病毒性肝炎的抗病毒治疗专家讲座.pptx

病毒性肝炎抗病毒治疗病毒性肝炎的抗病毒治疗第1页 抗病毒治疗是近10多年来国内外治疗慢性病毒性肝炎研究热点，抗病毒治疗目标是抑制乃至去除宿主体内肝炎病毒感染，促进肝脏损害恢复，降低肝硬变及肝癌发生。所以可改进生活质量，降低并发症，提升存活率。病毒性肝炎的抗病毒治疗第2页一、治疗慢性HBV、HCV感染难度不可低估（一）病毒原因（二）宿主原因（三）当前治疗水平病毒性肝炎的抗病毒治疗第3页 HBV-DNAHBV CCCDNA3.5kb2.4kb2.1kb0.8kbRNARNARNARNAIFN逆转录翻译HBsAgPreS1PreS2HBsAgPreS2HBxAgHBV DNA多聚酶负键HBVDNA核苷类似物HBVDNA多聚酶转录HBeAgHBcAg正链HBVDNA双股HBVDNADNA多聚酶病毒性肝炎的抗病毒治疗第4页二、抗肝炎病毒药品二、抗肝炎病毒药品（一）干扰素（Interferon）1.干扰素种类:干扰素是一个糖蛋白，有、三种干扰素，分别主要由白细胞、成纤维细胞和淋巴细胞产生。病毒性肝炎的抗病毒治疗第5页2.干扰素作用：（1）干扰素抗病毒作用:干扰素有广谱抗病毒作用。干扰素抗病毒作用主要是与肝细胞膜上特异性干扰素受体结合进入肝细胞内阻断病毒mRNA信息传递，从而使病毒体内核酸合成障碍，抑制病毒复制，IFN还能激活细胞内酶，降解、破坏mRNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需酶，使蛋白合成降低，从而使病毒生长受到阻抑。病毒性肝炎的抗病毒治疗第6页（2）干扰素免疫调整作用:干扰素免疫调整作用主要是经过使细胞膜上HLA表示增强，增强其它免疫杀伤细胞增强巨噬细胞分化和增殖，提升巨噬细胞吞噬功效和细胞毒活性，杀伤病毒感染细胞而去除病毒。病毒性肝炎的抗病毒治疗第7页3、适应症：主要用于治疗慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎，HBVDNA或者HCVRNA阳性，ALT在正常值10倍以下者，无本身免疫性肝炎或合并有其它严重器质性疾病者，且无精神病家族史。病毒性肝炎的抗病毒治疗第8页4、剂量和疗程：乙型肝炎：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每七天3次，疗程6个月。丙型肝炎：3.0 5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每七天3次，疗程最少1年或更长时间。病毒性肝炎的抗病毒治疗第9页5、不良反应：干扰素毒副反应与干扰素剂量有亲密关系，最常见有：发烧 流感样症候群 胃肠道症状 脱发 神经精神症状 皮疹 本身免疫诱发 间质性肺炎 对血象影响 肝功效损害 肾功效 病毒性肝炎的抗病毒治疗第10页6、影响-IFN疗效原因（1）-IFN治疗方案，剂量、疗程与疗效相关。病毒性肝炎的抗病毒治疗第11页 (2)宿主原因：性别，女性疗效很好。病程短者很好。炎症程度较重者好。ALT增高者好。非母婴传输者效好。未用过抗病毒药品者很好。肝硬变、脂肪肝、高血清铁和高血铁蛋白患者对-IFN治疗多是无应答或部分应答。慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代偿期病人不宜应用干扰素治疗。病毒性肝炎的抗病毒治疗第12页（3）干扰素抗体产生：中和性抗体和结合性抗体 （4）不一样类型IFN 病毒性肝炎的抗病毒治疗第13页(5)病毒原因：病毒变异 病毒血症水平 选择适合干扰素治疗病例，使用适当剂量及疗程，是提升干扰素疗效主要原因之一。病毒性肝炎的抗病毒治疗第14页（二）核苷类似物 近年来开发了各种核苷类药品，对HBV有显著抑制作用（见表）拉米夫定(Lamivudine)泛昔洛韦(Famciclovir)洛布卡韦(Lobucavir)阿地福韦(Adefovir Dipivoxil)FTC（二脱氧氟硫代胸嘧啶）FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）BMS 75（环氧羟碳脱氧鸟苷）恩替卡韦 左旋胸腺嘧啶（LDT）病毒性肝炎的抗病毒治疗第15页 以上药品含有以下共同点：均为核苷类衍生物，分别为胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤化合物。在体外或体内试验中，对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物，经过对底物竞争，对病毒聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA合成和病毒增殖。病毒性肝炎的抗病毒治疗第16页经过长久治疗后，病毒可出现变异或耐受性。需要长久用药，因短期应用只有暂时效果。如与其它不一样作用靶点药品联合应用可提升疗效，降低耐药性发生。病毒性肝炎的抗病毒治疗第17页 嘌呤类核苷和嘧啶类核苷药品主要是抗DNA病毒，其共同抗病毒作用机理是DNA病 毒 含 有 胸 苷 激 酶（Thymidine Kinase,TK）使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化，成为三磷酸盐，能够抑制病毒DNA多聚酶而阻止病毒复制。同时，核苷三磷酸盐对病毒DNA多聚酶有选择性抑制作用，而对宿主细胞DNA多聚酶极少或不产生抑制作用。病毒性肝炎的抗病毒治疗第18页1、拉米夫啶（lamivudine 3TC）是一个二脱氧胞嘧啶核苷。在人体内经过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，含有抗病毒作用，能够抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链，终止DNA链延长和合成，使病毒复制受到抑制而发挥抗病毒作用。病毒性肝炎的抗病毒治疗第19页剂量 100mg/d，口服。治疗1年HBV阴转率可达80%，ALT复常率 为 60%，但 HBeAg阴 转 率 约 为2025%，血清学转换率为1520%，肝组织学显著改进，肝纤维化程度亦有减轻。病毒性肝炎的抗病毒治疗第20页 拉米呋啶副作用轻微，常见不良反应有疲惫、头昏、头痛、肌痛、皮疹、恶心、腹泻、肝区不适或上腹不适，普通不用停药可自行缓解，对骨髓无抑制，所以，病人长久服用仍有良好耐受性和安全性。病毒性肝炎的抗病毒治疗第21页2、泛昔洛韦（Famcielovir）是喷昔洛韦（Pencielovir）前体，化学名是9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌呤，口服后转化为喷昔洛韦，后者在细胞酶或病毒胸苷激酶作用下磷酸化，形成三磷酸喷昔洛韦竞争性抑制病毒DNA多聚酶和干扰病毒逆转录过程，妨碍病毒DNA合成和转录，并使未成熟DNA链合成中止，而起抗病毒作用，剂量250-500mg Tid，当前疗程为个月，副作用有头痛、恶心、腹泻等，但均较轻，不影响继续服药。病毒性肝炎的抗病毒治疗第22页3、阿地福韦（adefovir）：为嘌呤类核苷类似物，阿地福韦双酯为阿地福韦前体药，口服后可在体内快速水解为阿地福韦，不须要磷酸化即有抗病毒作用，能抑制HBVDNA多聚酶活性，并能掺入病毒DNA中，终止病毒DNA链延长，抑制病毒复制。推荐剂量10mg/d,疗程12周，不良反应轻。病毒性肝炎的抗病毒治疗第23页4、恩地卡韦（entacavir）：为环氧羟炭脱 氧 鸟 苷，含 有 较 强 抗 HBV作 用。0.5mg/d，52周。不良反应轻。病毒性肝炎的抗病毒治疗第24页5、病毒唑（Ribavirin）病毒唑经细胞内激酶磷酸化后，能够抑制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和DNA病毒复制起关键作用5端帽状结构形成。而病毒唑磷酸化后，能够成为肌苷单磷酸（1mp）脱氢酶抑制剂，阻断鸟苷酸合成，产生抑制病毒作用。副作用主要为胃肠道症状，血清胆红素升高，贫血等。动物试验可致畸，孕妇应慎用。病毒性肝炎的抗病毒治疗第25页（三）化学药品 磷甲酸（Foscarnet.PFA）主要经过抑制病毒N多聚酶和多聚酶及逆转录酶活性而发挥抗病毒作用。副作用较少，少数患者可出现肌酐升高，贫血和注射部位静脉炎等。病毒性肝炎的抗病毒治疗第26页（四）反义核酸及核酶 反义核酸是针对肝炎病毒转录（如HBV）或逆转录（如HCV）水平上，反义核酸（包含反义RNA与DNA）是与基因组DNA或RNA互补核酸序列，能够与特定核苷酸序列杂交，形成稳定互补结构，即RNA-DNA杂交（反义DNA）或RNA-RNA杂交（反义RNA），选择性地干扰或封闭基因表示而到达治疗目标，体外试验已症明，反义核苷酸能特异性地抑制HBVDNA和HCVRNA复制。病毒性肝炎的抗病毒治疗第27页 核酶是指含有酶催化作用一个RNA小分子，核酶RNA分子既能像反义RNA分子一样，以碱基配正确标准与靶RNA结合，发挥了反义RNA阻断特异性RNA作用，同时又能以酶高效催化作用，在RNA链特定部位将其裂解破坏，裂解破坏RNA后，核酶可自动解离与新靶RNA结合，并将其裂解，如此循环往复。所以核酶RNA分子抗病毒作用更为有效，但当前仍处于试验阶段。病毒性肝炎的抗病毒治疗第28页（五）基因治疗 基因治疗就是以基因转移方法将一个基因导入到体内，其转录或翻译产物发挥治疗作用一个治疗方法。病毒性肝炎的抗病毒治疗第29页 DNA疫苗能够诱导特异性细胞免疫及体液免疫，在HBV转基因小鼠模型中，能够克服免疫耐受，激发特异性免疫应答及去除病毒感染，可能为有希望治疗性疫苗。病毒性肝炎的抗病毒治疗第30页 当前主要疑虑为DNA可能和宿主基因整合，但这种机率较小，另外DNA疫苗中含有较强哺乳动物细胞开启子，有可能开启一些不利基因，这种机率低于10-12-10-19。病毒性肝炎的抗病毒治疗第31页三 免疫调整剂 免疫调整剂能够提升人体免疫功效，能够识别和破坏病毒感染靶细胞，去除病毒，所以在抗病毒过程中应用有效免疫调整剂是必要。免疫调整剂有特异性和非特异性两种。病毒性肝炎的抗病毒治疗第32页 免疫调整剂治疗当前还存在不少问题：人体免疫系统调整和功效呈网络现象，十分错综复杂。肝炎免疫调整和免疫耐受机制至今还未完全说明 当前免疫检测方法尚不完善，还不能反应人体确切免疫状态和功效。免疫调整剂在人体内免疫调整机制还很不清楚。病毒性肝炎的抗病毒治疗第33页四 病毒性肝炎抗病毒治疗存在问题 1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制，抗病毒药品在细胞内不易到达有效浓度。2、乙肝病毒在复制过程中，以CCCDNA作为复制原始模板，而当前药品尚不能彻底去除CCCDNA。病毒性肝炎的抗病毒治疗第34页3、肝炎病毒如HBV、HCV均易发生变异。4、肝炎患者常对HBV产生免疫耐受和免疫功效低下。5、HBVDNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后HBVDNA不易被抗病毒药去除。病毒性肝炎的抗病毒治疗第35页五、怎样提升抗病毒疗效五、怎样提升抗病毒疗效（一）选择最正确时期进行抗病毒治疗：当前认为患者有肝炎活动，治疗前血清HBVDNA或HCVRNA水平较低，HCV基因型，无肝硬变或脂肪肝，血清ALT正常值10倍，年纪小于40岁等等，是抗病毒治疗很好时期。（二）选择很好抗病毒方案（三）联合治疗 病毒性肝炎的抗病毒治疗第36页六 慢性肝炎抗病毒治疗展望：深入研制新高效，低毒抗病毒药，联合治疗，抗病毒导向治疗，基因治疗，治疗性疫苗均是今后研究方向。病毒性肝炎的抗病毒治疗第37页谢谢 谢谢！病毒性肝炎的抗病毒治疗第38页