相关n n白天收缩压变异性增大对白天收缩压变异性增大对EHEH伴伴LVHLVH者与心脑血管者与心脑血管并发症好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心并发症好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于血管疾病患者高发于06:00-12:0006:00-12:00时间药理学研究生教材第45页肾损伤肾损伤n n夜间降压降低与肾损害进展和预后亲密相关,但夜降过分时蛋白尿程度加重n nEH 伴糖尿病者蛋白尿增加多见于非杓型时间药理学研究生教材第46页时间药理学在高血压病药品治疗中应用n n治疗目标：降低靶器官损伤即24 h 内连续稳定降压n n衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/P)、平均降压幅度(含24 h、白昼和夜间)及动态血压监测n nT/P 50%、66%时间药理学研究生教材第47页n n 轻中度高血压,为减免靶器官损害以恢复血压生理节律为目标可望改进其预后n n重度尤其是老年高血压,以恢复血压昼夜节律为目标血压夜降过分则加速缺血性靶器官损伤,为此选取部分激动剂、中枢性抗交感药或长期有效钙拮抗剂(CaA)且令血压徐缓下降为妥时间药理学研究生教材第48页n n非杓型宜选长期有效制剂如ACEI 晨间给药n n杓型宜选长期有效阻滞剂与长期有效CaA 每日一次或中短效制剂每日2 次于07:00和15:00 给药n n遏制晨峰宜选长期有效CaA、长期有效阻滞剂或ACEI 及拉贝洛尔时间药理学研究生教材第49页n n国内推荐中短效制剂分别于7:00 和15:00 应用n n长期有效制剂宜在晨起前服用n n夜晚血压自然逐步降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量1/3时间药理学研究生教材第50页n n夜间是血压波动低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后迟缓坐起,再下床站立,预防发生脑供血不足而晕倒摔伤时间药理学研究生教材第51页药品应用药品应用n n一、钙拮抗剂:n n1、分类：n n（1）苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,n n (2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表.n n (3)二氢吡啶类,硝苯地平为代表时间药理学研究生教材第52页药品特点药品特点 n n（1 1）第一代短效）第一代短效CCBCCBn n预测性低预测性低,达峰时间短达峰时间短,作用连续时间短作用连续时间短 n n（2 2）第二代）第二代 n n生物利用度较低生物利用度较低,谷峰血浆浓度波动大谷峰血浆浓度波动大,作用突然消作用突然消失而造成可能疗效快速消失失而造成可能疗效快速消失,临床效应仍不一定临床效应仍不一定.n n（3 3）第三代长期有效制剂）第三代长期有效制剂n n其分子结构本身作用连续时间长其分子结构本身作用连续时间长,疗效不受胃肠功疗效不受胃肠功效和食物影响效和食物影响,时间药理学研究生教材第53页服药时间服药时间 n n氨氯地平：第三代长期有效制剂 08:00n n硝苯地平控释片(Nifedipine-CR,拜新同,30 mg)08:00n n非洛地平缓释片(Felodipine2SR,波依定,5 mg)07:00n n尼索地平(Nisoldipine,10 mg)清晨n n尼群地平(Nitrendipine,10 mg)06:00 时间药理学研究生教材第54页/受体阻断剂受体阻断剂 n n-受体阻断剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引发心动过缓,对生活质量有一些影响 n n1受体阻断剂长久服用可对脂质代谢产生有益影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改进组织对胰岛素敏感性 时间药理学研究生教材第55页服药时间服药时间 n n普萘洛尔(Propranolol,心得安,10 mg)于08:00或14：00n n比索洛尔(Bisoprolol,5 mg)清晨n n卡维地洛(Carvedilol,10 mg)08:00时间药理学研究生教材第56页肾素肾素-血管担心素系统血管担心素系统(RAS)抑制药抑制药 n n1、血管担心素转化酶抑制剂(ACEI)n nACE降血压而不引发心率增加,n n逆转血管壁,心脏不良重塑n n对糖,脂代谢无不良作用n n预防或逆转肾小球基底膜糖化,有效延缓肾脏病进程,改进预后 时间药理学研究生教材第57页服用时间服用时间 n n卡托普利(Captopril,25 mg)12.525 mg 分别07:00 和15:00 应用n n赖诺普利(Lisinopril,10 mg)1040 mg/d 于早餐后，适合用于非杓型n n福辛普利(Fosinopril,10 mg)08:00时间药理学研究生教材第58页血管担心素血管担心素受体拮抗剂受体拮抗剂 n n引发血尿酸一过性排出增加n n造成血钾上升n n进入临床时间较短n n价格较为昂贵.时间药理学研究生教材第59页抗肿瘤药品时间药理学研究进展时间药理学研究生教材第60页n n迟缓生长和分化良好肿瘤普通仍维持近似24h 昼夜节律,但振幅和时相有所改变,而处于快速增殖或病情进展快速肿瘤则表现为以12h 甚至8h 为周期超昼夜节律时间药理学研究生教材第61页n n不一样类型肿瘤对化学药品有特定时间敏感性，即在一天中某一时刻相同剂量药品能够杀灭肿瘤细胞要比其它时刻更多。n n正常人体组织对化学药品毒性耐受程度也存在着时间差异性n n所以，掌握和利用肿瘤与机体对药品反应时间规律，能够取得最优化治疗方案时间药理学研究生教材第62页含有时间药理学特点抗肿瘤药含有时间药理学特点抗肿瘤药一：抗代谢类抗肿瘤药 5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)(5-Fluorouracil,5-Fu)氨甲蝶呤(Met hot rexate,MTX)(Met hot rexate,MTX)氟脱氧尿(嘧啶核)苷(Fluorodeoxyuridine,FUDR)(Fluorodeoxyuridine,FUDR)阿糖胞苷(Arabinosylcytosine,Ara-C)(Arabinosylcytosine,Ara-C)6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)(6-Mercaptopurine,6-MP)上述药品耐受性在黄昏或夜间睡眠期最正确上述药品耐受性在黄昏或夜间睡眠期最正确时间药理学研究生教材第63页n n5-Fu 5-Fu 治疗膀胱癌，流速峰值定在治疗膀胱癌，流速峰值定在04:00 04:00 时时,可耐可耐受较高剂量而毒性较低受较高剂量而毒性较低n n药动学研究发觉药动学研究发觉,MTX,MTX 对小鼠及大鼠毒性在光照对小鼠及大鼠毒性在光照期较强期较强,血药浓度曲线下面积血药浓度曲线下面积(A UC)(A UC)大且去除大且去除率较低率较低,而在黑暗期则相反而在黑暗期则相反;n n另有研究发觉另有研究发觉,MTX,MTX 在在06:00 06:00 时给药毒性最大时给药毒性最大,24:00,24:00 时给药毒性最小时给药毒性最小,但但24:00 24:00 时给药效应也时给药效应也最小最小n n给予大鼠静脉注射给予大鼠静脉注射Ara-C Ara-C 研究发觉研究发觉,相同剂量相同剂量Ara-C,Ara-C,在睡眠时相给药毒性最小在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中而在活动中期给药毒性最大期给药毒性最大时间药理学研究生教材第64页抗生素类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药n n阿霉素阿霉素(Adriamycin,ADM)(Adriamycin,ADM)n n柔红霉素柔红霉素(Rudomycin Daunomycin,DNM)(Rudomycin Daunomycin,DNM)n n博来霉素博来霉素(Bleomycin,BLM)(Bleomycin,BLM)时间药理学研究生教材第65页n n阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高n n柔红霉素对小鼠毒性含有显著昼夜节律柔红霉素对小鼠毒性含有显著昼夜节律,且药品剂量不一样且药品剂量不一样,会引发毒性昼夜节律会引发毒性昼夜节律位相改变位相改变时间药理学研究生教材第66页植物药类抗肿瘤药植物药类抗肿瘤药n n长春瑞宾长春瑞宾(Vinorelbine,NVB)n n依靠泊苷依靠泊苷(Etoposide,VP-16)n n多西紫杉醇多西紫杉醇(Docetaxel)n n三尖杉酯碱三尖杉酯碱(Harringtomine,HRT)时间药理学研究生教材第67页n n长春瑞宾长春瑞宾长春瑞宾长春瑞宾19:00 19:00 时毒性为最低时毒性为最低时毒性为最低时毒性为最低,7:00,7:00 时毒性为最时毒性为最时毒性为最时毒性为最高高高高n n依靠泊苷研究发觉依靠泊苷研究发觉依靠泊苷研究发觉依靠泊苷研究发觉,用药血药浓度在用药血药浓度在用药血药浓度在用药血药浓度在09:00 09:00 时要时要时要时要显著高于显著高于显著高于显著高于21:00 21:00 时时时时n n多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07:00 07:00 时组时组时组时组,而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在19:0019:00时组时组时组时组n n三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药,大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降74.1%,74.1%,而暗期仅下降而暗期仅下降而暗期仅下降而暗期仅下降23.4%,23.4%,而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期较高较高较高较高时间药理学研究生教材第68页烷化剂类抗肿瘤药烷化剂类抗肿瘤药n n含有时间药理学用药特点烷化剂类抗肿瘤含有时间药理学用药特点烷化剂类抗肿瘤药报道不多药报道不多n n环磷酰胺环磷酰胺(Cytoxan,CTX)动物试验研究发动物试验研究发觉觉,小鼠存活率在小鼠存活率在06:00、24:00 时给药为时给药为最高最高,而在而在18:00 时给药最低时给药最低时间药理学研究生教材第69页其它抗肿瘤药其它抗肿瘤药n n顺铂顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum,CDDP)n n卡铂卡铂(Carboplatin,CBP)n n草酸铂草酸铂(Oxaliplatin,JM-216)上述铂类化合物在下午及黄昏给药最为安全上述铂类化合物在下午及黄昏给药最为安全有效有效时间药理学研究生教材第70页抗肿瘤药昼夜节律性相关机制抗肿瘤药昼夜节律性相关机制n n抗肿瘤药药效和毒性昼夜节律性和血浆时抗肿瘤药药效和毒性昼夜节律性和血浆时间药动学相关间药动学相关n n肿瘤组织昼夜节律改变肿瘤组织昼夜节律改变n n部分与物质代谢、细胞周期调整相关酶可部分与物质代谢、细胞周期调整相关酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性相关能与抗肿瘤药昼夜节律性相关n n节律基因节律基因时间药理学研究生教材第71页昼夜节律相关酶昼夜节律相关酶n n二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase)(Dehydropyrimidinedehydrogenase)n n脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶(Deoxythymidinedehydrogenase)(Deoxythymidinedehydrogenase)n n二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶(Dihydrofolate reductase)(Dihydrofolate reductase)n n拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶 (Topoisomerase(Topoisomerase)n nO6-O6-烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6-Alkylguanine met hylt(O6-Alkylguanine met hylt ransferase)ransferase)时间药理学研究生教材第72页糖尿病治疗时间药理学糖尿病治疗时间药理学研究进展研究进展时间药理学研究生教材第73页n n糖尿病人在空腹时血糖和尿糖都有昼夜糖尿病人在空腹时血糖和尿糖都有昼夜节律性节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性糖耐量试验也呈昼夜节律性n n机体对胰岛素及降糖药品敏感性机体对胰岛素及降糖药品敏感性,不论对不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时上时59时对胰岛素最敏感）时对胰岛素最敏感）n n凌晨凌晨3:00 时血糖最低时血糖最低,最高血糖为午后最高血糖为午后13:00 时或时或14:00时时时间药理学研究生教材第74页糖尿病相关病理节律研究糖尿病相关病理节律研究n n临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗DM DM 个体化方案个体化方案个体化方案个体化方案,其确立依据是患者血其确立依据是患者血其确立依据是患者血其确立依据是患者血糖波动节律性特征糖波动节律性特征糖波动节律性特征糖波动节律性特征n n正常人连续静脉滴注葡萄糖所诱导胰岛素分泌呈双峰正常人连续静脉滴注葡萄糖所诱导胰岛素分泌呈双峰正常人连续静脉滴注葡萄糖所诱导胰岛素分泌呈双峰正常人连续静脉滴注葡萄糖所诱导胰岛素分泌呈双峰,早期早期早期早期分泌高峰分泌高峰分泌高峰分泌高峰(第一相第一相第一相第一相)出现在头出现在头出现在头出现在头10 10 分钟分钟分钟分钟,随即快速下降随即快速下降随即快速下降随即快速下降,在约在约在约在约90 90 分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰,胰岛素分泌率连续增加胰岛素分泌率连续增加胰岛素分泌率连续增加胰岛素分泌率连续增加,达平顶后达平顶后达平顶后达平顶后维持一段时间维持一段时间维持一段时间维持一段时间n n2 2 型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺点型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺点型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺点型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺点时间药理学研究生教材第75页DM 择时治疗择时治疗n n依据依据DM 生物节律选择用药生物节律选择用