胰腺癌化疗的治疗进展专家讲座.pptx

胰腺癌药品治疗现实状况及进展胰腺癌药品治疗现实状况及进展演讲教授：演讲教授：胰腺癌化疗的治疗进展第1页概概 述述胰腺癌发病率在中国逐年升高胰腺癌发病率在中国逐年升高;年年 :3.6:3.6 例例/10/10万；万；预计预计年：年：4.25 4.25 例例/10/10万；万；新发病例将达：新发病例将达：6 6万例；万例；诊疗分期情况：诊疗分期情况：I I期期II II期期III III 期期IVAIVA期期IVBIVB期期7.3%7.3%3.3%3.3%7.8%7.8%35.9%35.9%47.1%47.1%转移性胰腺癌病人 83%转移性胰腺癌病人 83%Yang L,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev;14(1):243-250.胰腺癌化疗的治疗进展第2页 根治术后根治术后5 5年生存率有提升：年生存率有提升：8080年代：年代：3.4%-7.1%3.4%-7.1%90 90年代：年代：10%-27%10%-27%手术切除胰腺癌患者在手术切除胰腺癌患者在2 2年内约年内约80%-95%80%-95%出现复发，包含出现复发，包含局部和远处转移；局部和远处转移；姑息切除术姑息切除术3 3年生存率几乎为年生存率几乎为0%0%；中位生存时间中位生存时间 根治术：根治术：1818个月个月 局部晚期：局部晚期：6 61010个月个月 转移性：转移性：3 36 6个月个月治疗现实状况治疗现实状况临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社.胰腺癌化疗的治疗进展第3页综合治疗是未来趋势综合治疗是未来趋势手术手术 依然是唯一根治伎俩依然是唯一根治伎俩 辅助化疗效果趋于必定；辅助化疗效果趋于必定；晚期胰腺癌化疗晚期胰腺癌化疗健择健择-标准一线方案！标准一线方案！联合方案联合方案?靶向治疗靶向治疗?胰腺癌化疗的治疗进展第4页可手术切除胰腺癌辅助治疗可手术切除胰腺癌辅助治疗手术是胰腺癌唯一可能根治方法；手术是胰腺癌唯一可能根治方法；术后复发较高预后不佳；术后复发较高预后不佳；术后辅助治疗生存益处：术后辅助治疗生存益处：由争议趋于必定；由争议趋于必定；胰腺癌化疗的治疗进展第5页以以5FU5FU为基础辅助治疗为基础辅助治疗IIIIII期试验比较期试验比较试验试验人数人数中位生存期中位生存期(月月)P 值值观察组观察组辅助治疗组辅助治疗组观察组 vs 辅助放化疗(5-FU为基础同期放化疗)GITSG4311200.035EORTC11412.617.10.099ESPAC-128917.915.90.05观察组观察组 vs 单纯化疗单纯化疗(5-FU/CF)证实获益证实获益EAPAC-128915.520.10.009结结论论相相反反注意：ESPAC-1：辅助化疗可改进生存，但和放疗同时进行术后辅助化疗对生存无益，甚至不利胰腺癌化疗的治疗进展第6页新药品应用证实了辅助化（放）疗获益新药品应用证实了辅助化（放）疗获益 Neuhaus:Proc ASCO.(Abstract 4013)Neuhaus:Proc ASCO.(Abstract 4013)Regine:Proc ASCO.(Abstract 4007)Regine:Proc ASCO.(Abstract 4007)全身化疗可用于胰腺癌术后辅助治疗，新药品全身化疗可用于胰腺癌术后辅助治疗，新药品临床研究证实：临床研究证实：6 6个月辅助化疗能显著获益个月辅助化疗能显著获益；不过仍需要深入多中心、前瞻性、随机对照大不过仍需要深入多中心、前瞻性、随机对照大型临床研究，以期得出权威性结论。型临床研究，以期得出权威性结论。趋于必定争论胰腺癌化疗的治疗进展第7页 显著延长生存时间：提升生存3.55个月最正确支持治疗中位生存时间：2.25月3.75月含健择化疗中位生存时间：5.7月9月提升生活质量也是治疗主要目标；化疗对生存期和改进生活质量影响很小；晚期胰腺癌化疗必要性晚期胰腺癌化疗必要性Mallinson CN.Chemotherapy in pancreatic cancer:results of a controlled,prospective,randomised,multicentre trial 1980Andersen JR.A controlled trial of combination chemotherapy with 5-FU and BCNU in pancreatic cancer 1981(8)Frey C.Randomized study of 5-FU and CCNU in pancreatic cancer:report of the Veterans Administration Surgical Adjuvant Cancer Chemotherapy Study Group 1981(1)Palmer KR.Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma 1994(6)Glimelius B.Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer 1996(6)胰腺癌化疗的治疗进展第8页 药品 有效率（%）5-FU 1628 MMC 2133 Streptozotocin 27 ADM 8 CCNU 16 IFO 322 EPI 024 DDP 21早期研究早期研究有效单药中有效单药中5FU5FU是最主要突破是最主要突破 胰腺癌化疗的治疗进展第9页5-FU5-FU单药与联合方案单药与联合方案期对照研究表明：期对照研究表明：前前期联合方案未能超越单药期联合方案未能超越单药5FU5FU方案方案研究者方案nRR（%）MST（m）Cullinan（1985）5-FU50305.1FAM507.64.7FA44304.7Cullinan（1990）5-FU6474.5FAP59153.55-FU+CTX+MTX+VCR+MMC61214.5Rougier（1999）5-FU10301年OS 9%FP104121年OS17%（P=0.08）Maisey（）5-FU1068.35.15-FU+MMC10220 6.5Cullinan.JAMA 1985;253:2061-7.Cullinan.Cancer 65:2207-2212,1990.Rougier.Pro Am Soc Clin Oncol 18:A1050,1999.Maisey.Proc Am Soc Clin Oncol 20:A507,.胰腺癌化疗的治疗进展第10页 健择 5-FU P值病例数 63 63PR 5.4%0%SD 39.3%19%CBR 24%5%0.0022MST 5.7 月 4.2月 0.0025TTP 2.1 月 0.9月 0.00131年生存率 18%2%0.0009 Burris,et al.J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.健择单药是新突破，深入提升了疗效：健择单药是新突破，深入提升了疗效：临床研究证实健择优于临床研究证实健择优于5-FU5-FU胰腺癌化疗的治疗进展第11页12Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-13随机随机IIIIII期临床研究设计期临床研究设计晚期晚期PCPC患者患者N=126N=126主要研究终点：主要研究终点：CBRCBR次要研究终点：次要研究终点：RRRR、TTPTTP、OSOS胰腺癌化疗的治疗进展第12页13健择组1年生存率比5-FU组提升9倍Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%46%31%31%24%24%6%6%18%18%18%18%2%2%n=30n=19n=14n=4n=9 n=26 months9 months12 months时间健择 n=63生存率5-FU n=63胰腺癌化疗的治疗进展第13页14临床受益反应(Clinical Benefit Response,CBR)定义为：最少以下一项指标好转(连续4周或以上)，而且无任一项指标恶化：镇痛药用量降低50%+疼痛强度减轻50%=体力情况改进20分 体重增加7%无体液潴留+每日统计，每七天总结 每七天评定，用KPS评分=每日评价，用MPAC卡每七天总结 每七天称体重临床受益反应临床受益反应胰腺癌一项新化疗评定标准胰腺癌一项新化疗评定标准胰腺癌化疗的治疗进展第14页15健择健择 组组23.8%23.8%取得临床受益反应取得临床受益反应(CBR)(CBR)Burris Ha 3rd,Moore MJ,Anderson J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol,1997;15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%23.8%4.8%4.8%n=15n=3p=0.0022p=0.0022取得CBR病人百分率病人数健择 n=635-FU n=63胰腺癌化疗的治疗进展第15页临床受益反应意义临床受益反应意义减轻病人疼痛；减轻病人疼痛；提升病人生活质量；提升病人生活质量；增强病人战胜疾病信心；增强病人战胜疾病信心；胰腺癌化疗的治疗进展第16页健择联合健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌疗效治疗晚期胰腺癌疗效各种健择和各种健择和5-FU5-FU联合方案临床研究快速增加联合方案临床研究快速增加5-FU5-FU使用方法差异大（使用方法差异大（BolusBolus给药，标准剂量连给药，标准剂量连续输注，高剂量续输注，高剂量24-4824-48小时连续输注），难以评小时连续输注），难以评价结果价结果总总RRRR为为3.7-25%3.7-25%，中位生存期，中位生存期4.4-10.34.4-10.3月月胰腺癌化疗的治疗进展第17页健择联合健择联合5-FU5-FU是否优于健择单药？是否优于健择单药？2 2个随机研究：个随机研究：期研究中期研究中RRRR没有差异没有差异 期研究中期研究中MST MST 分别为分别为6.76.7比比5.45.4月（月（P=0.11P=0.11），），联合组仅有改进生存期倾向联合组仅有改进生存期倾向不支持健择联合不支持健择联合5-FU5-FU，不论给药方式怎样，不论给药方式怎样 Di Costanzo.Ann Oncol 11:61,(suppl 4)(abstr278)Berlin.J Clin Oncol.;20(15):3270-5.胰腺癌化疗的治疗进展第18页顺铂顺铂v顺铂单药有效率21%v多项研究显示，与吉西他滨联合RR 9%31%，MST 5.6月9.6月v部分研究显示健择联合DDP能够改进RR，但与健择单药CBR和生存期相同vDDP加入增加了骨髓抑制和胃肠 道毒性胰腺癌化疗的治疗进展第19页健择联合顺铂健择联合顺铂方案方案GEM+DDP vs GEM 期临床GEM+DDP组GEM组P值MST 7.5月6.0月0.15PFS 5.3月3.1月0.053CBR60.2%40.2%0.01Heinemann:J Clin Oncol,24(24)胰腺癌化疗的治疗进展第20页深入分层分析深入分层分析 Boeck等对Heinemann研究资料深入分层分析，发觉KPS评分是影响中位总生存期一个主要原因。KPS评分很好患者更有可能从接收GP方案化疗中获益，而KPS评分较差患者则无法取得。中位总生存期统计G+PGEMPKPS90100322天206天0.051KPS7080143天147天0.64Boeck S:Proc Am Soc Clin Oncol，（Abstract 4105）没有显著性差异胰腺癌化疗的治疗进展第21页GEMOXGEMOX与健择单药比较与健择单药比较 (III(III期研究期研究)转移性胰腺癌患者JCO.N=313GEMOX健择单药健择单药PRR26.8%17.3%0.04DCR38.2%26.9%0.03PFS(月月)5.83.70.04MST(月月)9.07.00.13胰腺癌化疗的治疗进展第22页GEMOXGEMOX未能超越健择单药疗效未能超越健择单药疗效JCO.局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCAD Intergroup 中位生存期(月)P=0.13;HR=1.2095%CI:0.95-1.54 P=0.17;HR=1.2195%CI:0.91-1.63 P=NS 结论：相比健择单药，GEMOX未能显著延长总生存期胰腺癌化疗的治疗进展第23页健择联合铂类健择联合铂类方案方案生存没有获益生存没有获益 Louvet将GERCOR/GISCAD期临床研究和德国一项期研究（GEM+铂类vs GEM）结果进行了汇总分析。GEM+铂类药品（PDD/L-OHP）GEMPHRn252251中位PFS5.5月3.5月 0.003 1.34PS=00.013 1.56中位MST8.3月6.7月 0.031 1.23PS=00.063 1.38Louvet C，Proc Am Soclin Oncol，（Abstract 4003）没有显著性差异胰腺癌化疗的治疗进展第24页伊立替康联合健择未能超越健择单药伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO.N=180健择伊立替康健择伊立替康健择单药健择单药RR16.1%4.4%TTP(月月)3.53.0局部晚期局部晚期TTP(月月)7.73.9MST(月月)6.36.6胰腺癌化疗的治疗进展第25页26胰腺癌荟萃分析胰腺癌荟萃分析(&)(&)胰腺癌化疗的治疗进展第26页27主要研究终点：中位生存期主要研究终点：中位生存期 M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,et al.Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer:A meta-analysis.Proceeding of the ASCO;1155a胰腺癌胰腺癌年荟萃分析年荟萃分析-研究设计研究设计晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）5-FU5-FU健择单药基于健择联合方案基于健择联合方案新药新药Vs.Vs.Vs.Vs.胰腺癌化疗的治疗进展第27页28健择健择 单药治疗晚期胰腺癌 生存期显著优于传统药品和新药，未被基于健择联合方案所超越 健择健择 是当前治疗晚期胰腺癌标准药品注：对照组用于危险比计算 M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,et al.Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer:A meta-analysis.Proceeding of the ASCO;1155a胰腺癌胰腺癌年荟萃分析年荟萃分析-研究结果研究结果胰腺癌化疗的治疗进展第28页29Yang Q et al;J Clin Oncol,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌胰腺癌年荟萃分析年荟萃分析-研究设计研究设计入组入组18项研究3881例晚期胰腺癌病例主要研究终点主要研究终点6个月/12个月总生存率方案方案含健择联合组含健择联合组对照组对照组第一组第一组健择健择+顺铂顺铂健择单药健择单药第二组第二组健择健择+氟尿嘧啶氟尿嘧啶第三组第三组健择健择+伊立替康伊立替康第四组第四组健择健择+奥沙利铂奥沙利铂第五组第五组健择健择+卡培他滨卡培他滨胰腺癌化疗的治疗进展第29页30方案方案含健择联合组含健择联合组对照组对照组6 6个月个月OSOS风险改变风险改变*P P1212个月个月OSOS风险改变风险改变*P P第一组健择+顺铂健择单药健择单药5%0.247%0.37第二组健择+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三组健择+伊立替康-1%0.880%0.97第四组健择+奥沙利铂11%0.00075%0.06第五组健择+卡培他滨7%0.035%0.08Yang Q et al;J Clin Oncol,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌胰腺癌年荟萃分析年荟萃分析-研究结果研究结果风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率差值Meta分析结论：联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存获益，还需要深入临床研究确实认。健择单药依然是当前治疗晚期胰腺癌标准治疗方案，卓越疗效未被超越。健择单药依然是当前治疗晚期胰腺癌标准治疗方案，卓越疗效未被超越。胰腺癌化疗的治疗进展第30页31胰腺癌胰腺癌IIIIII期临床研究期临床研究胰腺癌化疗的治疗进展第31页32作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%)1Kindler 健择/贝伐单抗302854.85.713.1NA健择/抚慰剂300844.3611.32Philip健择/西妥昔单抗735NR3.56.512NA健择36143Moore健择/厄罗替尼285NR 3.75*6.24*8.6*23*健择2843.555.918174Herrmann健择/卡培他滨160804.38.41532健择159793.97.212306Stathopoulos健择/伊立替康7178(2.8)6.41524.3健择7486(2.9)6.51021.87Heinemann健择/顺铂98805.37.510.225.3健择97793.16.58.224.78Oettle健择/力比泰283903.96.2 14.8*NA健择282913.36.37.19Reni健择/顺铂/表阿霉素/5-Fu5271 5.4*NA38.538.50%健择47703.38.521.30%10Louvet健择/奥沙利铂15768 5.8*9 26.8*34.7健择156703.77.116.327.811Rocha-Lima健择/伊立替康180823.56.3 16.1*21健择180813.06.64.42212Berlin健择/5-Fu160892.26.76.9NA健择16290 3.4*5.45.6自从自从健择健择进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌标准化疗药品标准化疗药品，并成为检验全，并成为检验全部新治疗药品部新治疗药品参考标准参考标准。胰腺癌胰腺癌IIIIII期临床研究期临床研究胰腺癌化疗的治疗进展第32页33健择单药治疗恶性肿瘤耐受性，数据来自22个临床研究发生率1%WHO3度/4度不良事件 健择剂量800-1250mg/m2，30分钟静脉滴注健择健择 单药单药治疗胰腺癌副反应小，耐受性好Eli Lilly and Company.Gemzar(r)(Gemcitabine HCL)for injection prescribing information(online).Available from URL:http:/ Accessed Sep 19.健择健择 -局部晚期或转移性胰腺癌一线用药局部晚期或转移性胰腺癌一线用药胰腺癌化疗的治疗进展第33页晚期胰腺癌一线化疗发展晚期胰腺癌一线化疗发展Saif MW.JOP.J Pancreas(Online);9(4):391-397.年份年份主要事件1996研究了很多药品，但缺乏有效方案1996FDA同意健择适应症1996-没有任何两药联合显著好于健择单药1999SFDA同意健择用于晚期胰腺癌除联合厄洛替尼外，健择联合卡培他滨或除联合厄洛替尼外，健择联合卡培他滨或GEMOX疗效未能超越健择单药疗效未能超越健择单药健择联合贝伐单抗没有显著优势健择联合贝伐单抗没有显著优势健择联合西妥昔单抗没有显著优势健择联合西妥昔单抗没有显著优势胰腺癌化疗的治疗进展第34页普通情况良好患者普通情况良好患者（90-100）能够考虑使用含健择铂类或能够考虑使用含健择铂类或5FU类联合方案；类联合方案；健择单药健择单药 vs vs 健择联合健择联合体力情况决定体力情况决定KPS评分较差患者（评分较差患者（70-80%），健择单药是最正确选择；），健择单药是最正确选择；胰腺癌化疗的治疗进展第35页晚期胰腺癌药品治疗小结晚期胰腺癌药品治疗小结以健择为主化疗能显著延长生存时间；以健择为主化疗能显著延长生存时间；健择为主化疗方案对改进生活质量有益，是标准一线选健择为主化疗方案对改进生活质量有益，是标准一线选择。择。健择为主联合方案对健择为主联合方案对KPS90分者有益，不然选择单药，分者有益，不然选择单药，或参加临床试验或参加临床试验靶向药品在胰腺癌中应用尚需继续探索。靶向药品在胰腺癌中应用尚需继续探索。胰腺癌化疗的治疗进展第36页总总 结结1.1.胰腺癌发病率增加胰腺癌发病率增加,但预后仍很差但预后仍很差2.2.综合治疗是今后发展趋势综合治疗是今后发展趋势3.3.术后辅助化疗或联合放化疗有利于改进胰腺癌预后术后辅助化疗或联合放化疗有利于改进胰腺癌预后 4.4.KPSKPS评分较差患者（评分较差患者（70-80%70-80%），健择单药是标准治疗），健择单药是标准治疗,而而KPSKPS情况好者能够使用健择为基础联合化疗；情况好者能够使用健择为基础联合化疗；5.5.晚期胰腺癌患者使用健择化疗应足剂量足疗程；晚期胰腺癌患者使用健择化疗应足剂量足疗程；胰腺癌化疗的治疗进展第37页