白蛋白结合型紫杉醇.pptx

白蛋白白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇第1页白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数-非小细胞肺癌非小细胞肺癌-胰腺癌胰腺癌-黑色素瘤黑色素瘤-卵巢癌卵巢癌-胃癌胃癌小结小结目录目录目录目录白蛋白结合型紫杉醇第2页nab-paclitaxel研发背景研发背景（nanoparticle albumin-bound paclitaxel）紫杉醇是一个广谱抗癌药，对各种恶性肿瘤显示出紫杉醇是一个广谱抗癌药，对各种恶性肿瘤显示出较必定临床疗效。也是较必定临床疗效。也是乳腺癌乳腺癌、卵巢癌和非小细胞卵巢癌和非小细胞肺癌标准肺癌标准治疗治疗方案方案主要组成成份主要组成成份传统紫杉传统紫杉类药品类药品不足不足紫杉类药品紫杉类药品难难溶于水溶于水，所以所以需要特殊需要特殊溶剂溶剂(有毒有毒)：CrEL(聚乙烯蓖麻聚乙烯蓖麻油油)，用于，用于溶解紫杉醇溶解紫杉醇吐温吐温80(美洲卜内门企业美洲卜内门企业)，用于，用于溶解多西他赛溶解多西他赛白蛋白结合型紫杉醇第3页紫杉醇是一个广谱抗癌药，不过紫杉醇是一个广谱抗癌药，不过高度不溶于水高度不溶于水,需要需要使用使用助溶剂助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其造成：（如聚乙烯蓖麻油等），其造成：降低化疗疗效降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇溶剂胶束包裹了紫杉醇增加毒性反应增加毒性反应超敏反应超敏反应增加骨髓抑制增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应神经轴突变性和脱髓鞘反应使用不方便使用不方便需要常规支持治疗需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出溶剂可使增塑剂滤出改变生物利用度改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性相关瘤活性相关影响合并用药疗效影响合并用药疗效延长输液时间延长输液时间需要特殊输液管道需要特殊输液管道激素预处理激素预处理生长因子支持生长因子支持延长神经病变连续时间延长神经病变连续时间体液潴留体液潴留白蛋白结合型紫杉醇第4页1.Aapro et al.EJC Suppl.;6:3112.Hamad et al.Expert Opin Drug Deliv.;5:205219大胶束大胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束形成溶剂型紫杉醇促使循环中胶束形成循环中胶束将使紫杉醇困在血浆中造成非线性药代动力学，致使紫杉醇抗肿瘤活性不是剂量依赖性对照组血浆对照组血浆血浆血浆溶剂型溶剂型紫杉醇紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇第5页利用独特纳米技术使疏水性利用独特纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了利用了白蛋白天然独特转运机制白蛋白天然独特转运机制(gp60-窖蛋白窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，到达多分布于肿瘤组织，到达更高肿瘤细胞内浓度更高肿瘤细胞内浓度白蛋白白蛋白紫杉醇紫杉醇纳米白蛋白紫纳米白蛋白紫杉醇颗粒杉醇颗粒62D2D概念图概念图纳米白蛋白紫杉醇（纳米白蛋白紫杉醇（AbraxaneAbraxane）：第一个基）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂靶向化疗药品于纳米技术平台无需溶剂靶向化疗药品白蛋白结合型紫杉醇第6页白蛋白紫杉醇 独特药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学 1Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 2与白蛋白结合蛋白粘附潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3肿瘤中紫杉醇浓度增加33%3白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其它细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇胞吞作用白蛋白和紫杉醇经过囊泡携带穿过血管内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1.Nyman,JCO,2.Gardner,CCR,3.Desai,CCR,白蛋白结合型紫杉醇第7页关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功效中主要性研究正在进行中白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇作用机制8溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇经过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其它细胞外基质中白蛋白结合蛋白白蛋白结合型紫杉醇第8页白蛋白白蛋白平均大小平均大小 130 nm130 nm紫杉醇紫杉醇进入血液进入血液循环循环肿瘤血管内皮肿瘤血管内皮细胞细胞紫杉醇紫杉醇白蛋白白蛋白SPARC肿瘤间质肿瘤间质gp60受体受体由由gp60受体和窖蛋白介受体和窖蛋白介导跨细胞转运导跨细胞转运浓度低于阈值时，分散溶解为独立浓度低于阈值时，分散溶解为独立白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白白蛋白-紫杉紫杉醇复合物醇复合物白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇伴随与伴随与SPARC结合结合而在肿瘤中累积而在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇诱导肿紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡瘤细胞凋亡细胞膜穴样细胞膜穴样凹陷和囊泡凹陷和囊泡nab-paclitaxel独特作用机制：独特作用机制：主动转运与靶向肿瘤过程主动转运与靶向肿瘤过程与与gp60受体结合受体结合激活激活caveolin-1形成形成囊泡穿过内皮细胞囊泡穿过内皮细胞与与SPARC结合结合进入肿瘤细胞进入肿瘤细胞诱导凋亡诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇第9页白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇暴露更高白蛋白结合型紫杉醇游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可到达更高肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内释放更为迟缓101.Gardner et al.Clin Cancer Res.;14(13):4200-4205.2.Desai et al.Clin Cancer Res.;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白白蛋白结合型紫杉醇第10页白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始游离紫杉醇药品暴露更高白蛋白紫杉醇溶解更加快，游离紫杉醇浓度达峰时间更早,更加快分布到组织白蛋白紫杉醇游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇10倍（1284 vs 122 ng/ml,P0.0000001），AUC约为3倍(969 vs 361 h ng/ml,P=0.00002)111.Gardner et al.Clin Cancer Res.;14(13):4200-4205.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-CA019.3.Brouwer et al.Drug Metab Dispos.;28(10):1141-1145.4.Kumar et al.Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344以平均值以平均值标准差显示游离紫杉醇浓度标准差显示游离紫杉醇浓度-时间关系时间关系1,2未结合紫杉醇浓度未结合紫杉醇浓度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高更高 Cmaxnab-Paclitaxel 260 mg/m2:30分钟注射分钟注射CrEL Paclitaxel 175 mg/m2:3小时注射小时注射100010010白蛋白结合型紫杉醇第11页与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动药代动力学呈线性关系力学呈线性关系,有利于医生依据需要调整用药剂量有利于医生依据需要调整用药剂量即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇药代动力学曲线也与剂量更成百分比 传统紫杉醇在含有临床意义剂量范围内药代动力学曲线不是线性原因可能是溶剂胶束困住了药品使之不能释放4图标来自参考文件 1 to 3.1.Gianni et al.J Clin Oncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahim et al.Clin Cancer Res.;8(5):1038-1044.3.Celgene Corporation.Data on file.4.Sparreboom et al.Cancer Res.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(mol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor is a registered trademark of BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC,area under the curve;Cmax,maximum plasma concentration;PK,pharmacokinetics.白蛋白结合型紫杉醇第12页Hours紫杉醇紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇曲线下面积曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇是传统紫杉醇1.33倍倍(P.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇给药剂量均为纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇给药剂量均为20mg/kg，试验在人类乳腺癌细胞裸鼠移植瘤中进行，试验在人类乳腺癌细胞裸鼠移植瘤中进行相同剂量纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇积聚比传统紫杉醇更高效Desai et al.Clin Cancer Res.;12:1317-1324.荷瘤小鼠接收等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织荷瘤小鼠接收等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药品暴总紫杉醇药品暴露剂量比泰素高露剂量比泰素高33%白蛋白结合型紫杉醇第13页纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更加好肿瘤/正常组织选择性正常组织中细胞毒性药品少可改进药品耐受性1.Hawkins et al.AACR.Poster 1189.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-A590.相同浓度相同浓度纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇浓度比浓度比放射性标识药品注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布比值放射性标识药品注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布比值1,2.肿瘤肿瘤肌肉肌肉脑脑脾脾肾肾肺肺肝肝心心高高26%低低56%低低49%低低42%低低51%低低32%低低46%低低19%1.41.20.80.60.40.201白蛋白结合型紫杉醇第14页白蛋白结合型紫杉醇疗效提升临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接收人乳腺癌荷瘤小鼠接收等剂量等剂量白蛋白结合型紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较）疗效比较Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.;21:116a.Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇第15页白蛋白结合型紫杉醇疗效提升临床前证据白蛋白结合型紫杉醇疗效提升临床前证据等毒性剂量等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不一样荷瘤裸鼠疗效比较白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不一样荷瘤裸鼠疗效比较(每组每组N=5，IVqdx5天天)前列腺前列腺卵巢癌卵巢癌肺癌肺癌Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.;21:116a.Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇第16页白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇更高疗效同时毒性反应更低更高疗效同时毒性反应更低Desai N,et al.Clin Cancer Res;12(4),1317-24LD50ABX 在小鼠半数致死剂量（在小鼠半数致死剂量（LD50）比）比 Taxol 高约高约1.5倍倍ABX 在动物中骨髓抑制作用及神经毒性均较在动物中骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻轻白蛋白结合型紫杉醇第17页Nab-TecTM 白蛋白结合纳米技术带来优势白蛋白结合纳米技术带来优势l“三高一低三高一低”：-高剂量高剂量（可大幅提升紫杉醇用量）（可大幅提升紫杉醇用量）-高肿瘤组织分布高肿瘤组织分布-高疗效高疗效-低毒性低毒性l 使用方便：使用方便：-无需抗过敏预处理无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置无需特殊输液装置 -30 -30分钟可完成输液分钟可完成输液白蛋白结合型紫杉醇第18页白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇（ABX）独特作用机制转化为更优临床疗效独特作用机制转化为更优临床疗效ABX+卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC III 期临床 研究中显示出更高疗效3 有效率 提升 31%，对鳞癌疗效更加好。肺癌肺癌 一线转移性黑色素瘤 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5。黑色素瘤黑色素瘤乳腺癌乳腺癌年内在美国首先被同意，年在欧盟被同意，用于转移性乳腺癌治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比含有更优疗效（更高有效率 和更长无进展生存期。）1,2胰腺癌胰腺癌III 期临床研究发觉ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4。1.Gradishar et al.J Clin Oncol.;27(22):3611-3618.2.2.Gradishar et al.J Clin Oncol.;23(31):7794-7803.3.3.Mark A.Socinski,et al.J Clin Oncol.;39:58484.Daniel D.Von Hoff,et al.Abstract:LBA#148.At the ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco,CA.5.Hersh EM,et al.Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral.Oral presented at:Society for Melanoma Research Congress(SMR);November 8-11;Hollywood,CA,USA.白蛋白结合型紫杉醇第19页FDA已经同意用于：已经同意用于：联合化疗失败转移性乳腺癌或辅助化疗后联合化疗失败转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复个月内复发乳腺癌；发乳腺癌；局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗NCCN推荐推荐白蛋白结合型紫杉醇能够用于：白蛋白结合型紫杉醇能够用于：转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿药授予孤儿药(Orphandrug)资格用于：资格用于：IIbIV期期黑色素瘤和胰腺癌黑色素瘤和胰腺癌（区分于传统溶剂型紫杉醇区分于传统溶剂型紫杉醇）白蛋白结合型紫杉醇第20页白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数-非小细胞肺癌非小细胞肺癌-胰腺癌胰腺癌-黑色素瘤黑色素瘤-卵巢癌卵巢癌-胃癌胃癌小结小结目录目录目录目录白蛋白结合型紫杉醇第21页Nab-paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据治疗转移性乳腺癌关键研究数据白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）白蛋白结合型紫杉醇第22页Gradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803iv,静脉给药静脉给药随机分组随机分组(1:1)n=460白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟每每3周给药一次周给药一次无标准预处理无标准预处理溶剂紫杉醇溶剂紫杉醇175mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时每每3周给药一次周给药一次标准预处理：地塞米松、抗组胺药品标准预处理：地塞米松、抗组胺药品和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Abraxane欧美多中心临床研究欧美多中心临床研究CA012白蛋白结合型紫杉醇第23页全部接收治全部接收治疗疗患者患者一线治疗患者一线治疗患者Abraxane(n=229)Taxol(n=225)Abraxane(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信区可信区间间2739%1424%2739%1424%P值值P 0.001P 0.001Cochran-Mantel-Haenszeltest总有效率总有效率(ORR)Gradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803白蛋白结合型紫杉醇第24页Note:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE(n=229)TAXOL(n=225)中位中位=23.0weeks(19.426.1)中位中位=16.9weeks(15.120.9)P=0.006HR=0.75至至疾病进展时间疾病进展时间(TTP)显著延长显著延长1.000.750.500.250.00未进展患者百分比未进展患者百分比周周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 HR,风险比风险比Gradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803白蛋白结合型紫杉醇第25页二线以上患者总生存显著延长二线以上患者总生存显著延长(OS)ABRAXANE(n=131)TAXOL(n=136)中位中位=56.4周周(45.176.9)中位中位=46.7周周(39.055.3)1.000.750.500.250.00生存概率生存概率周周081624324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.73Gradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803白蛋白结合型紫杉醇第26页治疗相关治疗相关毒性毒性ABRAXANE（n=229）TAXOL（n=225）不良事件不良事件3度度4度度3度度4度度P value中性粒中性粒细细胞降低胞降低(%)25%9%32%22%0.001血小板降低血小板降低(%)1%01%00.290贫血贫血(%)1%1%01%0.279发烧发烧性中性粒性中性粒细细胞胞降低降低(%)1%1%1%00.491过敏过敏(%)001%00.150面红面红(%)00000.001感觉神经病变感觉神经病变(%)10%02%00.001疲劳疲劳(%)8%1%3%1%0.062肌痛肌痛(%)7%02%00.567呕吐呕吐(%)3%1%1%00.022水肿水肿(%)001%00.851对全部级别进行了对全部级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel检验检验Gradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803白蛋白结合型紫杉醇第27页3度感觉神经病变发生率和缓解时间度感觉神经病变发生率和缓解时间白蛋白结合紫杉醇白蛋白结合紫杉醇 n=229泰素泰素n=225P 值值3度感觉神经病变度感觉神经病变24(10%)5(2%)p=0.028缓缓解至解至1或或2度中位度中位时时间间22天天可信区间可信区间172279天天*可信区间可信区间22-129NS*AEdataonfileGradisharetal.J Clin Oncol.;23:77947803白蛋白结合型紫杉醇第28页结论：结论：白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更加好疗效更佳，安全性更加好与溶剂型紫杉醇相比，与溶剂型紫杉醇相比，ORR显著提升，显著提升，TTP显著延长显著延长，二线治疗二线治疗转移性乳腺癌患者转移性乳腺癌患者OS显著延长显著延长尽管紫杉醇尽管紫杉醇剂量增加了剂量增加了49%，4度中性粒细胞降低度中性粒细胞降低发生率显著低于发生率显著低于溶剂型紫杉醇组溶剂型紫杉醇组；即使；即使3度神经病变度神经病变较多，但较多，但缓解缓解快速快速（中位缓解（中位缓解时间为时间为22天）天）尽管尽管未使用预防给药未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生未发生严重严重过敏反应过敏反应白蛋白结合型紫杉醇第29页CA024CA024：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗mBCmBCD组组:多西他赛多西他赛100mg/m2q3wn=74A组组:300mg/m2q3wn=76C组组:150mg/m2qw3/4n=74B组组:100mg/m2qw3/4n=76随机化随机化N=300主要终点主要终点:ORR次要终点次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评定疗效由独立影像学医生和研究者共同评定采取降阶统计方法对四个试验组进行配对比较采取降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradisharetal.JClinOncol;27:3611-9.JClinOncol;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇第30页白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价客观缓解率研究者评价客观缓解率(ORRORR，RECISTRECIST标准标准)Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74)300mg/m2q3w(A:n=76)100mg/m2qw3/4(B:n=76)150mg/m2qw3/4(C:n=74)A对比对比DNS63%74%39%46%B对比对比DP=0.002C对比对比DP 16ORR+SD16周周)Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74)300mg/m2q3w(A:n=76)100mg/m2qw3/4(B:n=76)150mg/m2qw3/4(C:n=74)A对比对比DNS83%91%69%72%B对比对比DP=0.009C对比对比DP=0.005A对比对比B:NSA对比对比C:P=0.014B对比对比C:NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇NS,无统计学差异无统计学差异 Gradishar et al.J Clin Oncol;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇第32页0 033669912121515 18182121 2424月月月月1.000.750.500.250.00未进展百分比未进展百分比未进展百分比未进展百分比白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇300mg/m300mg/m2 2q3w(A)q3w(A)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m100mg/m2 2qw(B)qw(B)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇150mg/m150mg/m2 2qw(C)qw(C)多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛 100mg/m100mg/m2 2q3w(D)q3w(D)疗法疗法中位中位PFS(月月)与多与多西他西他赛对赛对比比P值值白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P=0.012HR=0.568多西他赛多西他赛(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价研究者评价PFSGradishar et al.J Clin Oncol;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇第33页白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 CA024 最终生存数据最终生存数据中位中位OS(月月)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇多西他赛多西他赛300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w(n=74)DPHR研究者研究者评评定定27.722.233.826.6总体:0.047CvsB:0.008C vs D:NS -0.5750.688研究者评定 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组总生存期获益在各亚组中保持一致:年纪 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 5 或 5 绝经前 或 绝经后白蛋白结合型紫杉醇第34页Selectedadverseeventsanab-PaclitaxelDocetaxel300mg/m2q3w(n=76)100mg/m2qw3/4(n=76)150mg/m2qw3/4(n=74)100mg/m2q3w(n=74)神神经病病变,bn(%)3级4级16(21)07(9)016(22)09(12)0疲疲劳,n(%)3级4级4(5)0003(4)014(19)0中性粒中性粒细细胞降低胞降低,cn(%)3级级4级级dNadirneutrophilcount,meanSD,109/L28(37)5(7)1.211.0015(20)4(5)1.510.9626(35)7(9)1.110.6314(19)54(75)0.380.343 3级感觉神经病变恢复至级感觉神经病变恢复至2 2级级及以下所需平均时间（天）及以下所需平均时间（天）22222041安全性结果安全性结果GradisharWJetal.ASCOBreastCancerSymposium.Abstract75.白蛋白结合型紫杉醇第35页CA024结论基于生存结果,ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好临床获益/风险比在转移性乳腺癌一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床显著生存获益OS 获益与研究者评定 ORR 和 PFS 获益趋势一致OS 获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2每七天方案组33.8个月OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞降低、发烧性中性粒细胞降低和疲劳发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快白蛋白结合型紫杉醇第36页起 NCCN治疗指南已经有推荐白蛋白结合型紫杉醇第37页 NCCN治疗指南推荐了剂量白蛋白结合型紫杉醇第38页Socinski,MA，et al.JCO 白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验期临床试验 （CA031CA031）白蛋白结合型紫杉醇第39页研究依据含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)疗效已到达平台期紫杉醇联合卡铂总缓解率为15-25(Kelly，Sandler，Schiller)，而且生存结果与其它联合治疗相同溶剂型紫杉醇溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar)中显示出了较溶剂型紫杉醇更加好疗效白蛋白结合型紫杉醇第40页一项探索剂量非随机期临床试验一项分7个研究组研究评定nab-P/Carbo.每七天和每3周给药一次安全性和有效性(Socinski,JTO)白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每七天1次(第1、8、15天)联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显示出最正确治疗指数RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月3/4级毒性反应：中性粒细胞降低64%，神经病变8%，血小板降低20%，贫血16%基于期临床试验结果，期临床试验设计为评定比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC有效性和安全性白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC白蛋白结合型紫杉醇第41页IIIb/IVIIIb/IV期期期期NSCLCNSCLC，未经，未经，未经，未经过针对转移性疾病治疗过针对转移性疾病治疗过针对转移性疾病治疗过针对转移性疾病治疗PS0-1PS0-1NN=1,0521,052白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100mg/m100mg/m2 2 第第第第1,8,151,8,15天天天天卡铂卡铂卡铂卡铂AUC6AUC6第第第第1 1天天天天2121天为一周期天为一周期天为一周期天为一周期无需预处理无需预处理无需预处理无需预处理1:11:1紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇200mg/m200mg/m2 2 第第第第1 1天天天天 卡铂卡铂卡铂卡铂AUC6AUC6第第第第1 1天天天天2121天为一周期天为一周期天为一周期天为一周期地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松+抗组胺药预处理抗组胺药预处理抗组胺药预处理抗组胺药预处理研究设计研究设计分层原因分层原因:分期(IIIb vs IV)年纪(70 vs 70)性别组织学(鳞癌 vs 非鳞癌)地域患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变主要研究终点主要研究终点:独立放射学评价基于RECIST标准客观缓解率次要研究终点次要研究终点:PFS 及OS疾病控制率安全性（NCI CTCAE v3）白蛋白结合型紫杉醇第42页患者入组情况计划入组：计划入组：年年12月月14日日-年年8月月1日日实际入组：实际入组：年年12月月14日日-年年7月月14日日计划随访：计划随访：18个月个月入选患者：入选患者：1052例例有效性评定：有效性评定：1052例例毒性评定：毒性评定：1038例例加拿大加拿大4%(6个中心个中心)美国美国12%(25个中心个中心)俄罗斯俄罗斯45%(29个中心个中心)乌克兰乌克兰24%(16个中心个中心)日本日本14%(21个中心个中心)澳大利亚澳大利亚1%(5个中心个中心)白蛋白结合型紫杉醇第43页*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis患者基线情况患者基线情况ab-P/C(n=521)P/C(n=531)AllPatients(N=1052)Age,median(range)years 65 years,n(%)65 years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOG Performance Status 0 1 2133(26)385(74)3(1)113(21)416(78)2(1)246(23)801(76)5(1)Histology,n(%)*Adenocarcinoma Squamous Cell Carcinoma Large Cell Carcinoma Other254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)Stage at Randomization,n(%)Stage IIIb Stage IV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)Prior Chemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)白蛋白结合型紫杉醇第44页Note:Only ITT was a prespecified endpoint*P=0.005*P0.001P=0.808PercentResponsesP=0.013P=0.196主要终点:ORR by Independent ReviewHistologyAge Stratum白蛋白结合型紫杉醇第45页次要终点：PFS和OS白蛋白结合型紫杉醇第46页OS：风险原因分层白蛋白结合型紫杉醇第47页总生存分层分析白蛋白结合型紫杉醇第48页治疗相关3/4级不良反应*P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/CITT Population70 years of ageNCICTCAEab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液学不良事件血液学不良事件 粒细胞降低 血小板降低症 贫血 发烧性粒细胞减低47%18%28%1%58%9%*7%*1%55%23%23%073%14%10%*2%非血液学不良事件 疲劳 感觉神经病变 厌食 恶心 肌痛5%3%2%1%1%6%12%1%1%2%4%7%1%1%014%23%01%2%3级及以上神经毒性恢复至1级平均时间(天)38104-白蛋白结合型紫杉醇第49页结结论论在此在此期随机临床试验中，期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇组客观缓解白蛋白结合型紫杉醇组客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组率显著高于溶剂型紫杉醇组 (33%vs 25%,P(33%vs 25%,P=0.005)=0.005)白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组鳞状细胞癌亚组患者中缓解率分别为患者中缓解率分别为41%vs 24%(P41%vs 24%(P0.001)0.001)白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了北美患者北美患者（12.712.7月月 Vs.Vs.9.89.8月，月，P=0.008P=0.008）及及7070岁老年患者岁老年患者（19.919.9月月 vs.10.4 vs.10.4月，月，P=0.009P=0.009）生存期。）生存期。白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞降低发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞降低与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小贫血和血小板降低发生较多板降低发生较多白蛋白结合型紫杉醇第50页年起年起NCCN已经有推荐已经有推荐白蛋白结合型紫杉醇第51页FDA同意用同意用ABX联合卡铂用于局部晚期或转移性联合卡铂用于局部晚期或转移性NSCLC一线治疗一线治疗白蛋白结合型紫杉醇第52页CA046每七天纳