疾病和衰老医学知识专题讲座专家讲座.pptx

第十四章第十四章 疾病和衰老疾病和衰老疾病和衰老医学知识专题讲座第1页n掌握掌握单基因病和多基因病特点；单基因病和多基因病特点；熟悉熟悉几个几个常见单基因病和多基因病相关基因及分子常见单基因病和多基因病相关基因及分子病因；病因；熟悉熟悉衰老主要细胞分子水平特征；衰老主要细胞分子水平特征；了解了解衰老与一些疾病关系，衰老与一些疾病关系，了解了解衰老几个衰老几个学说，了解衰老相关基因学说，了解衰老相关基因 疾病和衰老医学知识专题讲座第2页病因学病因学n几乎全部疾病都伴有基因几乎全部疾病都伴有基因结构结构或或表示表示异常异常n遗传性：先天原因遗传性：先天原因 基因病基因病 单基因病常染色体显性单基因病常染色体显性n 常染色体隐性常染色体隐性n 性连锁性连锁 多基因病多基因病 染色体病染色体病 常染色体病常染色体病 性染色体病性染色体病 取得性：取得性：后天原因后天原因疾病和衰老医学知识专题讲座第3页第一节第一节 疾病分子生物学疾病分子生物学遗传性疾病特点：遗传性疾病特点：垂直传递垂直传递生殖细胞突变生殖细胞突变终生性终生性疾病和衰老医学知识专题讲座第4页一、单基因病一、单基因病符合孟德尔遗传方式符合孟德尔遗传方式（一）血友病：（一）血友病：X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病血友病血友病A：凝血因子：凝血因子VIII异常，男性发病异常，男性发病1/5000血友病血友病B：凝血因子：凝血因子IX异常，男性发病异常，男性发病1/30000血友病血友病C：凝血因子：凝血因子XI异常，犹太人异常，犹太人疾病和衰老医学知识专题讲座第5页凝血过程凝血过程 凝血因子、凝血因子、Ca+、磷脂、磷脂、VitKn凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 疾病和衰老医学知识专题讲座第6页凝血因子凝血因子FVIIInFVIII基因基因186kb、26个外显子、个外显子、25个内含子个内含子nFVIII蛋白蛋白2351个氨基酸个氨基酸nX染色体长臂末端染色体长臂末端n突变类型多：突变类型多：40%倒位（重排），精子形成过程中倒位（重排），精子形成过程中 点突变，多错义突变，点突变，多错义突变，GC盒内。盒内。缺失，可造成移码突变缺失，可造成移码突变 插入，逆转录转座插入，逆转录转座dscDNA 重复，重复序列不稳定重复，重复序列不稳定疾病和衰老医学知识专题讲座第7页（二）假肥大型肌营养不良症（二）假肥大型肌营养不良症DMDnX连锁隐性遗传病，男性发病率连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500nDMD基因基因2400kb,79外显子外显子 50-60%缺失突变，缺失突变，1/3为新生突变，可致移为新生突变，可致移码突变码突变nDMD抗肌萎缩蛋白有抗肌萎缩蛋白有3684个氨基酸，抗肌个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一疾病和衰老医学知识专题讲座第8页二、多基因病二、多基因病n遗传原因与环境原因相互作用结果遗传原因与环境原因相互作用结果n不一定遵从孟德尔遗传规律不一定遵从孟德尔遗传规律n共显性：基因没有显性、隐性之分共显性：基因没有显性、隐性之分n微效基因：每个基因性状效应较微小微效基因：每个基因性状效应较微小n积累效应：不一样微效基因经过累加作用积累效应：不一样微效基因经过累加作用形成一个显著表型性状形成一个显著表型性状疾病和衰老医学知识专题讲座第9页n数量性状：多基因遗传性状，连锁变异数量性状：多基因遗传性状，连锁变异n遗传易感性：遗传原因决定了患病风险遗传易感性：遗传原因决定了患病风险n易患性：遗传原因和环境原因共同决定了易患性：遗传原因和环境原因共同决定了患病可能性患病可能性n遗传率：遗传原因遗传率：遗传原因（即致病基因）所起作即致病基因）所起作用大小（遗传率与患病率见用大小（遗传率与患病率见p234）n主效基因：起主要作用致病基因主效基因：起主要作用致病基因疾病和衰老医学知识专题讲座第10页种类n肿瘤肿瘤n免疫性疾病免疫性疾病n心血管疾病心血管疾病n代谢性疾病代谢性疾病n精神病精神病疾病和衰老医学知识专题讲座第11页（一）糖尿病n以以“三多一少三多一少”为经典临床症状，以糖代为经典临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为连续性高血糖，胰岛谢紊乱为主，表现为连续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症代谢性素相对或绝对不足，常伴有并发症代谢性疾病疾病n代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压等。肪肝、高血压等。疾病和衰老医学知识专题讲座第12页DM-I n胰岛细胞缺点、胰岛素绝对不足胰岛细胞缺点、胰岛素绝对不足n本身免疫性、特发性本身免疫性、特发性n特点特点 1、酮症倾向，症状较重，三多一少显著、酮症倾向，症状较重，三多一少显著2、通常幼年发觉。亦可发觉于任何年纪，遗传率高、通常幼年发觉。亦可发觉于任何年纪，遗传率高3、血、血INS低值，低值，C 肽靠近肽靠近0，INS抗体（抗体（ICA）经常阳）经常阳性性4、C 肽是肽是型主要诊疗指标，。型主要诊疗指标，。5、依赖、依赖INS 治疗，也会产生治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体抵抗。可能抗体ICA越来越多。越来越多。6、占人群、占人群0.28%，占糖尿病，占糖尿病5-10%疾病和衰老医学知识专题讲座第13页DM-I相关基因n胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体ICAn胰岛素抗体胰岛素抗体IAAn人类白细胞抗原基因人类白细胞抗原基因HLA：DQ型和型和DR型。可用于预测预防型。可用于预测预防DM-I。疾病和衰老医学知识专题讲座第14页DM-IIn胰岛素抵抗为主，胰岛素相对不足胰岛素抵抗为主，胰岛素相对不足n特点：特点：1、常、常40岁后发病。亦可发觉于任何年纪。遗传倾向显著岁后发病。亦可发觉于任何年纪。遗传倾向显著2、症状较轻或缺如，通常逐步发病。、症状较轻或缺如，通常逐步发病。3、多见、多见 于肥胖者，肥胖率远高于于肥胖者，肥胖率远高于型型4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）梗塞时）5、血、血INS水平多数不低于正常，水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高。肽不低，血脂常偏高。INS抵抗为其集中表现、是中心步骤抵抗为其集中表现、是中心步骤6、占人群、占人群2。5%，占糖尿病，占糖尿病80-95%，我国，我国2-3千万。全球千万。全球约一亿，人口约一亿，人口5%疾病和衰老医学知识专题讲座第15页DM-II相关基因n胰岛素及其受体相关基因胰岛素及其受体相关基因n信号转导相关基因信号转导相关基因n其它激素相关基因其它激素相关基因n糖转运及相关基因糖转运及相关基因n糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等等n脂代谢相关基因脂代谢相关基因n线粒体线粒体tRNA基因基因疾病和衰老医学知识专题讲座第16页胰岛素信号转导（酪氨酸激酶路径）胰岛素信号转导（酪氨酸激酶路径）n胰岛素胰岛素 结合受体结合受体 激活受体酪氨激活受体酪氨酸激酶活性酸激酶活性 激活激活IRS-1 结合结合GRB 结合结合Sos 激活激活Ras 结合结合Raf-1 激活激活MEK 激活激活ERK 激活转录因子激活转录因子 糖原合成、葡萄糖分解关键酶表示糖原合成、葡萄糖分解关键酶表示 脂肪合成、胆固醇合成关键酶脂肪合成、胆固醇合成关键酶 使血糖下降使血糖下降,脂肪合成脂肪合成疾病和衰老医学知识专题讲座第17页疾病和衰老医学知识专题讲座第18页疾病和衰老医学知识专题讲座第19页血糖血糖食物中糖食物中糖肝糖原分肝糖原分解解 非糖物质非糖物质CO2+H2O+能量能量合成肝糖合成肝糖原原 肌糖原肌糖原尿糖尿糖脂肪、核糖、脂肪、核糖、氨基酸等氨基酸等+疾病和衰老医学知识专题讲座第20页脂肪酸脂肪酸酮体酮体胆固醇胆固醇磷脂磷脂胆碱、鞘氨醇胆碱、鞘氨醇脂类脂类磷酸甘油磷酸甘油脂肪脂肪胆固胆固醇酯醇酯 草酰乙酸草酰乙酸 柠檬酸柠檬酸 延胡索酸延胡索酸 异异 柠檬酸柠檬酸 琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A 酮戊二酸酮戊二酸5 5磷酸磷酸核糖核糖乳酸乳酸 葡萄糖葡萄糖 糖原糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶A 糖类糖类疾病和衰老医学知识专题讲座第21页n特殊型（P239）n妊娠型疾病和衰老医学知识专题讲座第22页（二）高血压1、单基因遗传性高血压、单基因遗传性高血压1）糖皮质激素可矫正醛固酮增多症）糖皮质激素可矫正醛固酮增多症特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感病因：病因：醛固酮合成酶基因醛固酮合成酶基因突变，与突变，与11-羟化酶融合，羟化酶融合，调调控区为控区为11-羟化酶基因调控区，羟化酶基因调控区，表示异常高，且不受表示异常高，且不受肾素、血管担心素调整，只受促肾上腺皮质激素肾素、血管担心素调整，只受促肾上腺皮质激素ACTH调整，调整，ACTH受糖皮质激素抑制。受糖皮质激素抑制。2）盐皮质激素增多症）盐皮质激素增多症特点：低醛固酮、低肾素、盐敏感特点：低醛固酮、低肾素、盐敏感病因：病因：11-羟固醇脱氢酶羟固醇脱氢酶基因基因表示异常，皮质醇不表示异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇增加，激活盐皮质激素受体能转化为皮质酮，皮质醇增加，激活盐皮质激素受体疾病和衰老医学知识专题讲座第23页肾素血管担心素系统疾病和衰老医学知识专题讲座第24页2、原发性高血压内皮素ET：最强和持久缩血管肽、平滑肌增 生内皮素转换酶：前内皮素内皮素eNO合酶：舒张血管，抑制平滑肌增 生心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管疾病和衰老医学知识专题讲座第25页高脂蛋白血症高脂蛋白血症病因：载脂蛋白及其受体基因变异病因：载脂蛋白及其受体基因变异nAPOB家族性家族性apoB-100缺点症：缺点症：与与LDL受体亲和力受体亲和力下降下降nAPOE家族性家族性III型高脂蛋白血症（家族性高型高脂蛋白血症（家族性高-脂蛋脂蛋白血症：不能与白血症：不能与CM残体受体、残体受体、LDL受体结受体结合合疾病和衰老医学知识专题讲座第26页VLDL、IDL、LDL代谢代谢脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 肝、脂肪细胞等肝、脂肪细胞等合成合成三酰甘油三酰甘油磷脂磷脂胆固醇、酯胆固醇、酯HDL IDLIDL胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂 三酰甘油三酰甘油B100E LDLLDL胆固醇酯胆固醇酯B100B100三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯 新生新生VLDLVLDLE肝肝肝肝LDL受体受体三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯成熟成熟VLDLVLDLB100C、E疾病和衰老医学知识专题讲座第27页CM代谢代谢吸收吸收 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 小肠黏膜细胞小肠黏膜细胞合成合成三酰甘油三酰甘油 (90%)90%)磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯B48三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇胆固醇酯酯 新生新生CMCMA三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯C、E成熟成熟CMCMB48AHDL 残余残余CMCM胆固醇胆固醇酯酯B48E肝疾病和衰老医学知识专题讲座第28页第二节 衰老分子生物学疾病和衰老医学知识专题讲座第29页研究衰老目标nAdd life into years，and not years into life.n给岁月以生气，而不是给生命以岁月疾病和衰老医学知识专题讲座第30页细胞衰老与整体衰老细胞衰老与整体衰老n细胞衰老造成整体衰老细胞衰老造成整体衰老n但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、死亡不是衰老特征死亡不是衰老特征疾病和衰老医学知识专题讲座第31页衰老细胞分子水平特征1.有丝分裂后细胞有丝分裂后细胞死亡是器官衰老标识死亡是器官衰老标识 如神经元、心肌、骨骼肌，出生后很快分化而停如神经元、心肌、骨骼肌，出生后很快分化而停顿顿 分裂，完成生长久（只长大）后就开始凋亡，分裂，完成生长久（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞有丝分裂后细胞凋亡凋亡是其衰老关键问题是其衰老关键问题2.有丝分裂前细胞有丝分裂前细胞周期延缓周期延缓是老化指征是老化指征 如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤 网状内皮系统细胞，终生分裂网状内皮系统细胞，终生分裂疾病和衰老医学知识专题讲座第32页神经系统衰老神经系统衰老nAD发病机制发病机制：AD病理特点为广泛大脑皮质病理特点为广泛大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。当代细胞分子生物学认为，本病发生与神当代细胞分子生物学认为，本病发生与神经第质缺点相关，主要是乙酰胆碱转移酶经第质缺点相关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶活性降低造成和乙酰胆碱合成酶活性降低造成乙酰胆碱乙酰胆碱（Ach）显著低于正常显著低于正常，而这是由胆碱能传，而这是由胆碱能传入神经元渐进性凋亡所致。入神经元渐进性凋亡所致。疾病和衰老医学知识专题讲座第33页n1981,1982年年Whitehouse 等对等对AD患者进患者进行尸检后发觉，行尸检后发觉，AD患者海马及基底神经核患者海马及基底神经核胆碱能神经元丧失达胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达，有时可达90%。疾病和衰老医学知识专题讲座第34页依据依据“胆碱能系统受损假说胆碱能系统受损假说”设计药品设计药品乙酰胆碱转移酶、乙酰胆碱合成酶乙酰胆碱转移酶、乙酰胆碱合成酶 胆碱酯酶胆碱酯酶 乙酰胆碱乙酰胆碱 80 80年代，针对年代，针对AD药品治疗主要依据是药品治疗主要依据是“胆碱能系统胆碱能系统受损假说受损假说”，设计药品如胆碱酯酶抑制剂毒蕈碱等均疗效，设计药品如胆碱酯酶抑制剂毒蕈碱等均疗效不大；不大；疾病和衰老医学知识专题讲座第35页依据胆碱能神经元广泛凋亡假说制订预依据胆碱能神经元广泛凋亡假说制订预防和治疗防和治疗ADAD方案方案n凋亡主要机制包括到凋亡主要机制包括到核酸内切酶激活核酸内切酶激活、断裂、断裂DNADNA，核酸内核酸内切酶激活需胞内游离切酶激活需胞内游离Ca2+增加增加，这是细胞毒性机制造成，这是细胞毒性机制造成细细胞凋亡或坏死共同最终通路胞凋亡或坏死共同最终通路，很多证据表明衰老和，很多证据表明衰老和AD时时胞内游离胞内游离Ca2+均显著增加，均显著增加，75岁后胞内增加岁后胞内增加Ca2+浓度水平浓度水平足以激活易感个体凋亡相关基因，可能造成细胞毒性蛋白足以激活易感个体凋亡相关基因，可能造成细胞毒性蛋白即即 淀粉样蛋白表示，使神经元凋亡。推想维持细胞固有淀粉样蛋白表示，使神经元凋亡。推想维持细胞固有游离游离Ca2+浓度正常可降低神经元凋亡率，从而治疗浓度正常可降低神经元凋亡率，从而治疗AD。据此设计据此设计Ca2+通道阻滞剂尼莫地平通道阻滞剂尼莫地平（nimodipine,NMD）等确实可延缓等确实可延缓AD进行性记忆受损，而无显著副作用，进行性记忆受损，而无显著副作用，Ca2+通道阻滞剂类药品还有可能作为通道阻滞剂类药品还有可能作为AD预防用药。预防用药。疾病和衰老医学知识专题讲座第36页衰老特征n包涵物包涵物：脂褐素（膜残余）等：脂褐素（膜残余）等“衰老色素衰老色素”堆集，在心肌细胞堆集，在心肌细胞中每十年以总容积中每十年以总容积0.3%0.6%递增，色素、淀粉样蛋白、免疫递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物从容复合物从容n染色体染色体：衰老时衰老时DNA与组蛋白与组蛋白结合紧密结合紧密，非组蛋白含量降低，非组蛋白含量降低，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降修饰下降，染色体染色体模板模板 活性下降活性下降，转录活性下降，对，转录活性下降，对DNA酶活性不敏感酶活性不敏感nDNA：甲基化下降：甲基化下降n胶原胶原：单聚体下降，三聚体增加：单聚体下降，三聚体增加 可溶性胶原下降，不溶性胶原增加可溶性胶原下降，不溶性胶原增加 交联与异常交联增加，形成交联后再交联交联与异常交联增加，形成交联后再交联成熟交联键成熟交联键，以以 衰老交联键衰老交联键组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程 度成正比，易与钙、脂质结合度成正比，易与钙、脂质结合n酶、激素与物质代谢：酶、激素与物质代谢：疾病和衰老医学知识专题讲座第37页胶原结构改变胶原结构改变青年人螺青年人螺旋纤维仅旋纤维仅仅本组内仅本组内交联，螺交联，螺旋多肽间旋多肽间并不相互并不相互连接连接原胶原分子之间原胶原分子之间均产生交叉键结均产生交叉键结合，形成衰老巨合，形成衰老巨大分子大分子随年纪增加，随年纪增加，原胶原内两原胶原内两个螺旋多肽个螺旋多肽之间产生交之间产生交叉键结合叉键结合疾病和衰老医学知识专题讲座第38页最高寿命最高寿命n成长久（到达生殖成熟所需时间）与最高成长久（到达生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性寿限有显著相关性n推算人最高寿命为推算人最高寿命为100-150岁岁n女性寿命长于男性女性寿命长于男性疾病和衰老医学知识专题讲座第39页衰老理论衰老理论遗传控制与遗传损伤遗传控制与遗传损伤n交联学说：交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老巨大分子巨大分子n自由基损伤学说：自由基损伤学说：SOD和和CAT转基因试验；自由基使转基因试验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感n损伤修复学说：损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露线粒体能力与动物最高寿命有线性关系，裸露线粒体DNA无修复无修复能力，随年纪增加丢失碱基增加能力，随年纪增加丢失碱基增加n细胞调亡学说：细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡细胞过早、过多调亡n端粒酶学说：端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低n基因控制学说：基因控制学说：衰老基因？长寿基因？衰老基因？长寿基因？疾病和衰老医学知识专题讲座第40页n4号染色体可能蕴藏着人类号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因长寿基因”。Puca等跟踪观察等跟踪观察137组年纪组年纪9l一一109岁长寿岁长寿同胞同胞(sibllt,gs)，308名长寿老人，发觉名长寿老人，发觉他们他们4号染色体号染色体D4S1564，(D代表代表DNA，D后数字表示染色体号，后数字表示染色体号，s代表节段代表节段senlent，S后数字表示微卫星在染色体上编号后数字表示微卫星在染色体上编号)微微卫星附近卫星附近100500个基因段有与众不一样个基因段有与众不一样蕴含蕴含”长寿基因长寿基因”可能性可能性 n 1998Conos用用SSH法筛选了法筛选了8个衰老时相个衰老时相高表示基因高表示基因疾病和衰老医学知识专题讲座第41页p16基因基因n细胞衰老是生物衰老基本单位，老年病发病基础童坦君细胞衰老是生物衰老基本单位，老年病发病基础童坦君等在国际上初步说明了细胞衰老主导基因等在国际上初步说明了细胞衰老主导基因p16影响衰老进影响衰老进程机制，以及它在衰老过程中高表示原因程机制，以及它在衰老过程中高表示原因 n 细胞衰老过程中细胞衰老过程中p16基因表示比年轻时高基因表示比年轻时高1020倍，在国倍，在国际上纷纷认为它是细胞衰老主导基因。将其重组载体导入际上纷纷认为它是细胞衰老主导基因。将其重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加紧；又将其反义重组载体人成纤维细胞，结果细胞衰老加紧；又将其反义重组载体导入细胞，抑制导入细胞，抑制p16表示结果细胞增值能力增强与衰老表示结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢，表征出现减慢，DNA损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加可传代数增加20代，分析原因，发觉抑制代，分析原因，发觉抑制p16并未激活端并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因粒酶，但可促进抑癌基因Rb蛋白磷酸化，所以，抑制蛋白磷酸化，所以，抑制p16延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因Rb蛋白因磷酸蛋白因磷酸化而失活相关从而初步说明了化而失活相关从而初步说明了p16影响衰老进程机制影响衰老进程机制疾病和衰老医学知识专题讲座第42页p16基因基因疾病和衰老医学知识专题讲座第43页