消化系统药物专业知识讲座专家讲座.pptx

第五章第五章 消化系统药品消化系统药品digestive system agents1消化系统药物专业知识讲座第1页1 1、掌握雷尼替丁、奥美拉唑结构、通用名、化掌握雷尼替丁、奥美拉唑结构、通用名、化学名、理化性质、体内代谢及用途。学名、理化性质、体内代谢及用途。2 2、熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制。、熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制。3 3、熟悉西咪替丁、法莫替丁结构、通用名、化、熟悉西咪替丁、法莫替丁结构、通用名、化学名及用途。学名及用途。4 4、了解兰索拉唑、雷贝拉唑结构及用途。、了解兰索拉唑、雷贝拉唑结构及用途。学习目标学习目标2消化系统药物专业知识讲座第2页概概 述述u 消化系统疾病是临床常见、多发病。消化系统疾病是临床常见、多发病。u 其中以溃疡病为最常见，消化性溃疡其中以溃疡病为最常见，消化性溃疡 病占全世界人口病占全世界人口10%以上。以上。u 所以消化系统药品是仅次于抗生素类、所以消化系统药品是仅次于抗生素类、心血管类、心血管类、CNS药品一大类药品。药品一大类药品。3消化系统药物专业知识讲座第3页消化系统药品分类消化系统药品分类抗溃疡药抗溃疡药促胃动力药促胃动力药助消化药助消化药止吐药和催吐药止吐药和催吐药泻药和止泻药泻药和止泻药肝胆疾病辅助治疗药肝胆疾病辅助治疗药4消化系统药物专业知识讲座第4页第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药anti-ulcer agents5消化系统药物专业知识讲座第5页临床反抗溃疡临床反抗溃疡药品要求药品要求1.缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）气、胃灼热）2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%）3.预防复发和并发症预防复发和并发症4.免去药品副反应免去药品副反应5.价廉易得价廉易得6消化系统药物专业知识讲座第6页胃溃疡成因图胃溃疡成因图防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子黏液、黏液、HCO-和前列腺素和前列腺素胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌和幽门螺杆菌7消化系统药物专业知识讲座第7页抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药黏膜保护药黏膜保护药抗微生物药抗微生物药8消化系统药物专业知识讲座第8页抗酸药抗酸药抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类9消化系统药物专业知识讲座第9页胃酸分泌过程胃酸分泌过程ssS抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类10消化系统药物专业知识讲座第10页抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抗胆碱能药抗胆碱能药抗抗H2受体药受体药抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类11消化系统药物专业知识讲座第11页抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类黏膜保护药黏膜保护药p枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾p硫糖铝硫糖铝能与粘膜蛋白结合，形成粘膜屏障或促进粘膜能与粘膜蛋白结合，形成粘膜屏障或促进粘膜分泌，以促进粘膜再生。分泌，以促进粘膜再生。12消化系统药物专业知识讲座第12页抗溃疡药品分类抗溃疡药品分类抗微生物药抗微生物药1982年，澳大利亚学者巴里年，澳大利亚学者巴里马歇尔和罗宾马歇尔和罗宾沃沃伦发觉伦发觉幽门螺杆菌幽门螺杆菌感染会造成胃炎、胃溃疡和十感染会造成胃炎、胃溃疡和十二脂肠溃疡。二脂肠溃疡。合成抗菌药合成抗菌药抗生素抗生素13消化系统药物专业知识讲座第13页H2受体拮抗剂受体拮抗剂西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁 西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁14消化系统药物专业知识讲座第14页H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉在在20世纪世纪40年代，人们就知道内源性组胺包年代，人们就知道内源性组胺包括变态反应、损伤和括变态反应、损伤和胃分泌胃分泌生理调整生理调整15消化系统药物专业知识讲座第15页抗组胺药品抗组胺药品，可有效地减弱组胺许多反应，可有效地减弱组胺许多反应 用于抗过敏疾病用于抗过敏疾病 H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉扑尔敏，苯海拉明和息斯敏等抗过敏药品。扑尔敏，苯海拉明和息斯敏等抗过敏药品。但不能拮抗组胺对胃酸分泌促进作用但不能拮抗组胺对胃酸分泌促进作用(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂受体拮抗剂)16消化系统药物专业知识讲座第16页H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉1964年，以药品学家年，以药品学家Black博士为首研究小组博士为首研究小组,开始开始 H2受体拮抗剂研究受体拮抗剂研究工作工作得到抑制胃酸分泌抗胃得到抑制胃酸分泌抗胃溃疡药品溃疡药品17消化系统药物专业知识讲座第17页H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉以组胺为模型，对其进行改造。以组胺为模型，对其进行改造。咪唑环没有改变咪唑环没有改变对侧链进行改造对侧链进行改造18消化系统药物专业知识讲座第18页H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉N-胍基组胺胍基组胺咪丁硫脲咪丁硫脲19消化系统药物专业知识讲座第19页H2受体拮抗剂发觉受体拮抗剂发觉动态构效关系分析动态构效关系分析甲硫咪唑甲硫咪唑西咪替丁西咪替丁20消化系统药物专业知识讲座第20页1988年诺贝尔生理医学奖年诺贝尔生理医学奖21消化系统药物专业知识讲座第21页咪唑类咪唑类西咪替丁西咪替丁(cimetidine)又名泰胃美又名泰胃美22消化系统药物专业知识讲座第22页命名命名胍：母核胍：母核N-氰基氰基-N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-4-咪唑基咪唑基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基胍胍23消化系统药物专业知识讲座第23页性质性质性状性状碱性碱性水解水解判别判别24消化系统药物专业知识讲座第24页性状性状u白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末u具具多晶多晶现象现象 产品晶型与工艺条件相关产品晶型与工艺条件相关有有5种晶型：种晶型：A型型有机溶剂中取得，疗效好，稳有机溶剂中取得，疗效好，稳定性好定性好B、C、Z、H型型从水中得，是混晶从水中得，是混晶25消化系统药物专业知识讲座第25页碱性碱性u西咪替丁在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极西咪替丁在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解微溶解 u饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应 u用高氯酸非水滴定来测含量用高氯酸非水滴定来测含量 26消化系统药物专业知识讲座第26页水解水解27消化系统药物专业知识讲座第27页判别判别与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加氨水，沉淀溶解。与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加氨水，沉淀溶解。分子结构中含有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，分子结构中含有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，可与醋酸铅反应，生成黑色硫化铅。可与醋酸铅反应，生成黑色硫化铅。28消化系统药物专业知识讲座第28页临床应用临床应用用于十二指肠溃疡、胃溃疡和上消化道出血用于十二指肠溃疡、胃溃疡和上消化道出血不良反应不良反应l 与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长久应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女长久应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用溢乳等副作用 l 对细胞色素氧化酶对细胞色素氧化酶P450有抑制作用有抑制作用29消化系统药物专业知识讲座第29页代谢代谢30消化系统药物专业知识讲座第30页雷尼替丁发觉雷尼替丁发觉Glaxo企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功31消化系统药物专业知识讲座第31页选择选择呋喃环呋喃环，并用环外，并用环外二甲氨基二甲氨基以使其有类似以使其有类似咪唑环碱性；并以咪唑环碱性；并以硝基甲叉基硝基甲叉基置换了西咪替丁置换了西咪替丁侧链末端侧链末端氰基亚氨基氰基亚氨基。雷尼替丁发觉雷尼替丁发觉32消化系统药物专业知识讲座第32页呋喃类呋喃类雷尼替丁雷尼替丁(ranitidine)又名甲硝呋胍、呋喃硝胺又名甲硝呋胍、呋喃硝胺乙烯为母核乙烯为母核N-甲基甲基-N-25-(二甲基氨基二甲基氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基-甲基甲基硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺33消化系统药物专业知识讲座第33页结构特点结构特点 含有含有硝基乙烯硝基乙烯（nitroethanes）结构）结构 含有互变异构体含有互变异构体 有时异构体是氮酸（有时异构体是氮酸（nitronic acid）形式）形式红外光谱、核磁共振谱、质谱和红外光谱、核磁共振谱、质谱和X-衍射研究等表明衍射研究等表明34消化系统药物专业知识讲座第34页性质性质乙烯反式体有效，顺式体无效；乙烯反式体有效，顺式体无效；碱性碱性 pKa(HB+)2.3,8.2 判别反应判别反应 含硫化合物判别反应含硫化合物判别反应35消化系统药物专业知识讲座第35页体内代谢体内代谢36消化系统药物专业知识讲座第36页临床应用临床应用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。疡，返流性食管炎等。注：作用较西咪替丁强，且副作用小，无后者注：作用较西咪替丁强，且副作用小，无后者抗雄性激素作用。与抗雄性激素作用。与P-450酶亲和力弱，不影响酶亲和力弱，不影响地西泮、华法林等代谢过程。地西泮、华法林等代谢过程。37消化系统药物专业知识讲座第37页法莫替丁发觉法莫替丁发觉法莫替丁是第三代法莫替丁是第三代H2受体拮抗剂受体拮抗剂硫替丁是以硫替丁是以胍基噻唑基胍基噻唑基替换了西咪替丁结构中替换了西咪替丁结构中咪唑基咪唑基。西咪替丁西咪替丁硫替丁硫替丁法莫替丁法莫替丁噻唑类噻唑类38消化系统药物专业知识讲座第38页法莫替丁法莫替丁(famotidine)A、B两种晶型，两种晶型，B晶型活性疗效均优于晶型活性疗效均优于A型。型。一样能够发生铜离子反应和硫原子反应。一样能够发生铜离子反应和硫原子反应。39消化系统药物专业知识讲座第39页H2受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系含氮平面极性含氮平面极性“脒脲基团脒脲基团”碱性或碱性碱性或碱性基团取代芳基团取代芳杂环杂环中间连接链中间连接链40消化系统药物专业知识讲座第40页H2受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系碱性芳杂环或碱性基碱性芳杂环或碱性基团取代芳杂环为活性团取代芳杂环为活性必需。必需。含氮平面极性基团经含氮平面极性基团经过氢键与受体结合。过氢键与受体结合。连接基团多为四原连接基团多为四原子链，以含硫为佳。子链，以含硫为佳。药品亲脂性与活性药品亲脂性与活性相关。极性大难以相关。极性大难以经过生物膜。经过生物膜。41消化系统药物专业知识讲座第41页哌啶甲苯醚类哌啶甲苯醚类l不符合不符合H2受体拮抗剂结构三个部分受体拮抗剂结构三个部分l可能与可能与H2受体结合部位与西咪替丁不一样受体结合部位与西咪替丁不一样42消化系统药物专业知识讲座第42页质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂 即即H+/K+-ATP酶抑制剂酶抑制剂，经过抑制，经过抑制H+与与K+交换，阻止胃酸形成。交换，阻止胃酸形成。仅存于胃壁细胞表面，仅存于胃壁细胞表面，H2受体不但存在于胃壁受体不但存在于胃壁细胞，还存在于其它组织。细胞，还存在于其它组织。作用专一、选择性高、副作用较小优点。作用专一、选择性高、副作用较小优点。43消化系统药物专业知识讲座第43页依据质子泵抑制剂与依据质子泵抑制剂与H+/K+-ATP酶结合方式：酶结合方式：不可逆质子泵抑制剂不可逆质子泵抑制剂 可逆性质子泵抑制剂可逆性质子泵抑制剂依据不可逆性质子泵抑制剂发展及代谢特点可依据不可逆性质子泵抑制剂发展及代谢特点可分为两代：分为两代：第一代：奥美拉唑、泮托啦唑和兰索拉唑第一代：奥美拉唑、泮托啦唑和兰索拉唑第二代：雷贝拉唑，埃索美唑和艾普拉唑第二代：雷贝拉唑，埃索美唑和艾普拉唑44消化系统药物专业知识讲座第44页奥美拉唑发觉奥美拉唑发觉1970年瑞典年瑞典Hssle研究人员在研究人员在筛选抗病毒药品筛选抗病毒药品时，时，发觉发觉吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）含有）含有抗胃酸分泌作用。抗胃酸分泌作用。对肝脏毒性较大对肝脏毒性较大45消化系统药物专业知识讲座第45页奥美拉唑发觉奥美拉唑发觉H7767替莫拉唑替莫拉唑吡考啦唑吡考啦唑46消化系统药物专业知识讲座第46页奥美拉唑发觉奥美拉唑发觉吡考啦唑吡考啦唑奥美啦唑奥美啦唑47消化系统药物专业知识讲座第47页奥美拉唑奥美拉唑(omeprazole)洛塞克、奥克洛塞克、奥克母核母核5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-2-吡啶基吡啶基)-甲基甲基-亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑48消化系统药物专业知识讲座第48页结构特点结构特点由三部分组成由三部分组成苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环甲基亚砜甲基亚砜49消化系统药物专业知识讲座第49页结构特点结构特点存在光学异构体，药品为其外消旋体。存在光学异构体，药品为其外消旋体。奥美拉唑为其左旋体奥美拉唑为其左旋体右旋表达也已经用于临床，为埃索美拉唑右旋表达也已经用于临床，为埃索美拉唑50消化系统药物专业知识讲座第50页性质性质含有两性含有两性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性水溶液不稳定，对强酸不稳定水溶液不稳定，对强酸不稳定 低温避光保留，制剂为肠溶解衣胶囊；低温避光保留，制剂为肠溶解衣胶囊；51消化系统药物专业知识讲座第51页作用机制作用机制52消化系统药物专业知识讲座第52页体内代谢体内代谢53消化系统药物专业知识讲座第53页临床应用及特点临床应用及特点 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后 溃疡，返流性食管炎等溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强 5-8倍倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和 长期有效特点长期有效特点 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 54消化系统药物专业知识讲座第54页临床应用及特点临床应用及特点长久使用这类药品，引发胃酸缺乏，会诱发胃长久使用这类药品，引发胃酸缺乏，会诱发胃窦反馈机制，造成高促胃液素血症；还有可能在窦反馈机制，造成高促胃液素血症；还有可能在胃体中引发内分泌细胞增生，形成胃癌。胃体中引发内分泌细胞增生，形成胃癌。该类药品不宜长久连续使用该类药品不宜长久连续使用55消化系统药物专业知识讲座第55页同类药品同类药品含氟烷氧基，作用比奥含氟烷氧基，作用比奥美拉唑强美拉唑强2-10倍。倍。兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑作用比奥美拉唑强，选作用比奥美拉唑强，选择性更高，更稳定。择性更高，更稳定。雷贝拉唑雷贝拉唑作用比奥美拉唑强作用比奥美拉唑强56消化系统药物专业知识讲座第56页构效关系构效关系苯并咪唑环为活性必需，苯环苯并咪唑环为活性必需，苯环可被吡啶、噻吩等芳杂环替换可被吡啶、噻吩等芳杂环替换吡啶环用碱性基团取代苯吡啶环用碱性基团取代苯环替换仍保持活性环替换仍保持活性PPI转化为活性次磺酰胺转化转化为活性次磺酰胺转化速率很大程度上决定于苯并咪速率很大程度上决定于苯并咪唑基团解离常数唑基团解离常数pKa2。苯环上。苯环上引入吸电子基，引入吸电子基，pKa2减小，转减小，转化慢，起效慢化慢，起效慢吡啶吡啶4位引入强给电子取代位引入强给电子取代基，基，pKa1值增加，药品解离值增加，药品解离能力越强，对质子泵抑制作能力越强，对质子泵抑制作用越快。用越快。57消化系统药物专业知识讲座第57页可逆性质子泵抑制剂可逆性质子泵抑制剂瑞伐拉赞瑞伐拉赞BY35958消化系统药物专业知识讲座第58页