新药研究和新药临床试验设计专家讲座.pptx

1第二章第二章 新药研究及新药临床试验设计新药研究及新药临床试验设计新药研究和新药临床试验设计第1页2新新药药系系指指我我国国未未生生产产过过(未未上上过过市市)药药品品。增增加加新新适适应应症症，改改变变给给药药路路径径制制成新复方制剂和成新复方制剂和改变改变剂型亦属新药范围。剂型亦属新药范围。一一、新药基本概念新药基本概念新药研究和新药临床试验设计第2页3我我国国将将新新药药分分为为：中中药药（天天然然药药品品)、化化学学药药品品和和生生物物制制品品三三大大类类。每每一一类类又又各各分分为为若若干干类类(P7-8表表2-1）。）。新药分类新药分类新药研究和新药临床试验设计第3页4二二、新药研究基本过程新药研究基本过程临床前研究临床前研究1.药学研究：药品理化性质、纯度、剂型、稳定药学研究：药品理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准性及质量标准(P9)2.主要药效、普通药理学、动物药代动力学及毒主要药效、普通药理学、动物药代动力学及毒理学研究理学研究.(表表22)申请生产和试生产申请生产和试生产 3.临床试验临床试验（、）及生物等效性研究）及生物等效性研究申请临床研究申请临床研究新药研究和新药临床试验设计第4页5 19371937年，美国年，美国“磺胺醑事件磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）造成（其溶剂二甘醇）造成107107人死亡。人死亡。19381938年美国年美国FDAFDA首先实施了药品研究首先实施了药品研究管理法规，以后经过多年来对新药临管理法规，以后经过多年来对新药临床研究程序修改，逐步形成了美国床研究程序修改，逐步形成了美国GCPGood Clinical PracticeGCPGood Clinical Practice，药品，药品临床试验管理规范临床试验管理规范。药品临床试验提出药品临床试验提出新药研究和新药临床试验设计第5页6 6060年代年代“反应停事件反应停事件”使得人使得人们对必须加强新药临床试验管理有们对必须加强新药临床试验管理有了深入认识，世界各国已十分重视了深入认识，世界各国已十分重视药品上市前临床试验和要求生产者药品上市前临床试验和要求生产者提交药品提交药品安全性安全性及及有效性有效性证据，并证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审赋予药品监督管理部门进行新药审评权力评权力。新药研究和新药临床试验设计第6页7新药研究和新药临床试验设计第7页8 一个新药经过动物试验证实了安全有效，一个新药经过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。并不等于在人体安全有效。反应停（反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形新生儿短肢畸形 （镇吐镇吐）（万例以（万例以上畸形儿）上畸形儿）心得宁心得宁 眼眼粘粘膜膜皮肤综合症皮肤综合症 （窦性心动过速窦性心动过速）（20万例后证万例后证实）实）碘氯羟奎碘氯羟奎 视神经与视神经与末梢神经末梢神经 （治疗阿米巴病治疗阿米巴病）病变综合症病变综合症新药研究和新药临床试验设计第8页9 动物试验只能动物试验只能发觉发觉1 13 32 23 3人体人体不良反应。反应不不良反应。反应不出来不良反应有嗜睡、出来不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观）主观）。而有。而有时候，动物出现假阳性。能够说，一个新时候，动物出现假阳性。能够说，一个新药确实定，最终还是需要依靠人做试验药确实定，最终还是需要依靠人做试验。新药临床试验主要性新药临床试验主要性新药研究和新药临床试验设计第9页1019911991年年欧共体国家药品临床试验规范欧共体国家药品临床试验规范颁布颁布 19941994年世界卫生组织（年世界卫生组织（WHOWHO）也颁布了）也颁布了GCPGCP指南指南韩国（韩国（19871987年）、日本（年）、日本（19891989年）、加拿大年）、加拿大（19891989年）、澳大利亚（年）、澳大利亚（19911991年）年）中国中国http:/ 单位单位:必须得到必须得到SFDASFDA认证同意认证同意;其设施与条件必须符合其设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验需要。安全有效地进行临床试验需要。研究者研究者:具备负担该项临床试验专业专长、资格和能力具备负担该项临床试验专业专长、资格和能力;并经过并经过GCPGCP培训。培训。2 2、建立各单位伦理委员会、建立各单位伦理委员会 确保受试者权益确保受试者权益应有非医药相关专业工作者、法律教授及来自其它单位委员，最应有非医药相关专业工作者、法律教授及来自其它单位委员，最少少5人，并有人，并有不一样性别不一样性别委员委员该委员会组成和工作应相对独立，不受任何参加试验者影响该委员会组成和工作应相对独立，不受任何参加试验者影响新药研究和新药临床试验设计第13页143 3、制订符合、制订符合GCPGCP要求临床试验方案要求临床试验方案内内容容:试试验验背背景景、理理论论基基础础和和目目标标、试试验验设设计计、方方法法和和组织、数据处理、试验执行和完成条件。组织、数据处理、试验执行和完成条件。方方案案必必须须由由参参加加试试验验研研究究者者与与申申办办者者共共同同约约定定并并签字签字，报伦理委员会审批后实施。，报伦理委员会审批后实施。4 4、受试者签署、受试者签署知情同意书知情同意书 试验目标、过程与期限、检验操作、可能受益和风险试验目标、过程与期限、检验操作、可能受益和风险与不便、可能被分配到试验不一样组别。以及符合与不便、可能被分配到试验不一样组别。以及符合赫赫尔辛基宣言尔辛基宣言要求受试者权利和义务要求受试者权利和义务 署名并注明日期署名并注明日期 新药研究和新药临床试验设计第14页155 5、建立标准操作规程、建立标准操作规程 标准操作规程（标准操作规程（standard operating procedure,standard operating procedure,SOPSOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所确定标准而详细操作规程。所确定标准而详细操作规程。SOPSOP应是可操作，有应是可操作，有详细操作步骤方便遵从。详细操作步骤方便遵从。6 6、进行正确统计分析与数据处理、进行正确统计分析与数据处理 7 7、建立临床试验质控监督体系、建立临床试验质控监督体系 试验单位对负担任务质量监督。试验单位对负担任务质量监督。SFDASFDA或申办者对临床试验系统检验或申办者对临床试验系统检验(监查监查,稽查稽查)新药研究和新药临床试验设计第15页16研究者职责研究者职责与与申办者协商制订申办者协商制订临床试验方案临床试验方案，按要求，按要求选定研究人员。选定研究人员。严格执行临床试验方案。严格执行临床试验方案。若有若有严重不良反应事件，必须及时汇报，并及时采严重不良反应事件，必须及时汇报，并及时采取有效办法保护受试者。取有效办法保护受试者。接收检察员定时访视接收检察员定时访视及及SFDA视察。视察。试验结束后，撰写总结汇报试验结束后，撰写总结汇报。新药研究和新药临床试验设计第16页17临床试验方案临床试验方案包含研究题目和立题依据，试验目标，包含研究题目和立题依据，试验目标，试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观察、统计和归因，疗效评定标准，试验结果察、统计和归因，疗效评定标准，试验结果评价方法，工作进度等。评价方法，工作进度等。新药研究和新药临床试验设计第17页18试验设计及数据处理试验设计及数据处理受试病例数预计应以统计学为基础，必须满受试病例数预计应以统计学为基础，必须满足临床试验目标和受试疾病性质要求。足临床试验目标和受试疾病性质要求。重视试验数据处理合理性。重视试验数据处理合理性。试验设计和结果统计均应有合格医学统计工试验设计和结果统计均应有合格医学统计工作者参加。作者参加。新药研究和新药临床试验设计第18页19申办者职责申办者职责1.向向SDA递交新药临床试验申请。递交新药临床试验申请。向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同约向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同约定临床试验方案。提供必要经费确保。定临床试验方案。提供必要经费确保。2.提供按提供按GMP要求制备受试药和对照药，按试验要求制备受试药和对照药，按试验要求包装。要求包装。建立试验药品登记、保管和分发管理制建立试验药品登记、保管和分发管理制度。度。3.任命经过适当训练监察员（任命经过适当训练监察员（monitor）。）。4.若发生严重不良事件，应帮助研究人员采取有效若发生严重不良事件，应帮助研究人员采取有效办法以保护受试者安全；对确定由受试药所致损害，办法以保护受试者安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要赔偿。应提供必要赔偿。新药研究和新药临床试验设计第19页20期临床试验期临床试验 人人体体试试验验起起始始期期，受受试试对对象象主主要要是是健健康志愿者和轻症病人。康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学耐受程度及药代动力学）四、新药临床试验与评价新药研究和新药临床试验设计第20页21（一）试验前准备（一）试验前准备1.取得取得SFDA批文，及药检部门对该批新药质批文，及药检部门对该批新药质量检验合格证实。量检验合格证实。2.研究者审查全部临床前研究资料，并制订研究者审查全部临床前研究资料，并制订试验方案。并报伦理委员会经过。试验方案。并报伦理委员会经过。研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究计划内容与要求。握研究计划内容与要求。3.签署知情同意书。签署知情同意书。新药研究和新药临床试验设计第21页22（二）耐受性试验（二）耐受性试验1.分组分组毒性小毒性小药品组间距可大些（分组少一些）药品组间距可大些（分组少一些）毒性大毒性大药品组间距可小些（分组多一些）药品组间距可小些（分组多一些）各个试验组剂量各个试验组剂量由小到大由小到大逐组进行，逐组进行，当出现不良反应，停顿试验。当出现不良反应，停顿试验。每组每组68人，不得对同一受试者进行人，不得对同一受试者进行剂量递增连续耐受性试验。剂量递增连续耐受性试验。新药研究和新药临床试验设计第22页232.2.确定最小初试剂量确定最小初试剂量n n有一样药临床耐受性试验参考（国外文件），有一样药临床耐受性试验参考（国外文件），取其起始量取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量n n有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量n n同类药临床有效量同类药临床有效量1/101/10n n无参考时，依据临床前动物试验结果，推算无参考时，依据临床前动物试验结果，推算起始量起始量新药研究和新药临床试验设计第23页24由临床前资料估算确定最小初试剂量由临床前资料估算确定最小初试剂量n nBlachwellBlachwell法：法：法：法：敏感动物敏感动物敏感动物敏感动物 LDLD50501/6001/600或最低有毒量或最低有毒量或最低有毒量或最低有毒量 1/601/60n n改良改良改良改良BlachwellBlachwell法法法法(考虑安全性考虑安全性考虑安全性考虑安全性)：两种动物急毒试验两种动物急毒试验两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LDLD50501/6001/600及两种动物长毒有毒量及两种动物长毒有毒量及两种动物长毒有毒量及两种动物长毒有毒量 1/601/60以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量n nDollryDollry法法法法(考虑有效性）：考虑有效性）：考虑有效性）：考虑有效性）：最敏感动物最小有效量最敏感动物最小有效量最敏感动物最小有效量最敏感动物最小有效量 1/50-1/1001/50-1/100n n改良改良改良改良FibonacciFibonacci法法法法(起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒小鼠急毒小鼠急毒小鼠急毒 LD10LD101/1001/100或大动物最低毒性剂量或大动物最低毒性剂量或大动物最低毒性剂量或大动物最低毒性剂量 1/40-1/301/40-1/30新药研究和新药临床试验设计第24页25 举例：某药口服临床前药效及毒性结果例：某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性小鼠急性 LD50LD503000 mg/kg,3000 mg/kg,LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED100 mg/kg100 mg/kg 长毒最低有毒量长毒最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬长毒试验中家犬长毒试验中最低有毒量最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 长毒最大耐受量长毒最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同类药品，人体治疗量同类药品，人体治疗量10mg/kg 10mg/kg 600 mg600 mg新药研究和新药临床试验设计第25页26 续前例：起始剂量估算（续前例：起始剂量估算（mg/kgmg/kg）mg/kgmg/kg Blach well Dollery Blach well Dollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 长毒有毒量长毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/100 1900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360/601000/600 360/60 100/100100/100 1.7 1.7 6.0 =1.06.0 =1.0家犬家犬 180/60 180/40180/60 180/40 3.0 3.0 4.54.5人体人体 10/1010/10 1.01.0取最小值取最小值 1.7 1.7 1.0-2.0 4.5-191.0-2.0 4.5-19 起始量以起始量以Blach wellBlach well法定为法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/1.7 mg/kg(96-102 mg/人人)。注意：安全范围很大药品可取最大值注意：安全范围很大药品可取最大值新药研究和新药临床试验设计第26页273.确定最大试验剂量确定最大试验剂量同一药、同类药，或结构相近药品单次最大剂同一药、同类药，或结构相近药品单次最大剂量量大动物长久毒性试验中引发中毒症状，或脏器大动物长久毒性试验中引发中毒症状，或脏器出现可逆性改变剂量出现可逆性改变剂量 1/101/10大动物长久毒性试验中最大耐受量大动物长久毒性试验中最大耐受量 1/5-1/21/5-1/2最大剂量范围内应包含预期有效剂量最大剂量范围内应包含预期有效剂量注意可操作性注意可操作性当剂量递增到出现第一个当剂量递增到出现第一个轻微轻微不良反应时，虽不良反应时，虽未到达最大剂量，试验亦应结束。未到达最大剂量，试验亦应结束。新药研究和新药临床试验设计第27页28 续举例：最大剂量估算续举例：最大剂量估算(mg/kg)(mg/kg)mg/kg mg/kg 最低中毒量最低中毒量 最大耐受量最大耐受量 临床有效量临床有效量 1/101/10 1/5-1/2 1/5-1/2家犬家犬MTD 180/10MTD 180/101818 60/5 60/51212人体人体MEDMED 10 10取最大值取最大值 1818 12 10 12 10 最大剂量定为最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg/kg1.7mg/kg大大1010倍倍,故递增故递增6-76-7次即可次即可新药研究和新药临床试验设计第28页29 续前例：试验安排（爬坡试验）续前例：试验安排（爬坡试验）起始量起始量 第第1 1次次 第第2 2次次 第第3 3次次 第第4 4次次 第第5 5次次 第第6 6次次 第第7 7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 1200递增返回法递增返回法 2 2人人 2 2人人 2 2人人 2 2人人2 2人人 2 2人人 /第一轮第一轮 (重重1 1人人)第二轮第二轮 /4/4人人 4 4人人4 4人人 1 1人人 (轻轻1 1人人)固定例数法固定例数法 2 4 6 6 6 6 2 4 6 6 6 6 递增返回法递增返回法 第一轮第一轮 900 mg900 mg有一人重度反应有一人重度反应,故不做故不做1200 mg1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用故第二轮用 330,330,500,670 mg 500,670 mg 组组,各加做各加做 4 4 人人.此次试验共此次试验共 2525人人.固定例数法，人数稍多，但进行速度快，反而惯用。固定例数法，人数稍多，但进行速度快，反而惯用。次给药试验选第次给药试验选第4 4组进行，无反应再用第组进行，无反应再用第5 5组试验，有反应则选第组试验，有反应则选第4 4组试验组试验新药研究和新药临床试验设计第29页30（三）药动学（三）药动学(药代动力学药代动力学)试验试验(1)(1)受试人数：受试人数：受试人数：受试人数：20-3020-30人人人人(2)(2)分组：对照分组：对照分组：对照分组：对照(3)(3)测定人体药品代谢动力学参数：测定人体药品代谢动力学参数：测定人体药品代谢动力学参数：测定人体药品代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（TmaxTmax），峰浓度（），峰浓度（），峰浓度（），峰浓度（CmaxCmax），），），），去除半衰期（去除半衰期（去除半衰期（去除半衰期（t t1/21/2 ），），），），分布容积（分布容积（分布容积（分布容积（VdVd），去除速率常，去除速率常，去除速率常，去除速率常数（数（数（数（KeKe），），），），去除率（去除率（去除率（去除率（ClCl）,血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积（AUCAUC）等）等）等）等.新药研究和新药临床试验设计第30页31判断受试药在单次应用后判断受试药在单次应用后吸收情况、吸收情况、分布范围、分布范围、消除速率。消除速率。新药研究和新药临床试验设计第31页32生物利用度生物利用度经经过过受受试试药药非非血血管管路路径径与与静静脉脉路路径径应应用用AUC，计计算算受受试试药药非非血血管管路路径径应应用用绝绝对生物利用度。对生物利用度。经过经过受试药受试药T和同类和同类标准参比制剂标准参比制剂R经同一非血管路径经同一非血管路径AUC，计算受试药，计算受试药相对生物利用度相对生物利用度。新药研究和新药临床试验设计第32页33 判判断断受受试试药药与与参参比比制制剂剂生生物物等等效效性性（bioequivalency），这这是是考考评评仿仿制制新新药药制制剂剂内内在在质质量主要指标之一。量主要指标之一。新药研究和新药临床试验设计第33页34二、二、期临床试验期临床试验 “随机随机 对照对照 重复重复”在在 随随机机 对对照照 条条件件下下详详细细考考查查药药品品疗疗效效、适适应应证证和和不不良良反反应应，对对新新药药安安全全有有效效性性作作出出确确切切评价，据此推荐临床给药剂量。评价，据此推荐临床给药剂量。本草图经本草图经载：载：“当使二人同时，一与人当使二人同时，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如。者必大喘，含者气息自如。”对照性临床试验概念在早期中国医药学中对照性临床试验概念在早期中国医药学中表达表达新药研究和新药临床试验设计第34页35 对照性临床试验设计标准（四对照性临床试验设计标准（四R）P18受受受受试试试试对对对对象象象象选选选选择择择择应应应应含含含含有有有有代代 表表 性性（RepresentativenessRepresentativeness）入入入入选选选选标标标标准准准准、排排排排除除除除标标标标准准准准及及及及淘淘淘淘汰标准汰标准汰标准汰标准。试验分组试验分组随机性随机性（Randomization）具）具相等机会，不受试验者或受试者主观意相等机会，不受试验者或受试者主观意愿或客观原因影响。愿或客观原因影响。新药研究和新药临床试验设计第35页36试验结果应含有试验结果应含有重复性重复性（Replication）。）。临床试验设计应具备临床试验设计应具备合理性合理性（Rationality）专业技术要求和临床专业技术要求和临床统计学要求。且要方便易统计学要求。且要方便易行。行。新药研究和新药临床试验设计第36页37 对照试验普通标准对照试验普通标准:应符合应符合“齐同可比齐同可比”标准。标准。对照组应能具备对照组应能具备监控条件改变监控条件改变作用。作用。应应考虑精神原因考虑精神原因影响（抚慰剂，双盲法）。影响（抚慰剂，双盲法）。阳阳性性对对照照选选公公认认有有效效药药品品；阴阴性性对对照照用用抚抚慰剂（仅用于慢性病人）。慰剂（仅用于慢性病人）。新药研究和新药临床试验设计第37页38合理设置对照：（抚慰剂或有效药）合理设置对照：（抚慰剂或有效药）抚抚慰慰剂剂对对照照（阴阴性性对对照照）：不不含含任任何何药药理理活活性性成成份份（如如淀淀粉粉或或乳乳糖糖）且且色色泽泽、形形状状、大小，甚至味道均与受试药相同制剂。大小，甚至味道均与受试药相同制剂。适合用于：适合用于：慢性或功效性疾病药品临床试慢性或功效性疾病药品临床试验，抚慰剂效应（精神甚至躯体反应），目标验，抚慰剂效应（精神甚至躯体反应），目标:防止假阳性结果防止假阳性结果新药研究和新药临床试验设计第38页39有效药对照（阳性对照）有效药对照（阳性对照）用于急重疾病用于急重疾病选择标准：选择标准：（1）国家卫生行政部门正式同意上市）国家卫生行政部门正式同意上市有效药品或药典收载药品。有效药品或药典收载药品。（2）应是本项临床试验适应症常规治疗）应是本项临床试验适应症常规治疗药品，药品，作用机理用药方式方面与受作用机理用药方式方面与受试药有一定可比性。试药有一定可比性。新药研究和新药临床试验设计第39页40惯用对照性临床试验设计方法惯用对照性临床试验设计方法1.平行对照设计（平行对照设计（parallelcontrolleddesign）同期进行试验观察，有利于消除时间和条同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等原因造成误差。件等原因造成误差。2.交叉对照设计（交叉对照设计（cross-overcontrolleddesign）A组（受试药组（受试药洗脱期洗脱期对照药对照药）TORB组（对照药组（对照药洗脱期洗脱期受试药）受试药）ROT降低抽样误差以及次序误差降低抽样误差以及次序误差3.序贯序贯对照对照试验试验新药研究和新药临床试验设计第40页41随机对照试验类型表随机对照试验类型表_平行对照试验平行对照试验交叉对照试验交叉对照试验_随机分组：随机分组：随机分组：随机分组：治疗组治疗组A治疗组治疗组I先先A药，后药，后B药药对照组对照组B治疗组治疗组II先先B药，后药，后A药药随机分组：随机分组：随机分组：治疗药品随机分组：治疗药品治疗组治疗组A治疗组治疗组IABCD治疗组治疗组B治疗组治疗组IIDABC治疗组治疗组C治疗组治疗组IIICDAB治疗组治疗组D治疗组治疗组IVBCDA（或抚慰剂对照组（或抚慰剂对照组P）随机分组：随机分组：随机分组：治疗药品或抚慰剂随机分组：治疗药品或抚慰剂治疗组治疗组A治疗组治疗组IABA+BP治疗组治疗组B治疗组治疗组IIPABA+B治疗组治疗组A+B治疗组治疗组IIIA+BPAB抚慰剂对照组抚慰剂对照组P治疗组治疗组IVBA+BPA_新药研究和新药临床试验设计第41页423.随随机机化化临临床床对对照照试试验验中中各各组组病病例例分分配配必必须须实施随机化实施随机化(Randomization)。p19（1）掷币法与随机数字表法：）掷币法与随机数字表法：惯用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样惯用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适合用于小样本临床对照试验。本观察比较，不太适合用于小样本临床对照试验。(2)均衡随机（分层随机）均衡随机（分层随机）先先将将一一些些主主要要易易控控原原因因均均衡衡分分配配到到各各组组；再再对对那那些些难难以以控控制制次次要要原因随机分组。原因随机分组。(2)均衡次序随机均衡次序随机先先将将可可能能影影响响试试验验一一些些主主要要原原因因进进行行均均衡衡处处理理，次次要要原原因因尽尽做做统统计不作分组依据。计不作分组依据。P20新药研究和新药临床试验设计第42页434.4.盲法设计盲法设计盲法设计盲法设计 消消消消除除除除试试试试验验验验者者者者和和和和受受受受试试试试者者者者主主主主观观观观愿愿愿愿望望望望和和和和判判判判断断断断对对对对试试试试验验验验结结结结果果果果影响。影响。影响。影响。单盲法单盲法只只对对受受试试者者实实施施盲盲法法。消消除除来来自自受受试试者者主主观观偏偏因因影影响响。仅仅适适合合用用于于有有明明确确客客观观疗疗效效指指标标适应症。适应症。新药研究和新药临床试验设计第43页44双盲法双盲法（doubleblindmethod）试验者和受试者试验者和受试者双方均不知所用药品是受双方均不知所用药品是受试药还是对照药。防止试验者与受试者主观偏试药还是对照药。防止试验者与受试者主观偏因影响。因影响。双盲、双模拟法双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)A药组加药组加B药抚慰剂药抚慰剂,B药组加药组加A药抚慰剂药抚慰剂,则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不一样(表表23)新药研究和新药临床试验设计第44页454合理样本大小合理样本大小重复性重复性是消除试验误差主要伎俩。是消除试验误差主要伎俩。新药审评方法新药审评方法要求不少于要求不少于100例（对），特例（对），特殊药品还另有要求。殊药品还另有要求。P18恶性肿瘤、危重病例及特殊病种恶性肿瘤、危重病例及特殊病种避孕药避孕药保胎药与影响胎儿及子代发育药保胎药与影响胎儿及子代发育药新药研究和新药临床试验设计第45页46三、三、期临床试验期临床试验在在期临床试验基础上，经过扩大临期临床试验基础上，经过扩大临床试验在多中心较大范围内进行药品评床试验在多中心较大范围内进行药品评价，试验单位不少于价，试验单位不少于3个个，试验组要求，试验组要求300例例，其它要求与，其它要求与期试验相同。期试验相同。统统一一方方法法和和标标准准，对对临临床床试试验验进进行行质量控制。质量控制。新药研究和新药临床试验设计第46页47四、四、期临床试验（上市后监察）期临床试验（上市后监察）主要是深入考查新药安全性和有效主要是深入考查新药安全性和有效性。应进行性。应进行多中心临床试验多中心临床试验（30个单位个单位以上）以上）安排在地理环境及民族分布不一样地安排在地理环境及民族分布不一样地域，以扩展受试对象代表性。（普通域，以扩展受试对象代表性。（普通例例以上，特殊疑难病例可仅需以上，特殊疑难病例可仅需500例以上）。例以上）。新药研究和新药临床试验设计第47页48四、四、期临床试验（上市后监察）期临床试验（上市后监察）试验内容包含：试验内容包含：试验内容包含：试验内容包含：扩大临床试验对药品提供更可靠评价依据。扩大临床试验对药品提供更可靠评价依据。扩大临床试验对药品提供更可靠评价依据。扩大临床试验对药品提供更可靠评价依据。以特殊病人为对象临床试验以特殊病人为对象临床试验以特殊病人为对象临床试验以特殊病人为对象临床试验;对特殊对象进行临床用对特殊对象进行临床用对特殊对象进行临床用对特殊对象进行临床用药评价。药评价。药评价。药评价。补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出要求补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出要求补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出要求补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出要求补充一些方面临床试验。补充一些方面临床试验。补充一些方面临床试验。补充一些方面临床试验。不良反应监测，以发觉一些发生率低不良反应。不良反应监测，以发觉一些发生率低不良反应。不良反应监测，以发觉一些发生率低不良反应。不良反应监测，以发觉一些发生率低不良反应。新药研究和新药临床试验设计第48页49五、生物等效性试验五、生物等效性试验 试验内容包含：试验内容包含：试验内容包含：试验内容包含：生物利用度比较试验生物利用度比较试验生物利用度比较试验生物利用度比较试验 随机对照试验随机对照试验随机对照试验随机对照试验新药研究和新药临床试验设计第49页50再再见见新药研究和新药临床试验设计第50页