治疗中枢退行性疾病药专家讲座.pptx

第十七章第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢退行性疾病药第1页中枢退行性疾病：中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引发慢性进行性神经退行变性、脱失而引发慢性进行性神经系统疾病。系统疾病。主要包含：主要包含：帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,(Alzheimers disease,AD)AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral(amyotrophic lateral sclerosis)sclerosis)治疗中枢退行性疾病药第2页第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药一、概述一、概述 帕金森病（帕金森病（Parkinsons diseaseParkinsons disease，PDPD）又称震颤麻痹，是锥体外系功效紊乱）又称震颤麻痹，是锥体外系功效紊乱所引发一个慢性中枢神经系统退行性疾病。所引发一个慢性中枢神经系统退行性疾病。治疗中枢退行性疾病药第3页经典症状：经典症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调（共济失调（5555岁以后发病者占岁以后发病者占90%90%以上）以上）分类：分类：可分为可分为原发性（即原发性（即PDPD）和和继发性（帕继发性（帕金森综合征）金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药品中毒等。化、脑炎、衰老或化学和药品中毒等。发病机制：发病机制：假说假说1:1:黑质黑质-纹状体纹状体DA-AchDA-Ach功效失衡功效失衡 假说假说2 2：DADA氧化自由基学说氧化自由基学说治疗中枢退行性疾病药第4页骨骼肌骨骼肌锥体外系功效及药品作用原理黑质纹状体纹状体（尾核、壳核）（尾核、壳核）DA-R DA DA能能N N元元（抑制性（抑制性N N元）元）抑制作用抑制作用肌张力肌张力 丘脑 （M-R）胆碱能胆碱能N N元元（兴奋性（兴奋性N N元）元）兴奋作用兴奋作用肌张力肌张力震颤麻痹震颤麻痹变性变性脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元 拟多巴胺类药拟多巴胺类药（左旋多巴）（左旋多巴）胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）AChDA维持肌张力协调维持肌张力协调 震颤、肌强直、运动困难震颤、肌强直、运动困难治疗中枢退行性疾病药第5页 二、拟多巴胺类药二、拟多巴胺类药用药目标：用药目标：增加脑内多巴胺含量增加脑内多巴胺含量，增强黑质，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经作用。纹状体通路中多巴胺能神经作用。惯用药品：惯用药品：(一一)多巴胺前体药：多巴胺前体药：左旋多巴左旋多巴(二二)左旋多巴增效药：左旋多巴增效药：卡比多巴等卡比多巴等(三三)多巴胺受体激动药：溴隐亭多巴胺受体激动药：溴隐亭 (四四)促多巴胺释放药：金刚烷胺促多巴胺释放药：金刚烷胺治疗中枢退行性疾病药第6页1.L-dopaL-dopa是是DADA递质前体物质递质前体物质 L-dopa L-dopa 多巴胺多巴胺2.2.补充纹状体中多巴胺不足补充纹状体中多巴胺不足纹状体纹状体AADCAADC（一）多巴胺前体药（一）多巴胺前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)(levodopa)治疗中枢退行性疾病药第7页外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶中枢多巴脱羧酶中枢多巴脱羧酶L-dopa 体内过程体内过程 大部分大部分DA外周不良反应外周不良反应血循环血循环 CNSCNS1%1%进入中枢进入中枢DA药理作用药理作用治疗中枢退行性疾病药第8页 药理作用和临床应用药理作用和临床应用 1.1.治治疗疗各各种种类类型型PDPD病病人人,对对吩吩噻噻嗪嗪类类等等抗抗精精神神病病药所引发帕金森综合症无效。药所引发帕金森综合症无效。对轻症及较年轻患者疗效很好，而重症及年老衰弱患者疗效差；对肌肉僵直及运动困难疗效很好，而对肌肉震颤症状疗效差；起效慢，但作用持久。且随用药时间延长，疗效递增。治疗中枢退行性疾病药第9页 不良反应不良反应 1.1.早期反应早期反应 胃肠道反应：胃肠道反应：DADA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZCTZ中中D2D2R R。处理和预防：处理和预防：D2-R D2-R阻断药阻断药多潘立酮多潘立酮可消除恶心，呕吐。可消除恶心，呕吐。AADCAADC抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴可预防。可预防。心血管反应：心血管反应：3030人在治疗早期出现直立性低血压。人在治疗早期出现直立性低血压。DA DA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NANA释放，释放，DA DA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-RDA-R，舒张血管。，舒张血管。另有些患者出现心律失常，可能是另有些患者出现心律失常，可能是DADA作用于心脏作用于心脏R R，用对应阻断剂有效。，用对应阻断剂有效。治疗中枢退行性疾病药第10页2.2.长久反应：长久反应：运动过多症：运动过多症：异常动作：异常动作：手足、躯体、舌不自手足、躯体、舌不自主运动。主运动。服用服用2 2年以上者，发生率：年以上者，发生率：9090，可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症状出现症状波动：波动：“开关反应开关反应”。可用。可用AADCAADC抑制药缓释抑制药缓释剂、剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司来吉兰，少许屡抑制剂司来吉兰，少许屡次服药等方法防治。次服药等方法防治。精神障碍：精神障碍：10101515出现精神错乱，表现：梦出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。幻、幻觉、幻视或抑郁症。DADA过分兴奋中脑过分兴奋中脑-边边缘系统缘系统DADA受体相关。受体相关。可用可用氯氮平氯氮平治疗。治疗。治疗中枢退行性疾病药第11页 药品相互作用药品相互作用 1.1.维生素维生素B6B6是多巴脱羧酶辅基是多巴脱羧酶辅基，可增强左旋多，可增强左旋多巴外周副作用。巴外周副作用。2.2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻断中抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻断中枢多巴胺受体，利舍平耗竭多巴胺枢多巴胺受体，利舍平耗竭多巴胺，能反抗左，能反抗左旋多巴作用。旋多巴作用。治疗中枢退行性疾病药第12页外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶中枢多巴脱羧酶中枢多巴脱羧酶L-dopa大部分大部分外周外周DA外周不良反应外周不良反应血循环血循环 CNSCNS1%1%进入中枢进入中枢中枢中枢 DA药理作用药理作用VitB6卡比多巴卡比多巴（-）（+）氯丙嗪氯丙嗪利舍平利舍平阻断阻断耗竭耗竭治疗中枢退行性疾病药第13页（二）左旋多巴增效药（二）左旋多巴增效药 1.1.氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADCAADC）抑制药）抑制药：卡比多巴（卡比多巴（甲基多巴肼）甲基多巴肼）苄丝肼苄丝肼 不易不易经过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱经过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶活性；与左旋多巴适用，提升左旋多巴羧酶活性；与左旋多巴适用，提升左旋多巴疗效，减轻其外周副作用疗效，减轻其外周副作用,症状波动减轻。症状波动减轻。治疗中枢退行性疾病药第14页卡比多巴，苄丝肼卡比多巴，苄丝肼抑制抑制L-dopaL-dopa在外周脱羧在外周脱羧 血多巴胺血多巴胺 血血L-dopaL-dopa脑组织脑组织L-dopaL-dopa脑组织脑组织DADA特点：单用无效，与特点：单用无效，与L-L-DopaDopa适用疗效适用疗效不良反不良反应应 。卡比多巴卡比多巴与与L-dopa L-dopa 复复方制剂称方制剂称心宁美心宁美苄丝肼苄丝肼与左旋多巴复方与左旋多巴复方制剂为制剂为美多巴。美多巴。治疗中枢退行性疾病药第15页单独使用单独使用L-dopaL-dopa与卡比多巴适用与卡比多巴适用治疗中枢退行性疾病药第16页2.MAO-B2.MAO-B抑制药抑制药MAOA A型（外周肠道）型（外周肠道）B B型（中枢）型（中枢）参加参加DADA降解降解治疗中枢退行性疾病药第17页司来吉兰（丙炔苯丙氨）司来吉兰（丙炔苯丙氨）特点：特点：1.1.特异性抑制特异性抑制MAO-BMAO-B，抑制中枢，抑制中枢DADA降解。降解。司来吉兰与司来吉兰与左旋多巴适用，可降低后者剂量和副作用，使左旋左旋多巴适用，可降低后者剂量和副作用，使左旋多巴多巴“开关开关”现象消失。现象消失。2.2.又是抗氧化剂，阻滞黑质又是抗氧化剂，阻滞黑质-纹状体过氧化反应，保纹状体过氧化反应，保护护DADA神经元，延缓神经元，延缓PDPD病情发展。病情发展。与维生素与维生素E E适用有适用有望成为早期望成为早期PDPD首选药。首选药。治疗中枢退行性疾病药第18页硝替卡朋硝替卡朋抑制抑制COMTCOMT，抑制，抑制L-dopaL-dopa降解。降解。3.COMT3.COMT抑制药抑制药L-dopaAADCCOMTDA3-OMD硝替卡朋硝替卡朋（-）治疗中枢退行性疾病药第19页药理作用：药理作用：DADA2 2受体激动药受体激动药 激动结节漏斗部激动结节漏斗部D D2 2受体：降低催乳素和生长受体：降低催乳素和生长激素释放激素释放 增大剂量激动黑质增大剂量激动黑质-纹状体通路纹状体通路D2-RD2-R 临床应用：临床应用：1 1、闭经或乳溢、闭经或乳溢 2 2、治疗、治疗PD,PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过辅助左旋多巴控制不自主运动和过分开关现象分开关现象(三三)多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptinebromocriptine）治疗中枢退行性疾病药第20页(四四)促多巴胺释放药促多巴胺释放药 金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）金刚烷胺原是抗病毒药，后发觉也有金刚烷胺原是抗病毒药，后发觉也有抗帕金森病作用，抗帕金森病作用，疗效不及左旋多巴，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。但优于胆碱受体阻断药。显效快，连续时间短；显效快，连续时间短；与左旋多巴适与左旋多巴适用有协同作用。用有协同作用。治疗中枢退行性疾病药第21页三、抗胆碱药三、抗胆碱药 苯海索（安坦）苯海索（安坦）阻断中枢阻断中枢M M胆碱受体，减弱纹状胆碱受体，减弱纹状体体Ach Ach 作用，治疗作用，治疗PDPD。治疗中枢退行性疾病药第22页特点：特点：对帕金森病对帕金森病震颤震颤症状有效、但对动作迟缓及症状有效、但对动作迟缓及僵直症状效果差。僵直症状效果差。抗胆碱药与抗胆碱药与L-dopaL-dopa适用，可使半数以上患者适用，可使半数以上患者得到深入改进。得到深入改进。对对抗精神病药抗精神病药引发引发PDPD也有效。也有效。对对PDPD疗效不显著，疗效不显著，不良反应较多不良反应较多，现已少用。，现已少用。少数不能接收左旋多巴或多巴胺受体激动药少数不能接收左旋多巴或多巴胺受体激动药PDPD患者患者 治疗中枢退行性疾病药第23页再见治疗中枢退行性疾病药第24页