生物技术药物生物安全专家讲座.pptx

第九章生物技术药品生物安全生物技术药物生物安全第1页一、生物技术药品介绍1 1、概念、概念、概念、概念生物技术药品生物技术药品生物技术药品生物技术药品是指应用基因工程，蛋白质工程，抗体工程及细胞工程技术基因工程，蛋白质工程，抗体工程及细胞工程技术基因工程，蛋白质工程，抗体工程及细胞工程技术基因工程，蛋白质工程，抗体工程及细胞工程技术制造用于治疗治疗治疗治疗、预防和诊疗预防和诊疗预防和诊疗预防和诊疗药品，主要包含治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、可溶性受体以及核酸类药品胞因子、疫苗、可溶性受体以及核酸类药品胞因子、疫苗、可溶性受体以及核酸类药品胞因子、疫苗、可溶性受体以及核酸类药品等。生物技术、信息技术、新材料技术、新能源技术生物技术、信息技术、新材料技术、新能源技术生物技术、信息技术、新材料技术、新能源技术生物技术、信息技术、新材料技术、新能源技术一起并列为21世纪影响国计民生四大科学技术支柱产业。生物技术药物生物安全第2页2 2、生物技术药品类别、生物技术药品类别、生物技术药品类别、生物技术药品类别1 1）基因工程药品基因工程药品基因工程药品基因工程药品 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子干扰素（IFN-，）白细胞介素（IL-1）集落刺激因子（G-CSF,GM-CSF）生长因子其它细胞因子（EPO，TPO，SCF，ANP，BNP，凝血因子，Endostatin）激素激素激素激素（Ta1，T4，Insulin）酶类酶类酶类酶类（tPA，SK，SAK，SOD，DNase）重组疫苗重组疫苗重组疫苗重组疫苗和重组多价疫苗（HBV，HCV，HEV，CMV，HPV，HIV，HSV，EBV，cholera）生物技术药物生物安全第3页重组融合蛋白重组融合蛋白重组融合蛋白重组融合蛋白细胞因子间融合蛋白：IFN-/IL-2、IFN-/TNF-、IL-2/IL-6、GM-CSF/IL-3细胞因子/抗原（抗体）融合蛋白：Id/GM-CSF、Id/IL-2、Id/IL-4，细胞因子部分可提升Id部分抗原性细胞因子/毒素（抑制因子）融合蛋白：白喉毒素/IL-2、GM-CSF/LIF人用单克隆抗体人用单克隆抗体人用单克隆抗体人用单克隆抗体鼠源抗体Orthoclone,Zevalin、嵌合抗体Rituxan,Remicade、人源化抗体Herceptin,Avastin、全人抗体Humira2 2）病毒工程突变株与重组减毒活疫苗）病毒工程突变株与重组减毒活疫苗）病毒工程突变株与重组减毒活疫苗）病毒工程突变株与重组减毒活疫苗 工程减毒疫苗株工程减毒疫苗株工程减毒疫苗株工程减毒疫苗株脊灰减毒疫苗Sabine 杂合减毒株杂合减毒株杂合减毒株杂合减毒株用Sabine N-Ag8肽（EPQTTRVO）替换型病毒8肽（SASYKNKD），取得杂合病毒能诱发小鼠、兔和猴子针对、型病毒双重中和抗体 生物技术药物生物安全第4页病毒载体重组株病毒载体重组株病毒载体重组株病毒载体重组株脊灰病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、用于疾病治疗重组病毒3 3）反义核酸药品）反义核酸药品）反义核酸药品）反义核酸药品4 4）基因治疗）基因治疗）基因治疗）基因治疗5 5）DNADNA疫苗疫苗疫苗疫苗6 6）转基因动物）转基因动物）转基因动物）转基因动物7 7）转基因植物生产药用蛋白）转基因植物生产药用蛋白）转基因植物生产药用蛋白）转基因植物生产药用蛋白二、生物技术药品生物安全性问题生物技术药品在研究与生产过程研究与生产过程研究与生产过程研究与生产过程中包括病毒、细菌等各种病原体传输载体，这些含有极大生物危险感染性致病因子感染性致病因子感染性致病因子感染性致病因子，不论是直接感染，还是间接地散播到环境中去，对人类社会、动物或植物都是一个现实或潜在危险。所以应强化生物制药企业安全意识，提升相关试验室安全管理能力。生物技术药物生物安全第5页1 1、研究过程生物安全问题、研究过程生物安全问题、研究过程生物安全问题、研究过程生物安全问题参见第十一章2 2、生物技术药品生产过程生物安全问题、生物技术药品生产过程生物安全问题、生物技术药品生产过程生物安全问题、生物技术药品生产过程生物安全问题感染危险感染危险感染危险感染危险：即接触活菌体或病毒而使人、动物及植物发生疾病；生产过程中生产过程中生产过程中生产过程中死菌体或死细胞及其组分或代谢产物对人体及其它生物造成毒性、致敏性及其毒性、致敏性及其毒性、致敏性及其毒性、致敏性及其它生物学效应它生物学效应它生物学效应它生物学效应；产品毒性、致敏性及其它生物学效应产品毒性、致敏性及其它生物学效应产品毒性、致敏性及其它生物学效应产品毒性、致敏性及其它生物学效应；环境效应环境效应环境效应环境效应，尤其是遗传工程体后处理问题。内源性生物安全问题内源性生物安全问题内源性生物安全问题内源性生物安全问题原核表示系统原核表示系统原核表示系统原核表示系统安全性问题 纯度、糖基化、蛋白序列真核表示系统真核表示系统真核表示系统真核表示系统安全性问题纯度、致癌性，致癌性能够从活基质细胞、细胞蛋白、残留细胞DNA、内源病毒（如逆转录病毒）等4个方面考虑生物技术药物生物安全第6页基因工程药品生产过程基因工程药品生产过程取得目标取得目标取得目标取得目标基因基因基因基因构建基因构建基因构建基因构建基因工程菌工程菌工程菌工程菌工程菌大工程菌大工程菌大工程菌大规模培养规模培养规模培养规模培养产物分离产物分离产物分离产物分离纯化纯化纯化纯化除菌过虑除菌过虑除菌过虑除菌过虑半成品检测半成品检测半成品检测半成品检测成品加工成品加工成品加工成品加工成品检测成品检测成品检测成品检测生物技术药物生物安全第7页重组活疫苗活疫苗活疫苗活疫苗安全性问题普遍认为，在天花和减毒脊髓灰质炎疫苗应用中，必定发生过不经意扩散。质粒DNADNA疫苗疫苗疫苗疫苗安全性问题注射DNA可能整合到宿主染色体中，造成插入性突变插入性突变插入性突变插入性突变；抗原表示时间表示时间表示时间表示时间控制无法掌握，若长久表示可造成免疫病理反应；接种质粒DNA可造成宿主体内高水平抗抗抗抗DNADNA抗体抗体抗体抗体，诱发异常本身免疫反应；体内合成抗原可能含有不需要生物活性基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗生物安全性问题逆转录病毒载体逆转录病毒载体逆转录病毒载体逆转录病毒载体安全性问题随机性整合、病毒载体复制缺点性改变目标基因表示水平表示水平表示水平表示水平对机体影响缺乏对导入基因表示量控制靶细胞被污染污染污染污染潜在危险包装细胞系可能产生复制型病毒形式，导入靶细胞后造成靶细胞被污染生物技术药物生物安全第8页生产过程风险生产过程风险生产过程风险生产过程风险 病原体培养过程风险分析病原体培养过程风险分析病原体培养过程风险分析病原体培养过程风险分析 体积较大样本或浓度较高弱毒菌株病原微生物制备品，试验可能产生较大量气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶，或操作本身危险性较大，需要额外预防办法，提升防扩散装置防护水平。减毒活疫苗制备过程风险分析减毒活疫苗制备过程风险分析减毒活疫苗制备过程风险分析减毒活疫苗制备过程风险分析 活疫苗在规模化生产制备过程中，所生产出减毒活细菌数量或病毒数量是极其巨大，如同时在同一生产车间进行生产可能造成相互间污染相互间污染相互间污染相互间污染。灭活疫苗与毒素制备过程风险分析灭活疫苗与毒素制备过程风险分析灭活疫苗与毒素制备过程风险分析灭活疫苗与毒素制备过程风险分析灭活疫苗与毒素制备存在大规模活菌培养活菌培养活菌培养活菌培养与灭活后制品制备两个阶段。芽胞菌类疫苗制备过程风险分析芽胞菌类疫苗制备过程风险分析芽胞菌类疫苗制备过程风险分析芽胞菌类疫苗制备过程风险分析多数制备疫苗芽胞菌对人无致病性或致病力轻微，但假如缺乏有效灭活伎俩或不能与其它制品生产严格分开，其扩散对环境与同一区域生产其它制品可能组成威胁。生物技术药物生物安全第9页生产过程中用过物品风险分析生产过程中用过物品风险分析生产过程中用过物品风险分析生产过程中用过物品风险分析 各类疫苗生产操作时，用过物品会污染生产用菌或病毒，如不与已灭菌物品和设备严格分开，就易造成交叉污染，甚至危及生产操作人员生命安全。生产设施风险分析生产设施风险分析生产设施风险分析生产设施风险分析 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区划分有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区划分有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区划分有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区划分在生产各种灭活疫苗时，生产过程包含采取从然界分离毒力强、抗原性好天然强毒细菌菌天然强毒细菌菌天然强毒细菌菌天然强毒细菌菌或病毒株或病毒株或病毒株或病毒株，进行大规模培养培养培养培养制备与灭活两个阶。这两个阶段是紧密相连过程，如不严格将灭疫苗生产车间分隔成有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区操作区操作区操作区两个独立独立独立独立部分，而且采取各自独立空气净化系统独立空气净化系统独立空气净化系统独立空气净化系统，同时在有菌（毒）区域空气净系统采取直排系统，则有可能造成污染。生物技术药物生物安全第10页“强毒微生物强毒微生物强毒微生物强毒微生物”疫苗生产疫苗生产疫苗生产疫苗生产 使用“强毒微生物”试验室感染机会多，感染后发病可能性大、症状重，并可能危及生命，是对人群危害性较大传染病菌、毒种。必须确保“强毒微生物”操作区操作活生物体不向外扩散逃逸；在建造“强毒微生物”操作间或生产制备问时，必须设置气闸和缓冲区；相对于试验操作间外部，操作间内部保持负压并与其相邻区域保持相对负压；二类强毒微生物操作在安全柜内进行；操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进行原位清毒处理。菌毒种管理风险分析菌毒种管理风险分析菌毒种管理风险分析菌毒种管理风险分析 菌毒种存放存放存放存放 用于生产用菌毒种均须由国家药品监督管理部门同意。菌毒种保管保管保管保管 确保标签标注名称、代次、日期等内容一直清楚可辨生物技术药物生物安全第11页消毒与废弃物风险分析消毒与废弃物风险分析消毒与废弃物风险分析消毒与废弃物风险分析 疫苗生产过程中和结束后，对有可能污染区域和物品，如不及时进行原位消毒清洁，可能造成污染扩散。对产生污物和废弃物，尤其是带有活生物体污染物，如不能原位消毒处理需运输到别处消毒时，如不放置在密闭容器内、用专用运输工具经过污物通道运输，也可能产生污染扩散和交叉污染。另外，全部用于生产设备，包含蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等等，虽进行消毒仍有可能存在潜在污染，而且长久使用同一个消毒剂可能产生耐药菌。3 3、生产和质量控制用试验动物风险分析、生产和质量控制用试验动物风险分析、生产和质量控制用试验动物风险分析、生产和质量控制用试验动物风险分析 疫苗效力评价用试验动物风险分析疫苗效力评价用试验动物风险分析疫苗效力评价用试验动物风险分析疫苗效力评价用试验动物风险分析 试验步骤中包括感染用病原体制备、动物攻击、感染动物喂养、感染动物解剖、病理样本制备、感染病原体再分离、感染后样品细胞免疫与体液免疫检测以及感染动物废弃物处理；生物技术药物生物安全第12页试验内容包含离心、研磨、匀浆、强烈振荡或混合、超声波破碎、开启内压与环境压力不一样传染材料容器、动物接种、由动物或鸡胚收获感染组织等。这些试验活动都可能产生气溶胶，同时动物试验过程中还可能被刺伤、割伤，被感染动物挠伤、抓伤等意外事故。疫苗生产用试验动物风险分析疫苗生产用试验动物风险分析疫苗生产用试验动物风险分析疫苗生产用试验动物风险分析 从解剖动物取肾、消化制备细胞等是相关疫苗生产不可分开工艺步骤，只能在疫苗生产车间内进行。动物可能携带未知病原体，可能造成样品与生产环境污染和人员感染。同时，用于疫苗生产动物繁殖喂养区，如未能与做制品质量检验用动物室严格区分，也可能造成生产用动物被污染。试验动物喂养风险分析试验动物喂养风险分析试验动物喂养风险分析试验动物喂养风险分析 绝大多数生产企业试验动物繁殖喂养均为开放式，其动物种群未到达清洁级以上等级，这些试验动物程度不等地污染了各种细菌、病毒及寄生虫，甚至一些人畜共患病致病微生物。试验动物喂养要与生产区域严格分开，生物制品生产操作人员亦必须与动物喂养人员分开。生物技术药物生物安全第13页三、国内外生物制品生物安全现实状况及发展趋势1 1、国外情况、国外情况、国外情况、国外情况19631963年年年年美国首次将GMP理念应用于药品生产企业，19771977年年年年第28届世界卫生大会时，WHO再次向组员国推荐GMP，并确定为WHO法规。当前，已经有100多个国家实施了GMP制度。19941994年年年年WHO于公布了生物制品生产企业GMP检验指南。年年年年4月欧盟在考虑了由WHO提出相关生产工厂和质量控制试验室通则基础上，公布了欧盟人与兽用药品生产质量管理规范汇编第5版，其中附录02为人用生物药品制造，内容包含了人用生物制品生产过程中人员、厂房设施、生产、动物以及质量控制。该标准为当前国外最新也最全方面生物制品GMP，对包括病原微生物相关技术要求作了要求，与生物安全相关主要条款有对人员、厂房和设备、生产、动物房和喂养等相关要求。生物技术药物生物安全第14页2 2、国内现实状况及发展趋势、国内现实状况及发展趋势、国内现实状况及发展趋势、国内现实状况及发展趋势我国生物制品生产与管理主要依据药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范。19881988年年年年，国家卫生部国家卫生部国家卫生部国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范，并作为正式法规执行。19991999年年年年6月18日，国家药品监督管理局国家药品监督管理局国家药品监督管理局国家药品监督管理局颁布药品生产质量管理规范（1998年修订）。年年年年9月，国家食品药品监督管理局重新修订药品生产质量管理规范，其征求意见稿详细描述了生物制品生产和质量管理基本要求，条款所包括内容基本保留了1998年版GMP大部分章节和主要内容，涵盖了世界卫生组织GMP主要标准，其主要条款与欧盟人与兽用药品生产质量管理规范版生物制主要条款与欧盟人与兽用药品生产质量管理规范版生物制主要条款与欧盟人与兽用药品生产质量管理规范版生物制主要条款与欧盟人与兽用药品生产质量管理规范版生物制品附录类似品附录类似品附录类似品附录类似，欧盟GMP中包括生物安全基本要求在征求意见稿中均得以表达，说明我国疫苗生产生物安全从标准和管理层面已基本与国际接轨。生物技术药物生物安全第15页国内企业在国家标准实施与执行中仍有许多不足之处实施与执行中仍有许多不足之处实施与执行中仍有许多不足之处实施与执行中仍有许多不足之处。GMP是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理基本要求，目标是确保连续稳定地生产出适合用于预定用途、符合注册标准或要求要求药品，并最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错风险。以产品质量为中心以产品质量为中心以产品质量为中心以产品质量为中心GMPGMP条款对包括病原微生物生产与质量控制中生物安全问题未能得以充分表达，其管理体系与文件制订未与国内相关生物安全法规标准相衔接，缺乏生物安全缺乏生物安全缺乏生物安全缺乏生物安全相关要求相关要求相关要求相关要求。如：包括病原微生物生产企业生物安全管理体系针对不一样病原微生物生产个人防护、在操作细则中明确试验操作与使用仪器设备风险步骤与预防办法、意外事故预案、包括生物安全演练、防盗防窃防丢失等生物安保办法、生物安全手册制订等等生物技术药物生物安全第16页3 3、我国生物制品管理中生物安全法规及技术规范、我国生物制品管理中生物安全法规及技术规范、我国生物制品管理中生物安全法规及技术规范、我国生物制品管理中生物安全法规及技术规范国务院病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例要求：对中华人民共和国境内试验试验试验试验室及其从事试验活动生物安全管理室及其从事试验活动生物安全管理室及其从事试验活动生物安全管理室及其从事试验活动生物安全管理，适用该条例。该条例所称试验活动，是指试验室从事与病原微生物菌（毒）种、样本相关研究、教学、检测、诊疗等活动，并未明确要求并未明确要求并未明确要求并未明确要求生产企业包括病原微生物活动适用该条例生产企业包括病原微生物活动适用该条例生产企业包括病原微生物活动适用该条例生产企业包括病原微生物活动适用该条例。当前，除血液制品GMP附录明确要求：“为预防经血液传输疾病病原体污染，原料血浆、血液制品检验用试验室应符合国务院病原微生物试验室生物安全管理条例、国家标准试验室生物安全通用要求要求”外，在GMPGMP附录中并未对生产企业包括病原微生物活动必须符合国家相关法律法附录中并未对生产企业包括病原微生物活动必须符合国家相关法律法附录中并未对生产企业包括病原微生物活动必须符合国家相关法律法附录中并未对生产企业包括病原微生物活动必须符合国家相关法律法规以及生物安全标准做出明确要求，规以及生物安全标准做出明确要求，规以及生物安全标准做出明确要求，规以及生物安全标准做出明确要求，对生产企业病原微生物分类和管理、生产车间（试验室）设置与管理、试验室感染控制以及监督管理等问题缺乏对应法律及技术规范缺乏对应法律及技术规范缺乏对应法律及技术规范缺乏对应法律及技术规范约束力约束力约束力约束力。生物技术药物生物安全第17页包括病原微生物生物制品生产是一个特殊行业生物制品生产是一个特殊行业生物制品生产是一个特殊行业生物制品生产是一个特殊行业，其包括病原微生物种类多、生产规模大、生产过程复杂、设备设施多，工作范围包括微生物学、免疫学以及动物试验学等方面内容，工作性质与普通小型试验室试验有极大差异与普通小型试验室试验有极大差异与普通小型试验室试验有极大差异与普通小型试验室试验有极大差异。怎样确保生产企业生物安全，建立符合生产企业生物安全技术规范，是我国当前亟待处理问题。药品生产质量管理规范相关生物安全要求尚需完善药品生产质量管理规范相关生物安全要求尚需完善药品生产质量管理规范相关生物安全要求尚需完善药品生产质量管理规范相关生物安全要求尚需完善尽管增加了质量风险管理与评定内容，但主要是对制品质量风险进行评定，忽略了生物安全忽略了生物安全忽略了生物安全忽略了生物安全风险管理风险管理风险管理风险管理。比如在从业人员疫苗接种条款中要求：“依据生产制品生物安全评定结果，应对生产、维修、检验、动物喂养操作人员、管理人员接种对应疫苗并定时体检”，但在生物制品GMP附录中并附录中并附录中并附录中并无对应生物安全评定要求无对应生物安全评定要求无对应生物安全评定要求无对应生物安全评定要求。怎样确保生产企业生物安全，建立符合生产企业生物安全技术规范，是我国当前亟待处理问题。我国尚无一家企业或机构开展与之相关研究，国家在生物安全方面研究也未包括生产企业。生物技术药物生物安全第18页药品生产质量管理规范实施过程中存在问题药品生产质量管理规范实施过程中存在问题药品生产质量管理规范实施过程中存在问题药品生产质量管理规范实施过程中存在问题厂房设施厂房设施厂房设施厂房设施 要求企业对厂房和设备设计是否符合GMP要求给予确认；但未要求设计确认时应包含符未要求设计确认时应包含符未要求设计确认时应包含符未要求设计确认时应包含符合生物安全要求合生物安全要求合生物安全要求合生物安全要求。动物安全试验室动物安全试验室动物安全试验室动物安全试验室 部分疫苗效力评价时采取疫苗接种动物以强毒病原体攻击观察保护力，如鼠疫、炭疽、结核疫苗评价，按要求应在生物安全二级或三级试验室进行。但GMP相关条款中并未作明确要求，我国生物制品生产机构当前尚无一家俱备我国生物制品生产机构当前尚无一家俱备我国生物制品生产机构当前尚无一家俱备我国生物制品生产机构当前尚无一家俱备ABS-3ABS-3试验室标准试验室标准试验室标准试验室标准人员人员人员人员 包括病原微生物生产企业从业人员以生产与质量控制专业人员为主，他们对生物安全知识了解较少，企业开展生物安全培训多局限于个人防护。生物技术药物生物安全第19页四、生物制品生产与质量控制试验室生物安全对策和提议 1 1、药品生产质量管理规范应与其它包括生物安全法律法规相衔接、药品生产质量管理规范应与其它包括生物安全法律法规相衔接、药品生产质量管理规范应与其它包括生物安全法律法规相衔接、药品生产质量管理规范应与其它包括生物安全法律法规相衔接 药品生产质量管理规范应依据病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例病原微生物试验室生物安全管理条例、试试试试验室生物安全通用要求验室生物安全通用要求验室生物安全通用要求验室生物安全通用要求等与生物安全相关法律法规与标准，将相关要求与要求列入规范。2 2、建立生物风险评定体系建立生物风险评定体系建立生物风险评定体系建立生物风险评定体系 评定内容最少应包含：菌毒种保藏运输、生产过程、生产设备设施、动物效力评菌毒种保藏运输、生产过程、生产设备设施、动物效力评菌毒种保藏运输、生产过程、生产设备设施、动物效力评菌毒种保藏运输、生产过程、生产设备设施、动物效力评价、废弃物处理等价、废弃物处理等价、废弃物处理等价、废弃物处理等，方便于进行风险识别，分析产生问题原因，提出防范办法以及进行风险再评价。生物技术药物生物安全第20页3 3、深入对规范内容进行修订、深入对规范内容进行修订、深入对规范内容进行修订、深入对规范内容进行修订 明确病原微生物分类标准分类标准分类标准分类标准；包括病原微生物生产企业对于厂房新建或改造、设备选型应增加生物安全论证安全论证安全论证安全论证；不一样类别病原微生物生产与试验活动应符合对应防护级别防护级别防护级别防护级别；细菌或真菌等病原体去除或灭活工序工序工序工序必须进行充分验证验证验证验证；产生废弃物废弃物废弃物废弃物除按国家医疗废弃物管理相关要求执行外，还应集中搜集焚烧处理集中搜集焚烧处理集中搜集焚烧处理集中搜集焚烧处理。4 4、动物试验部分应增加生物安全相关内容、动物试验部分应增加生物安全相关内容、动物试验部分应增加生物安全相关内容、动物试验部分应增加生物安全相关内容 不一样类别动物试验应按要求在动物生物安全二级或三级试验室（ABSL-2、ABSL-3）进行。5 5、增加包括病原微生物生产企业建立生物安全管理体系要求、增加包括病原微生物生产企业建立生物安全管理体系要求、增加包括病原微生物生产企业建立生物安全管理体系要求、增加包括病原微生物生产企业建立生物安全管理体系要求，最少包含：生产企业生物安全管理体系；针对不一样病原微生物生产个人防护；生物技术药物生物安全第21页在操作细则 中明确试验操作与使用仪器设备风险步骤与预防措 施；意外事故预案；包括生物安全演练计划；防盗防窃防丢失等生物安保办法；生物安全手册制订等内容。6 6、加强生物安全培训、加强生物安全培训、加强生物安全培训、加强生物安全培训 加强生物制品生产企业从业人员生物安全培训，普及国家新生物安全标准。7 7、加强生物安全核查、加强生物安全核查、加强生物安全核查、加强生物安全核查 依据国家新生物安全标准，核查企业生产车间是否符合生物安全要求生产车间是否符合生物安全要求生产车间是否符合生物安全要求生产车间是否符合生物安全要求，不符合要求应进行改造至达标。8 8、建立生产企业生物安全技术规范、建立生产企业生物安全技术规范、建立生产企业生物安全技术规范、建立生产企业生物安全技术规范 国家应加强包括病原微生物制品生物安全研究科研投入，建立符合我国国情生产企业生物安全技术规范。生物技术药物生物安全第22页