无菌制剂生产技术.pptx

任务四 空气净化技术无菌制剂生产技术第1页洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m33 50005110 000级350 0002 0001003100 000级3 500 00020 00050010300 000级10 500 00060 0001 00015100级级一、洁净室净化标准一、洁净室净化标准无菌制剂生产技术第2页各种注射剂及工序对洁净度要求各种注射剂及工序对洁净度要求100级最终灭菌药品：大致积注射剂灌封。非最终灭菌药品：灌装前不需无菌滤过产品配制；注射剂灌封、分装、压塞；直接接触药品包装材料最终处理后暴露环境。无菌制剂、注射原料药精制、烘干、分装。10 000级最终灭菌药品：注射液稀配、滤过；小体积注射液灌封；直接接触药品包装材料最终处理。非最终灭菌药品：灌装前需除菌滤过药液配制。100 000级最终灭菌药品：注射剂浓配或采取密闭系统稀配。非最终灭菌药品：扎盖；直接接触药品包装材料最终一次精洗最低要求。无菌制剂生产技术第3页二、空气净化系统空气净化系统是指能对空气滤尘净化，并进行加热或冷却、加湿或去湿等各种处理系统。空气净化设备与装置分为以下几类：空气滤过器空调系统缓冲室空气吹淋室洁净工作台无菌制剂生产技术第4页任务二小容量注射剂生产技术无菌制剂生产技术第5页一、工艺流程注射剂生产过程包含原辅料准备、配注射剂生产过程包含原辅料准备、配液（过滤）、灌封、灭菌、质检、印液（过滤）、灌封、灭菌、质检、印字、包装等。字、包装等。无菌制剂生产技术第6页无菌制剂生产技术第7页二、小容量注射剂容器和处理方法小容量注射剂容器是由中性硬质玻璃制成安瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积通瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积通常有常有1、2、5、10mL等几个。等几个。无菌制剂生产技术第8页安瓿应满足以下要求安瓿应满足以下要求应无色透明，便于澄明度、杂质、药液变质情况检验应含有优良耐热性能和低膨胀系数要有足够物理强度，耐受热压灭菌压力，并防止生产、操作、保留过程中破损。化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药业PH熔点低，易于熔封不得有气泡、麻点、沙粒等无菌制剂生产技术第9页1、安瓿质量检验：物理检验、化学检验、装药试验2、安瓿洗涤安瓿洗涤（1）甩水洗涤法：三次，）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水（4-8次），大安瓿次），大安瓿 最终一遍：滤过注射用水最终一遍：滤过注射用水（3）超声波洗涤法）超声波洗涤法无菌制剂生产技术第10页3、安瓿干燥与灭菌安瓿干燥与灭菌干燥：干燥：120-140 C，2h灭菌：灭菌：180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌安瓿无菌操作、低温灭菌安瓿 24小时内使用小时内使用无菌制剂生产技术第11页三、小容量注射剂生产工艺（1）注射液配制注射液配制1）原料质量要求、投料计算）原料质量要求、投料计算符合药典：符合药典：注射注射原料标准原料标准小样试制小样试制 不一样批号原辅料不一样批号原辅料投料：两人查对投料：两人查对 结晶水，含量下降（灭菌），结晶水，含量下降（灭菌），无菌制剂生产技术第12页2）配制用具选择、处理）配制用具选择、处理配液缸配液缸清洗、灭菌清洗、灭菌无菌制剂生产技术第13页3）配制方法）配制方法浓配法浓配法：杂质多、过滤时间：杂质多、过滤时间 稀配法稀配法：原料质量：原料质量好好新鲜注射用水新鲜注射用水 12h半成品检测后，灌装。半成品检测后，灌装。无菌制剂生产技术第14页（1）滤器种类与特点 粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）。粗滤滤器包含砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器包含垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。2、注射液滤过注射液滤过无菌制剂生产技术第15页砂滤棒：硅藻土滤棒主要成份为SiO2、Al2O3。粗号 500 ml/min中号 500300 ml/min细号300 ml/min以下。质地较涣散，普通适合用于粘度高，浓度较大滤液滤过。无菌制剂生产技术第16页多孔素瓷滤棒白陶土烧结而成，质地致密，滤速慢，尤其使用于低粘度液体滤过。无菌制剂生产技术第17页砂滤棒特点：价廉易得，滤速快但易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中普通作粗滤之用。砂滤棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用热水抽洗等处理。无菌制剂生产技术第18页垂熔玻璃滤器：系用硬质玻璃细粉烧结而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。规格有16号精滤或膜滤前预滤比如上海玻璃厂垂熔玻璃滤过器，3号（1540 m）多用于常压滤过，4号（515 m）可用于减压或加压滤过，6号(2 m)作无菌滤过。无菌制剂生产技术第19页特点：化学稳定性强，对药液pH值无影响；滤过时无渣脱落，对药品无吸附作用；易于清洗，能够热压灭菌等。但价格较贵，脆而易破，操作压力不能超出98 kPa。无菌制剂生产技术第20页微孔滤膜滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成薄膜滤过介质。孔径从0.02514 m特点：孔径小、均匀、截留能力强；质地轻而薄(0.10.15 mm)而且孔隙率高(微孔体积占薄膜总体积80%左右)，阻力小、滤速快，滤过时无介质脱落也不影响药液pH值；滤膜吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染等。但易堵塞及有些纤维素类滤膜稳定性不理想。无菌制剂生产技术第21页微孔滤膜滤过器：圆盘形膜滤器 滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于预防膜堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12 h(70)以上。安装时，滤膜上还能够加23层滤纸，以提升滤过效果。无菌制剂生产技术第22页2、注射液滤过装置、注射液滤过装置高位静压滤过：质量好、慢高位静压滤过：质量好、慢无菌制剂生产技术第23页2、注射液滤过装置、注射液滤过装置减压滤过减压滤过 设备简单设备简单 压力不稳，滤层压力不稳，滤层松动，影响质量松动，影响质量加压滤过加压滤过 设备复杂设备复杂 压力稳，质量好，压力稳，质量好，产量高产量高 正压正压-无菌滤过无菌滤过无菌制剂生产技术第24页（三）、注射液灌封（三）、注射液灌封1）灌注药液）灌注药液2）封口）封口100级，灌马上封级，灌马上封-降低污染降低污染无菌制剂生产技术第25页4、注射液灌封、注射液灌封1）灌注药液）灌注药液剂量准确、药液不粘瓶、不污染剂量准确、药液不粘瓶、不污染增加装量增加装量试灌试灌无菌制剂生产技术第26页4、注射液灌封、注射液灌封2）封口）封口拉封拉封、顶封、顶封不漏气、不漏气、颈端圆整光滑、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡无菌制剂生产技术第27页4、注射液灌封、注射液灌封（1）手工灌封：单向活塞）手工灌封：单向活塞（2）机械）机械 ：灌封机：灌封机无菌制剂生产技术第28页影响灌封质量原因主要有：剂量不准确封口不严大头(鼓泡)瘪头焦头无菌制剂生产技术第29页部分针剂车间图片：部分针剂车间图片：无菌制剂生产技术第30页部分针剂车间图片：部分针剂车间图片：无菌制剂生产技术第31页（四）、注射剂灭菌、检漏（四）、注射剂灭菌、检漏（1）注射剂灭菌）注射剂灭菌灭菌效果灭菌效果-药品稳定性药品稳定性配制配制-灭菌灭菌 12h无菌制剂生产技术第32页（2）检漏）检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液无菌制剂生产技术第33页四、注射液质量检验四、注射液质量检验（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑（二）热原（二）热原1、家兔法：与人一致、家兔法：与人一致对热原反应对热原反应2、鲎试验法：、鲎试验法：变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应操作简单、灵敏度高操作简单、灵敏度高（10倍）倍）特殊药品特殊药品（放射性、肿瘤抑制剂）（放射性、肿瘤抑制剂）无菌制剂生产技术第34页（三）无菌检验（三）无菌检验（四）降压物质检验（四）降压物质检验（五）其它：包含注射剂质量检测、判别、（五）其它：包含注射剂质量检测、判别、含量测定、含量测定、PH值测定、毒性试验和刺激值测定、毒性试验和刺激性试验性试验无菌制剂生产技术第35页小结1、工艺流程2、关键工序：安瓿、配液、过滤无菌制剂生产技术第36页