细菌耐药机制.pptx

细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药机制1/34细菌耐药性(Resistance to Drug)：又称抗药性，是指细菌对于抗菌药品作用耐受性，耐药性一旦产生，药品化疗作用就显著下降。细菌耐药机制2/34细菌耐药细菌耐药基因机制基因机制细菌耐药性可分为两类 1.固有性/天然耐药：起源于该细菌本身染色体上耐药基因,代代相传,含有经典种属特异性。如：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；细菌耐药机制3/342.取得性耐药：细菌原来反抗生素无抗药性，当细菌与抗生素接触后，经过改变本身代谢路径，使其不被抗生素杀灭，从而取得耐药性。主要是因为细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或取得了耐药性表型。如：金黄色葡萄球菌对-内酰胺类抗生素产生耐药。细菌耐药机制4/34取得性耐药产生类型：1.染色体介导耐药性2.质粒介导耐药性细菌耐药机制5/34染色体介导耐药：普通是因为染色体上遗传基因DNA发生突变，细菌突变后变异株反抗生素耐药。普通突变率很低细菌耐药机制6/34质粒介导耐药：这类耐药性是因为细菌取得外源新基因而产生。发生遗传基础是细菌取得了新DNA片段，这些片段上含有耐药基因。细菌耐药机制7/34质粒质粒是细胞中非细胞染色体或核区DNA，原有能够自主复制较小DNA分子细菌耐药机制8/34 细菌耐药性取得方式主要有：转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)、转座(transposion)。细菌耐药机制9/341.转化转化 主要指耐药菌溶解后释放出DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌。细菌耐药机制10/342.转导转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，因为噬菌体有特异性，且经过噬菌体传输DNA量极少，所以耐药性转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一个抗菌药耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移惟一方式。细菌耐药机制11/343.接合 由接合传递耐药性也叫感染性耐药，主要是经过耐药菌与敏感菌菌体直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不但可在同种菌之间进行，也可在属间不一样种菌之间进行。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，尤其是在肠道菌中。细菌耐药机制12/344.转座子 它是一个比质粒更小DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性遗传信息进行传递，转座子不能进行本身复制，必须依赖于细菌染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座子宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移细菌耐药机制13/34细菌耐药细菌耐药生化机制生化机制1.产生灭活酶或钝化酶；2.抗菌药品作用靶位改变；3.影响主动流出系统；4.细菌细胞膜渗透性改变；5.细菌生物被膜形成；6.交叉耐药性细菌耐药机制14/34细菌耐药生化机制细菌耐药生化机制一、灭活酶或钝化酶产生 细菌产生灭活抗菌药品酶使抗菌药品失活是耐药性产生最主要机制之一，使抗菌药品作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表示。细菌耐药机制15/34细菌耐药生化机制细菌耐药生化机制比如：1.-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶细菌耐药机制16/34-内酰胺酶机制：使青霉素类和头孢菌素类-内酰胺环酰胺键断裂而失去抗菌活性。细菌耐药机制17/34-内酰胺酶分布广泛，几乎全部细菌只要接触-内酰胺类抗生素后均可产生对应酶。编码此酶基因既可在细菌染色体上，也可位于质粒或转座子上。应对方法：1.开发耐-内酰胺酶药品2.与酶抑制剂适用细菌耐药机制18/34二、细菌药品二、细菌药品作用靶位作用靶位改变改变 因为抗菌药作用靶位发生突变或被细菌产生某种酶修饰而使抗菌药品无法结合或亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。细菌耐药机制19/34主要有三种方式：1.改变细菌靶蛋白结构 抗生素结合位点蛋白质结构发生改变或被修饰，均可造成亲和力降低2.产生新靶位 细菌遗传物质变异产生新低亲和力蛋白酶，替换原先路径3.增加靶蛋白数量 使药品存在时仍有足够量靶蛋白能够维持细菌正常功效和形态细菌耐药机制20/34-内酰胺类抗菌药品作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP)氨基糖苷类和四环素抗菌药品作用靶位为核糖体50 S亚基大环内酯类和氯霉素以及克林霉素作用靶位为核糖体30 S亚基利福霉素类作用靶位为依赖于DNARNA聚合酶哇诺酮类作用靶位为DNA促旋酶磺胺类作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶万古霉素作用靶位为细胞壁五肽末端D-丙氨酰-D-丙氨酸末端游离羧基细菌耐药机制21/34三、细菌三、细菌细胞膜渗透性细胞膜渗透性改变改变 革兰氏阴性菌细胞壁外膜上通道蛋白，是抗生素药品进入细菌体内主要通道。细菌接触抗生素后，能够经过改变通道蛋白（porin）性质和数量来降低细菌膜通透性，不但使细菌不易受到机体杀菌物质作用，还可阻止一些抗菌药进入细菌耐药机制22/34革革 兰兰 阴阴 性性 细细 菌菌 细细 胞胞 膜膜细菌耐药机制23/34革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁含有很强机械强度，但因为其结构比较粗糙，几乎不影响抗菌药品这么小分子物质扩散至细胞内。细菌耐药机制24/34四、药品四、药品主动外排主动外排系统系统 一些细菌能将进入菌体药品泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统（active efflux system）。细菌耐药机制25/34 流出系统有三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是药品被泵出细胞外膜通道。转运子位于胞浆膜，它起着泵作用附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，。细菌耐药机制26/34五、细菌五、细菌生物被膜生物被膜形成形成 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将本身包裹其中而形成膜状物。细菌耐药机制27/34渗透限制：生物被膜中大量胞外多糖形成份子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素渗透，而且被膜中细菌分泌一些水解酶类浓度较高，可促使进入被膜抗生素灭活。细菌耐药机制28/34营养限制：生物被膜流动性较低，被膜深部氧气，营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下生长代谢迟缓，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底治愈感染，停药后快速复发。细菌耐药机制29/34六、交叉耐药性六、交叉耐药性 指致病微生物对某一个抗菌药产生耐药性后，对其它作用机制相同抗菌药也产生耐药性。细菌耐药机制30/34七七.多重耐药性多重耐药性细菌耐药情况分为两类:单类耐药,即因单一耐药原因,细菌对一类抗菌药品同类药品均耐药;多重耐药,细菌经过互不联络耐药机制对两种或两种以上结构完全各异抗生素出现耐药。质粒介导多药耐药通常是由不一样单耐药基因装入转座子或者由重组、转位等机制组成复制子,多由不一样基因独立调整机制不一样耐药。细菌耐药机制31/34主要抗菌药品作用机制和细菌耐药机制主要抗菌药品作用机制和细菌耐药机制抗菌药品主要靶位主要靶位作用机制作用机制主要耐药机制主要耐药机制-内酰胺类内酰胺类细胞壁细胞壁PBPs抑制细胞壁抑制细胞壁交叉连接交叉连接1 灭活药品（-内酰胺酶）2 靶位敏感性下降（改变青霉素结合蛋白）3 通透性下降（改变革兰阴性菌外膜孔蛋白）4 主动泵出万古霉素万古霉素细胞壁细胞壁干扰新细胞壁亚单位加入(胞壁酰五肽)改变靶位（取代肽聚糖亚单位末端氨基酸）大环内酯类大环内酯类蛋白合成蛋白合成结合到结合到50S核糖体亚单位核糖体亚单位1 改变靶位（核糖体甲基化）改变靶位（核糖体甲基化）2 主动泵出主动泵出林可霉素类林可霉素类蛋白合成蛋白合成结合到结合到50S核糖体亚单位核糖体亚单位改变靶位（核糖体甲基化）改变靶位（核糖体甲基化）细菌耐药机制32/34主要抗菌药品作用机制和细菌耐药机制主要抗菌药品作用机制和细菌耐药机制氯霉素氯霉素蛋白合成蛋白合成结合到结合到50S核糖体亚单位核糖体亚单位1 灭活药品（氯霉素乙酰转移酶）2 主动泵出四环素四环素蛋白合成蛋白合成结合到结合到30S核糖体亚单位核糖体亚单位1 降低细胞内药品积累（主动泵出）2 靶位敏感性下降氨基糖苷类氨基糖苷类蛋白合成蛋白合成结合到结合到30S核糖体亚单位核糖体亚单位1 灭活药品（氨基糖苷类修饰酶）2 降低革兰阴性菌外膜通透性3 主动泵出磺胺类和甲氧磺胺类和甲氧苄氨嘧啶苄氨嘧啶细胞代谢细胞代谢竞争性抑制与叶酸生物合成相关两步酶产生不敏感靶位二氢喋啶合成酶（磺胺类）和二氢叶酸还原酶（甲氧苄氨嘧啶）利福平利福平核酸合成核酸合成抑制依赖DNARNA多聚酶靶位不敏感（多聚酶基因变异）靶位不敏感（多聚酶基因变异）喹诺酮类喹诺酮类DNA合成合成抑制抑制DNA螺旋螺旋酶（酶（A亚单位）亚单位）和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV1 靶位不敏感（酶基因变异）2 降低细胞内药品积累（主动泵出）细菌耐药机制33/34ESBL：Extended-Spectrum-Lactamases超广谱-内酰胺酶，是一类能水解青霉素类，头孢菌素类以及单环类抗生素-内酰胺酶，其活性能被一些-内酰胺酶抑制剂抑制。能生ESBL细菌即为ESBL(+)菌，可对上述各种抗生素产生耐药。ESBL：Extended-Spectrum-Lactamases（超广谱-内酰胺酶），是一类能水解青霉素类，头孢菌素类以及单环类抗生素-内酰胺酶，其活性能被一些-内酰胺酶抑制剂抑制。能产生ESBL细菌即为ESBL(+)菌，可对上述各种抗生素产生耐药。-内酰胺类抗生素（Beta-lactam antibiotic）是一个种类很广抗生素，其中包含青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等。作用机制：抑制胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白PBPs），从而妨碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。细菌耐药机制34/34