立足疗效兼顾安全亚莫利.pptx

立足疗效，兼顾安全老年老年2 2型糖尿病患者个体化治疗策略型糖尿病患者个体化治疗策略立足疗效兼顾安全亚莫利第1页老年T2DM患者血糖管理策略格列美脲临床应用解析立足疗效兼顾安全亚莫利第2页2030全球糖尿病患病率推测全球糖尿病患病率推测DM as Hurricane Katrina brought to New Orleans糖尿病风暴席卷全球糖尿病风暴席卷全球V.Fonseca .6 ADA立足疗效兼顾安全亚莫利第3页IDF糖尿病地图：预计至2030年，中低收入国家中6079岁年纪段T2DM患者人数将呈大幅增加WhitingDR,etal.DiabetesResClinPract.Dec;94(3):311-21.LIC:低收入国家;LMIC:中低收入国家;UMIC:中高收入国家;HIC:高收入国家.成年（20-79岁）糖尿病患者数年纪（岁）4立足疗效兼顾安全亚莫利第4页当前，中国T2DM患者群年纪分布已逐步趋向老龄化XuY,etal.JAMA.Sep4;310(9):948-59.年纪(岁)在年中国展开一项针对全国代表性样本调查，共包括98,658名成年人，意在评定普通中国人群中糖尿病患病率与控制率。5立足疗效兼顾安全亚莫利第5页在中国城市地域，逾30%T2DM患者同时罹患心血管慢性并发症LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.Jun26;8:62.T2DM患者心血管慢性并发症患病率（%）一项自年3月至年7月开展覆盖中国4大城市（上海、广州、北京、成都）共计15家综合医院1,524名2型糖尿病（T2DM）患者横断面研究，意在搜集T2DM疾病人口学特征、疾病表现与并发症情况。总体仅有1项心血管事件同时存在2项心血管事件同时存在3项心血管事件6立足疗效兼顾安全亚莫利第6页各种原因促使糖尿病患者低血糖风险发生增加1老年或合并CVDT2DM患者其低血糖发生风险增加1.Kalra S,et al.Indian J Endocrinol Metab.Sep;17(5):819-34.2.中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病患者低血糖管理教授共识.中国内分泌发泄杂志.Aug;28(8):619-623.3.Graveling AJ,et al.Diabetes Metab.Oct;36 Suppl 3:S64-74.*低血糖感知受损3（Impaired awareness of hypoglycemia,IAH）：一个与糖尿病治疗相关取得性并发症，出现在1型糖尿病和经胰岛素治疗2型糖尿病患者中，表现为患者对低血糖发生感知能力减弱或消失。晚点/忘记吃饭、整晚空腹、锻炼或体重下降、饮酒过量，等患者意识情况发生改变（如：睡眠状态等）、一些不可预知突发情况（如：发生呕吐、注射后需要暂时外出等）合并心血管疾病（CVD）、严重肝肾功效不全，等7立足疗效兼顾安全亚莫利第7页降糖策略需要个体化治疗方案个体化治疗方案平衡降糖获益与风险怎样制订个体化治疗？1.JAYS.SKYLER,et,al,DiabetesCare.,32:187-192.2.InzucchiSE,etal.Diabetologia.Jun;55(6):1577-96.指南指导下个体化治疗包含：针对不一不一样人群人群个体化地制订降糖目标个体化地制订治疗方案8立足疗效兼顾安全亚莫利第8页 AACE指南指出：降糖治疗选择需要基于患者类型与药品本身属性 降糖治疗选择需要基于患者类型与药品本身属性影响药品选择属性包含：低血糖风险、体重增加风险、方便性、价格以及对心脏、肝脏、肾脏疾病安全GarberAJ,etal.EndocrPract.Mar-Apr;19(2):327-36.9立足疗效兼顾安全亚莫利第9页年中国2型糖尿病治疗指南推荐：胰岛素促分泌剂适合用于起始治疗中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.,6(7):447-498.10立足疗效兼顾安全亚莫利第10页磺脲类药品一直是指南推荐关键治疗之一指南名称对磺脲类药品推荐ADA联合首选之一AACE单药/联合首选之一IDF老年一线CDS一线IDF一线立足疗效兼顾安全亚莫利第11页IDF老年指南一样推荐磺脲类药品作为一线治疗“对于能够自主进食而且有能力发觉并处理低血糖老年患者，磺脲类药品是理想选择但应选择低血糖风险较小磺脲并防止使用格列本脲。”-IDF老年2型糖尿病指南生活方式干预生活方式干预二甲双胍二甲双胍磺磺脲类或或DPP-4抑制抑制剂一一线治治疗二二线治治疗假如HbA1c不达标,选择下一步阿卡波糖或格列类或胰岛素或SGLT2抑制剂或TZD磺磺脲类或或DPP-4抑制抑制剂二甲双胍二甲双胍(假如不是一线选择)阿卡波糖或格列类或GLP-IRA或SGLT2抑制剂或TZD三三线治治疗DPP-4抑制抑制剂或磺或磺脲类基基础胰胰岛素或素或预混胰混胰岛素素GLP-IRA阿卡波糖或格列类或SGLT2抑制剂或TZD后后续选择改改变口服口服药或或基基础胰胰岛素或素或预混胰混胰岛素素GLP-IRA基基础+餐餐时胰胰岛素素立足疗效兼顾安全亚莫利第12页新型磺脲-格列美脲 独特双重作用机制格列美脲含有双重作用机制:生理性促进胰岛素分泌、改进胰岛素抵抗；格列美脲可同时有效针对2型糖尿病两个主要病理生理异常胰岛素分泌缺点和胰岛素抵抗13立足疗效兼顾安全亚莫利第13页格列美脲独特结合位点：快速结合，快速解离 格列美脲与磺脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类结合位点（140kDa亚单位）不一样，从而做到与受体快速结合，快速解离 Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.14立足疗效兼顾安全亚莫利第14页一项体外试验，分析3H标识磺脲类与体外培养大鼠胰岛细胞结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离不一样快速解离、低血糖少快速结合、快速起效Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更加快起效010 20 30 40 50 60 70 80 90 分分钟格列美格列美脲 格列苯格列苯脲10080604020结合合 3H 磺磺脲类(%)3H磺磺脲类与与 细胞胞解离解离动力学力学结合合 3H磺磺脲类(最大最大%)格列美格列美脲 格列苯格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分分钟806040201003H磺磺脲类与与 细胞胞结合合动力学力学格列美脲结合和解离速度显著优于传统磺脲15立足疗效兼顾安全亚莫利第15页格列美脲同时改进第一时相和第二时相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用研究入选了11例肥胖2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验Korytkowski M,et al.Diabetes Care.;25:1607-11160 180 200 220 240 260 280 300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改进了第一时相和第二时相胰岛素分泌第一时相 第二时相16立足疗效兼顾安全亚莫利第16页格列美脲生理性促胰岛素分泌一项体外试验，研究格列美脲对人体胰岛细胞作用，将分离胰岛细胞放入不一样浓度格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评定0、1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌影响，以确定胰岛细胞对不一样浓度葡萄糖和格列美脲反应Del Guerra,et al.Acta Diabetol;37(3):139-41.葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(mol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量伴随葡萄糖浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有伴随格列美脲浓度增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺在相同剂量下，格列美脲促泌作用伴随葡萄糖浓度升高而增加同时，格列美脲促泌作用也与药品剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲剂量，促泌作用却没有显著增加，从而降低了低血糖风险17立足疗效兼顾安全亚莫利第17页格列美脲经过拟胰岛素作用改进胰岛素抵抗Meller,et al.Molecular Medicine;6(11):907-33格列美脲经过旁路激活胰岛素受体后路径,发挥胰外作用,改进胰岛素抵抗18立足疗效兼顾安全亚莫利第18页格列美脲在相同降糖强度下，较格列苯脲节约41%内源性胰岛素分泌DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-2514.2%前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时胰岛素水平纳入1044例既往用格列苯脲治疗2型糖尿病患者，随机接收格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量，共治疗1年0 3 12 1514.2%14.2%格列美脲（格列美脲（n=524）格列本脲（格列本脲（n=520）(%)到达相同降糖作用下到达相同降糖作用下，血清胰岛素血清胰岛素水平增加水平增加P0.05 节约节约41%胰岛素分泌胰岛素分泌立足疗效兼顾安全亚莫利第19页格列美脲优化剂量4mg/天，疗效与安全统一MATTHEW C.RIDDLE.Diabetes Care.;31(2):S125-130.到达疗效与安全统一1005002 4 8 HbA1C降低最大效应百分比（%）低血糖剂量（mg/天）20立足疗效兼顾安全亚莫利第20页格列美脲较格列苯脲低血糖更少Dills DG,et al.Horm Metab Res.1996;28(9):426-9Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心研究纳入577例既往接收磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳型糖尿病患者随机接收格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲低血糖发生率较低在德国进行一项为期4年前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院30768例2型糖尿病患者结果显示，在长久治疗中，格列美脲治疗所致严重低血糖事件发生率低于格列苯脲症状性低血糖症状性低血糖发生率生率()(治治疗一个月一个月)格列美格列美脲116mg/天天*(n=289)格列苯格列苯脲1.2520mg/天天(n=288)短期治短期治疗，格列美，格列美脲低血糖低血糖风险仅为格列苯格列苯脲1/31.75.0P=0.0140123456长久治久治疗，格列美，格列美脲低血糖低血糖风险仅为格列苯格列苯脲1/7严重低血糖重低血糖发生率生率(次次/1000人年人年)(治治疗4年年)0.865.60123456格列苯格列苯脲(n=1721)格列美格列美脲(n=1768)21立足疗效兼顾安全亚莫利第21页格列美脲正确体重影响为中性与基线相比，格列美脲治疗使患者在各个时间点体重均取得显著降低格列美脲即使提升BMI 25kg/m2者体重*与基线相比：*P0.0001，*P0.05,#P0.005，P=0.0001#30kg/m2-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月Weitgasser R,et al.Diabetes Research and Clinical Practice;61:13-9 体重改变均值(kg)体重改变(%)研究发觉格列美脲长久治疗，能够降低部分患者体重，对不一样BMI患者体重影响也不一样，提醒格列美脲对体重影响成中性。22立足疗效兼顾安全亚莫利第22页不一不一样磺磺脲类药品品对心血管影响不一心血管影响不一样研究研究结论：在同等降糖情况下，与：在同等降糖情况下，与传统磺磺脲类药品相比，格列美品相比，格列美脲降低降低对心血管活性影响心血管活性影响Horm.Metab.Res.1996(28)496507-40-32舒张时冠脉血流舒张时冠脉血流量改变量改变(%)舒张时冠脉阻力舒张时冠脉阻力改变改变(%)+Dp/dtmax改变改变(%)100格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲0格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲020406080-10-20-30-50格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲-8-16-240-40舒张终末期长度舒张终末期长度改变改变(%)格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲0格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲06121824246810格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲0-20-40-60-80节段收缩节段收缩改变改变(%)收缩终末期长度收缩终末期长度改变改变(%)30其它组间比较无统计学差异代表局部冠脉循环指标：舒张时冠脉血流量、舒张时冠脉阻力和左心室内压最大上升速率（+Dp/dtmax）改变，表示，格列苯脲与格列美脲相比显著增加冠脉阻力，降低冠脉血流量；代表心肌收缩功效指标：舒张终末期长度、收缩终末期长度和节段收缩改变，表示，格列苯脲与格列美脲相比显著影响心肌收缩功效*P0.05 vs.格列苯脲、格列齐特立足疗效兼顾安全亚莫利第23页：格列美格列美脲不影响心肌肉缺血不影响心肌肉缺血预适适应动物试验，比较不一样磺脲类对缺血预适应心肌保护效应影响离体心脏灌流鼠心脏模型分为5组：(1)对照组；(2)IPC组；(3)IPC+格列苯脲(10mol/L)组；(4)IPC+格列美脲(10mol/L)组；(5)IPC+格列齐特(50mol/L)组CHINESEMEDICALSCNCESJOURNAL.;23(3):162-16850403020100缺血对照组缺血对照组 IPC IPC+格列美脲格列美脲 IPC+格列苯脲格列苯脲 IPC+格列齐特格列齐特梗死面积梗死面积(%)*与与对照照组比比较：P0.0143.3%23.7%24.6%40.4%*33.1%*IPC：缺血处理立足疗效兼顾安全亚莫利第24页针对CHD患者缺血预适应研究设计KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.患者人群患者人群选取行取行简单冠状冠状动脉血管成形脉血管成形术稳定定性冠心病患者性冠心病患者随机分组随机分组抚慰慰剂(n=15)生理生理盐水，水，药丸丸3min,随即一个随即一个9min进行短行短暂注射注射1mg在在3min内静脉注射完成，随内静脉注射完成，随即即9min给予予18g min-1融入水注融入水注射射(目目标浓度度为300ng ml-1)亚莫利莫利(n=15)格列苯格列苯脲(n=15)2mg静脉注射要超出静脉注射要超出3min完成，随完成，随即即9min给予予60g min-1融入水注射融入水注射(目目标浓度度为400ng ml-1)评定格列美脲与格列评定格列美脲与格列苯脲对心肌缺血预处苯脲对心肌缺血预处理情况理情况一项多中心，平行性，双盲，抚慰剂对照研究一项多中心，平行性，双盲，抚慰剂对照研究立足疗效兼顾安全亚莫利第25页KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.p=0.01p=0.049p=NS研格列美脲不抑制心肌缺血预适应，优于格列本脲立足疗效兼顾安全亚莫利第26页不影响线粒体K通道,不减弱对其保护作用DavisSN.JDiabetesComplications.;18(6):367-76.格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲激活激活KATP通道通道缺血缺血再灌注再灌注格列苯脲格列苯脲主要循环主要循环心肌细胞心肌细胞深入缺血深入缺血不减弱对线粒体不减弱对线粒体/细胞膜保护作用细胞膜保护作用细胞死亡细胞死亡格列美脲选择性作用于细胞膜KATP通道传统SU同时激活细胞膜和线粒体KATP通道立足疗效兼顾安全亚莫利第27页老年T2DM患者血糖管理策略格列美脲临床应用解析立足疗效兼顾安全亚莫利第28页病例李某，男性，63岁，退休职员年3月 主因“口渴、多饮多尿六个月”就诊某医院门诊，确诊为2型糖尿病。给予生活方式干预及二甲双胍，500mg TID治疗。既往无高血压、无心血管疾病史年9月复诊时体格检验：BP 130/75 mmHg，身高175cm，体重80kg，BMI 26.1kg/m2，腰围 88cm 臀围 101cm 试验室检验：FPG 8.4 mmol/L，PG2h 11.7 mmol/L，HbA1c 8.6%尿常规Glu（+）、尿酮体（-）肝肾功效和血脂正常范围诊疗：2型糖尿病29立足疗效兼顾安全亚莫利第29页血糖控制目标必须个体化 基于中国成人2型糖尿病 HbA1c控制目标教授共识推荐HbA1c水平适用人群6.0%新诊疗、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等副作用；无须降糖药干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发觉糖尿病6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；计划妊娠糖尿病患者7.0%65岁口服药不能达标而适用或改用胰岛素治疗；65岁，无低血糖风险，脏器功效良好，预期生存期；接收胰岛素治疗计划妊娠糖尿病患者 7.5%已经有心血管疾病或心血管疾病极高危8.0%65岁，预期生存期59.0%65岁或恶性肿瘤预期生存期5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者，如精神、智力或视力障碍等；医疗等条件过差30立足疗效兼顾安全亚莫利第30页下一步治疗方案选择1 调整二甲双胍剂量？当前已经1500mg/D,而二甲双胍最大日治疗剂量为 mg，且基于当前血糖水平，单药已经极难有效 控制血糖 2 联合其它口服降糖药？考虑联合其它口服降糖药符合指南推荐3 联合胰岛素？往往需要先联合口服药，无效后再考虑加用胰岛素病例231立足疗效兼顾安全亚莫利第31页磺脲类是年ADA/EASD指南推荐联适用药首选降糖药32立足疗效兼顾安全亚莫利第32页MET联合格列美脲，全方面降糖效果更显著Charpentier G,et al.Diabetic Medicine;18(10):828-34.一项多中心、随机、双盲研究372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)T2DM患者随机接收MET抚慰剂、格列美脲 抚慰剂或格列美脲 MET治疗，共20周格列美脲联合MET：全方面降糖效果更显著33立足疗效兼顾安全亚莫利第33页格列美脲联合MET：低血糖发生少Gonzlez-OrtizM,etal.JDiabetesComplications.;23(6):376-9.杨敏等.实用医学杂志.;25(13):2153-4.一项随机、双盲、多中心12个月临床试验152名入组前3个月接收MET，或格列苯脲单药治疗或ADA推荐营养治疗，但血糖控制不佳T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治疗轻/中度低血糖事件发生率（%）28.917.1格列苯脲+MET格列美脲+MET 一项随机、双盲、对照12周临床试验 104例60岁以上新诊疗T2DM患者，随机接收MET1000mg+格列美脲1-6mg或MET1000mg+格列齐特80-240mg 治疗与格列齐特+MET相比：p0.01低血糖事件发生例数与格列苯脲+MET相比：p0.05*立足疗效兼顾安全亚莫利第34页格列美脲较格列苯脲低血糖更少Dills DG,et al.Horm Metab Res.1996;28(9):426-9Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心研究纳入577例既往接收磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳型糖尿病患者随机接收格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲低血糖发生率较低在德国进行一项为期4年前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院30768例2型糖尿病患者结果显示，在长久治疗中，格列美脲治疗所致严重低血糖事件发生率低于格列苯脲症状性低血糖症状性低血糖发生率生率()(治治疗一个月一个月)格列美格列美脲116mg/天天*(n=289)格列苯格列苯脲1.2520mg/天天(n=288)短期治短期治疗，格列美，格列美脲低血糖低血糖风险仅为格列苯格列苯脲1/31.75.0P=0.0140123456长久治久治疗，格列美，格列美脲低血糖低血糖风险仅为格列苯格列苯脲1/7严重低血糖重低血糖发生率生率(次次/1000人年人年)(治治疗4年年)0.865.60123456格列苯格列苯脲(n=1721)格列美格列美脲(n=1768)立足疗效兼顾安全亚莫利第35页治疗方案及检验结果治疗周FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)HbA1c(%)治疗方案低血糖08.411.78.6二甲双胍 500mg TID格列美脲 1mg QD27.9二甲双胍 500mg TID格列美脲 2mg QD无47.010.1维持治疗方案无无86.78.9维持治疗方案无无126.68.26.9维持治疗方案无无246.28.36.4维持治疗方案无治疗24周后，患者体重78Kg，无低血糖发生，患者对治疗感到非常满意36立足疗效兼顾安全亚莫利第36页二甲双胍联合格列美脲优势深入改进血糖控制 低血糖少，对体重影响小改进胰岛素抵抗改进细胞功效37立足疗效兼顾安全亚莫利第37页病例小结应依据2型糖尿病患者详细情况制订血糖控制目标单用二甲双胍血糖控制不佳者，联合格列美脲可深入全方面控制血糖，同时无显著不良反应，如低血糖和体重增加等格列美脲是二甲双胍单药控制不佳患者联合药品治疗理想选择38立足疗效兼顾安全亚莫利第38页总 结权威指南推荐以病人为中心个体化治疗，平衡血糖管理获益与风险对于老年T2DM患者，尽可能防止低血糖和可能心血管事件等并发症风险第3代磺脲亚莫利，一天一次，双管齐下，全方面降糖，是无心血管并发症患者口服药治疗理想选择。立足疗效兼顾安全亚莫利第39页亚莫利推荐使用方法是一天一次杨文英.中华内分泌代谢杂志8月第20卷第4期药品每日剂量每日剂量(mg)服药次数服药次数作用时间（作用时间（h）甲磺丁脲甲磺丁脲500-30002-36-12格列本脲格列本脲1.25-151-316-24格列吡嗪格列吡嗪2.5-301-312-24格列喹酮格列喹酮 15-1801-38格列齐特格列齐特40-3201-210-24格列美脲格列美脲1-8116-24立足疗效兼顾安全亚莫利第40页不一样降糖药品治疗下HbA1c降低1%所需费用商品名通用名价格片数规格(mg)单片价格A1C降低1所需剂量(mg)A1C降低1所需费用(元)亚莫利格列美脲77.91525.225.2拜唐苹阿卡波糖74.230502.530014.8诺和龙瑞格列奈87.73022.91217.5格华止二甲双胍13.1205000.717002.2达美康格列齐特56.930301.9764.8瑞易宁格列吡嗪3.0954022012.36立足疗效兼顾安全亚莫利第41页立足疗效兼顾安全亚莫利第42页