阿法迪三和骨质疏松.pptx

阿法迪三q“骨质疏松是一个以低骨量，骨组织微细结构受损，造成骨脆性增加，轻易发生骨折为特点全身性 骨病。”骨质疏松定义骨质疏松定义骨质疏松骨质疏松 =骨多孔骨多孔1993年会议达成共识阿法迪三和骨质疏松第1页阿法迪三.1 绝经后骨质疏松：过去妇女处于绝经后时间很短；2.年纪相关性骨质疏松：约发生于60岁后，这在过去3.极少有些人能活到这个年纪；3.糖皮质激素引发骨质疏松：骨质疏松是Cushing综4.合征表现之一，在本身免疫性和慢性炎症性疾病中5.大量应用糖皮质激素治疗后果就会造成骨质疏松。骨质疏松定义骨质疏松定义骨质疏松骨质疏松 =骨多孔骨多孔骨质疏松是一个当代病，因为它三种形式都是时代进步结果：阿法迪三和骨质疏松第2页阿法迪三髋部骨折是骨质疏松常见后果，也是骨质疏松总体发病率一个“很好”指标。流行病研究预计今后骨质疏松及其骨折发生率会升高。Modified from:Gulberg et al.,Scrip Reports,Osteoporosis:New Medicines and Market Potential 1998;9th October:p.37.主要流行病资料主要流行病资料年1.264.4912.3414121086420199020252050髋部骨折(百万)阿法迪三和骨质疏松第3页阿法迪三骨质疏松发生率随时间和年纪而上升。图中能够看到髋部骨折发生率随年纪而升高。注意一下：约65岁时上升斜率很陡，绝经后妇女比男性更具“优势“。男性女性年纪5060708090050100150200病例/10,000/年Elffors I,Osteoporosis Int 1994;4:253-263主要流行病资料主要流行病资料阿法迪三和骨质疏松第4页阿法迪三最常见骨折是髋部和脊柱，分别与年纪相关性骨质疏松和绝经后骨质疏松“大致”相关。髋部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力主要原因。35-39850100030004000发病人数/100,000人-年脊柱腕部髋部年纪Riggs,NEJM 1986;314(26):1677主要流行病资料主要流行病资料阿法迪三和骨质疏松第5页阿法迪三病理生理病理生理qD激素是体内确保骨组织发育和维持主要激素。D激素不足造成肠钙吸收降低，沉积于骨组织钙盐降低。骨质疏松是D激素不足后果！阿法迪三和骨质疏松第6页阿法迪三qD激素不足是雌激素(主要女性激素)下降结果。病理生理病理生理绝经后骨质疏松：绝经后骨质疏松：qD激素不足是肾脏合成激素下降结果。年纪相关性骨质疏松：年纪相关性骨质疏松：糖皮质激素引发骨质疏松：糖皮质激素引发骨质疏松：qD激素不足是因糖皮质激素引发负钙平衡造成(机体失钙多于所需量)。阿法迪三和骨质疏松第7页阿法迪三 分期分期 标准标准正常BMD介于“年青人正常值”以内(T值-1)骨量降低(低骨量)BMD介于“年青人正常值”1.5-2.5SD以内(T值介于-1.5-2.5之间)骨质疏松BMD处于或低于“年青正常值”2.5SD (T值且=-2.5)严重骨质疏松有一处或更多处骨折骨质疏松临床分期骨质疏松临床分期阿法迪三和骨质疏松第8页阿法迪三q雌激素下降使局部骨吸收因子产生增加。q雌激素下降也会经过降低刺激性骨生长因子而减弱骨形成。q骨形成下降加之骨吸收增加造成骨量和骨密度下降。骨量和骨密度雌激素绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第9页阿法迪三q骨对PTH骨吸收活性敏感性增加使骨吸收加强，血钙轻度上升。q因为血钙升高，甲状旁腺对PTH分泌受到抑制。q雌激素不足也会增加骨对甲状旁腺激素(PTH)吸收活性敏感性，而不改变PTH本身浓度。骨量和骨密度雌激素绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第10页阿法迪三qPTH有各种作用，其中之一为调整肾脏D激素(Vit.D活性形式)合 成。因 而，受 抑 制PTH分泌使D激素水平下降。D 激素骨量和骨密度雌激素绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第11页阿法迪三q肠钙吸收下降又使骨量和骨密度深入下降，尤其是腰椎部位(海绵骨/松质骨)。肠钙吸收D 激素骨量和骨密度雌激素绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第12页阿法迪三女性皮质骨峰值密女性皮质骨峰值密度低于男性，停经度低于男性，停经后快速骨丢失，所后快速骨丢失，所以较男性更早到达以较男性更早到达骨折阈值。骨折阈值。Cecil Essentials of medicine;4th edition,p.578肠钙吸收D 激素骨量和骨密度雌激素男性1020304050607080骨折阈值骨折阈值骨密度年纪(岁)女性 停经绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第13页阿法迪三阿法骨化醇q增加血中活性D激素浓度q增加肠钙吸收q对绝经后妇女骨量和骨密度有良好作用绝经后绝经后(I(I型型)骨质疏松骨质疏松肠钙吸收D 激素骨量和骨密度雌激素阿法迪三和骨质疏松第14页阿法迪三骨质疏松特点是同时有骨基质和骨矿物质骨质疏松特点是同时有骨基质和骨矿物质(骨组织无机和有机成份骨组织无机和有机成份)降低。所以骨量降低。所以骨量下降，但组成百分比正常。下降，但组成百分比正常。骨质疏松骨质疏松 =骨多孔骨多孔骨量和骨密度阿法迪三和骨质疏松第15页阿法迪三骨折发生率骨量和骨密度骨中小孔出现是松质骨骨吸收结果。其结果骨中小孔出现是松质骨骨吸收结果。其结果是骨变弱、易脆，轻易骨折。是骨变弱、易脆，轻易骨折。Courtesy of M.A.Dambacher,University Clinic Balgrist,Zurich,Switzerland.异常骨质疏松骨质疏松=多孔骨多孔骨阿法迪三和骨质疏松第16页阿法迪三q骨质疏松直到骨折发生前是无症状。50%有腰椎骨折妇女也可在很长一段时间里无症状。在较小外力下，如打喷嚏、弯腰或举较轻物体时就会发生骨 折(非外伤性骨折)，引发腰椎压缩性骨折。骨折发生率骨量和骨密度骨质疏松骨质疏松=多孔骨多孔骨阿法迪三和骨质疏松第17页阿法迪三D D激素激素 VitD VitD活性代谢物活性代谢物q从食物或在体内合成普通VitD在代谢中是几乎无活性(不影响钙或骨代谢)。普通VitD需经二步转化才能活化。经这二步转化(分别在肝和肾脏内)后，普通VitD才变成为含有代谢活性D激素，维持正常骨结构和组成。D激素是活性形式VitD阿法迪三和骨质疏松第18页阿法迪三甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH(PTH)qD激素主要使钙储留于骨内，而甲状旁腺激素则将血钙维持于一非常窄范围内。甲状旁腺激素经二个机制控制血钙：1.短期控制-血钙急促下降后，即刻使钙从骨中释放。2.长久控制-促进肾脏合成D激素(与肠钙吸收相关)。甲状旁腺激素控制血钙阿法迪三和骨质疏松第19页阿法迪三甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)(PTH)甲状旁腺激素由甲状旁腺产生，主要功效是将血钙维持于一很窄范围内。当离子钙下降后，甲状旁腺主细胞分泌PTH。换言之，PTH分泌与血钙相关。PTH经过各种不一样机制升高血钙：1、促进骨脱矿化和吸收；2、促进肾脏对尿钙吸收(小管重吸收钙)；3、促进肾脏合成D缴素；4、增加肠道钙吸收有效性；5、升高血钙(血浆游离钙与PTH负相关)。经过抑制肾小管对磷吸收，降低血磷就能到达升高游离钙目标。更多.阿法迪三和骨质疏松第20页阿法迪三甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)(PTH)PTH总体作用是升高血钙，降低血磷，其三个主要靶器官是：骨、肾和胃肠道。PTH起效快，能快速、恒定地调整血钙。更多.阿法迪三和骨质疏松第21页阿法迪三年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学1.因为年纪增大，营养和消化能力改变使人们从食物中获取普通VitD降低。2.日照降低使皮肤内VitD合成不足。3.肾脏中合成D激素酶对甲状旁腺激素不敏感(PTH在正常情况下可加强D激素合成)。年纪相关骨质疏松是因D激素活性下降而引发。正常情况下，伴随年纪增大，VitD活性代谢物-D激素水平下降。D 激素阿法迪三和骨质疏松第22页阿法迪三qD激素促进肠钙离子吸收。所以D激素不足可引发肠钙吸收下降。q另外，伴随年纪增加，肠道对D激素敏感性下降(D激素抵抗)，又深入造成肠钙吸收下降。D 激素Ca2+吸收年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第23页阿法迪三 q甲状旁腺反应性地增加分泌甲状旁腺激素(PTH)，使PTH活性增加。肠钙吸收降低使血钙降低。PTH活性D 激素Ca2+吸收年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第24页阿法迪三qPTH分泌和活性增加使骨吸收加紧，使皮质骨和松质骨骨量和骨密度下降。PTH活性骨吸收D 激素Ca2+吸收年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第25页阿法迪三qPTH分泌和活性升高也会减弱骨形成，因为PTH刺激结合蛋白分泌，从而使骨形成因子失活。PTH活性骨吸收骨形成D 激素Ca2+吸收年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第26页阿法迪三qD激素下降也可经过降低TGF-(另一个骨生长因子)分泌而减弱骨形成。q骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密度降低。骨量和骨密度下降以股部(髋股部)皮质骨最为显著。PTH活性骨吸收骨形成骨密度D 激素Ca2+吸收年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第27页阿法迪三伴随增龄，骨折总体发生率升高，其临床类型也会发生改变。伴随增龄，骨折总体发生率升高，其临床类型也会发生改变。女性中骨折-随年纪而改变(%)年纪 80 岁腕部腕部5 5年纪 60岁 椎体椎体2.52.5股骨股骨0.60.6腕部腕部1515椎体椎体7.57.5股骨股骨6 6 10 3 3Modified from:L.A.Avioli,The Osteoporosis Syndrome,p.36.骨质疏松骨质疏松 =骨小孔骨小孔阿法迪三和骨质疏松第28页阿法迪三q在发生骨折之前，年纪相关性骨质疏松是没有症状。轻微外力，如打喷嚏、弯腰或举重物都会造成腰椎压缩性骨折。q年纪相关性骨质疏松，如前所述，主要高发髋部骨折。髋部骨折是老年人最主要致残和致死原因。骨折易感性骨量和骨密度年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第29页阿法迪三骨折易感性骨量和骨密度老年人骨折发生率升高不但仅是因为骨量和骨密度下降而造成骨变弱结果，也是跌倒趋势增加结果。老年人易出现：1.肌无力2.平衡感下降3.精神状态下降4.活动受限5.视力下降跌倒倾向年纪相关年纪相关(II(II 型型)骨质疏松骨质疏松-病理生理学病理生理学阿法迪三和骨质疏松第30页阿法迪三q长久糖皮质激素治疗最不良后果之一就是对骨组织损伤，其病理结果就是骨质疏松。糖皮质激素引发骨质疏松被单独列为继发性骨质疏松(有时称为III型骨质疏松)。q糖皮质激素引发骨质疏松是最常见继发性骨质疏松，是造成男性骨质疏松主要原因(女性以绝经后骨质疏松最多见)。糖皮质激素引发骨质疏松糖皮质激素引发骨质疏松-病理生理病理生理糖皮质激素过多阿法迪三和骨质疏松第31页阿法迪三糖皮质激素经过两个机制造成血钙相对下降。1、增加尿钙排泄；2、降低肠钙吸收。血钙糖皮质激素过多 糖皮质激素引发骨质疏松糖皮质激素引发骨质疏松-病理生理病理生理阿法迪三和骨质疏松第32页阿法迪三q甲状旁腺过分活跃(称为糖皮质激素引发继发性甲旁亢)使骨吸收增强。qPTH升高所引发骨吸收增加是糖皮质激素引发骨质疏松原因之一。q血钙下降使甲状旁腺对PTH分泌增加，提升PTH活性。PTH 骨吸收血钙糖皮质激素过多 糖皮质激素引发骨质疏松糖皮质激素引发骨质疏松-病理生理病理生理阿法迪三和骨质疏松第33页阿法迪三q糖皮质激素除增加骨吸收外，还减弱骨形成。这是它抑制成骨细胞矿化活性和胶原合成结果。糖皮质激素还能增加破骨细胞骨吸收。q骨吸收增强(因PTH活性提升)和骨形成下降(因成骨细胞活性下降)造成骨量和骨密度下降。骨密度和骨量 PTH 骨吸收骨形成 血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引发骨质疏松糖皮质激素引发骨质疏松-病理生理病理生理阿法迪三和骨质疏松第34页阿法迪三q糖皮质激素经过降低骨量和骨密度而使骨变脆。长久使用糖皮质激素治疗使肌肉无力，肌肉组织萎缩。q所以，糖皮质激素不但增加了因跌倒而造成骨折危险性，它还增加了跌倒本身危险性。糖皮质激素引发骨质疏松糖皮质激素引发骨质疏松-病理生理病理生理跌倒危险性骨密度和骨量 PTH 骨吸收骨形成 血钙糖皮质激素过多阿法迪三和骨质疏松第35页阿法迪三q非药品治疗最简单方法有推荐部分和注意事项。推荐推荐q改变饮食-用含钙食品，如奶制品。q养成经常进行体力活动生活方式-能促进骨生长和肌力提升。q降低在家中引发跌倒原因-拿掉障碍物，增加照明。q防止含磷食品(肉类和软饮料等)。q降低饮酒-酒精会降低细胞对钙和D激素摄取，酒精含有直接抗成骨细胞作用。q不吸烟-吸烟会增加雌激素降解，降低机体体力活动能力。q不使用会增加跌倒药品(镇静剂和催眠药)。注意事项注意事项非药品治疗非药品治疗骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第36页阿法迪三试验性治疗：-PTH-肽类生长因子-锶剂-前列腺素-黄酮类化合物食物添加剂和补充维生素活性D激素代谢物抗骨吸收剂和促骨形成剂氟化物钙剂同化类固醇钙三醇抗骨吸收剂激素替换治疗降钙素SERMS二膦酸盐普通VitD3阿法骨化醇促骨形成剂骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第37页阿法迪三促骨形成剂氟化物讨论促骨形成剂氟化物讨论q氟化物是一个无机物。氟盐可沉积在骨内。氟离子整合到羟磷灰石晶体网格中，取代羟基，形成氟磷灰石。这一非生理性结构对骨组织来说是一个“陌生人”。所以，即使它不易被吸收，但“氟化骨”更易发生骨折。q用氟磷灰石取代羟磷灰石可间接抑制破骨细胞活性，然而有时这会造成慢性氟中毒。含氟异常骨组织即使很硬，但更脆。这种现象可造成骨硬化症，表现为微小骨折，使牙釉质发生蜕化。骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第38页阿法迪三q同化类固醇，如睾酮对性功效减退男性骨质疏松(即使更为少 见，但和停经妇女相同)治疗是很有效。对于性功效正常男性，还没有治疗取得效果依据。q同化类固醇直接增加成骨细胞活性。它们对骨折也有间接作用可改进肌力和患者活动性。q同化类固醇治疗主要问题是男性化作用：可刺激男性第二性征出现，如面部多毛、痤疮。这些现象显然会降低患者对治疗顺应性。另外，同化类固醇对血脂也有不利影响。促骨形成剂同化类固醇讨论促骨形成剂同化类固醇讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第39页阿法迪三1.可能造成肝功效受损2.因为有男性化作用，所以顺应性差3.增加心血管疾病危险性4.增加前列腺癌危险性现在，临床上还没有一个促骨形成剂在生物利用度、药效学和毒性作用方面都有令人满意特点。抗骨吸收剂同化类固醇副作用抗骨吸收剂同化类固醇副作用骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第40页阿法迪三q二膦酸盐能整合到骨钙晶体中。当破骨细胞吸收骨时，它们就从这些晶体中被释放出来。从钙晶体中释放出来后，二膦酸盐就可抑制破骨细胞性骨吸收。这就是二膦酸盐能够用来进行抗骨质疏松治疗基础。q二膦酸盐可增加椎体和髋部BMD，降低非腰椎骨折发生。Shiraki等人比较研究并未发觉阿伦膦酸钠在降低骨质疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有优势。q二膦酸盐对破骨细胞确实切作用机制还不清楚。但因为它会抵抗酶消化，所以会在骨内停留很长时间，半衰期可长达。伴随时间延长，二膦酸盐引发骨吸收抑制会造成骨形成抑制，因为二者是紧密相关。抗骨吸收剂二膦酸盐讨论抗骨吸收剂二膦酸盐讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第41页阿法迪三1.阿伦膦酸钠有以下副作用腹痛、消化不良、食道溃疡、吞咽困难和腹胀。2.全部二膦酸盐口服后肠道吸收均很差。3.二膦酸盐，尤其是阿伦膦酸钠会刺激食道粘膜。所以患者要在服药后禁食30分钟，同时还要保持站位或坐位以防食道刺激(所以二膦酸盐不能用于卧床患者)。直到第一次进餐后，才能躺下。4.假如同时服用钙剂和其它口服药品，会干扰阿伦膦酸钠吸收。除纯水外任何饮料都会干扰二膦酸盐吸收。5.胃肠不适便秘、腹泻和腹痛。抗骨吸收剂二膦酸盐副作用抗骨吸收剂二膦酸盐副作用骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第42页阿法迪三qSERMS(Selective Estrogen Receptor ModulatorS)“选择性雌激素受体调整剂”是一个能够升高和降低体内雌激素受体介导活性类固醇激素。即SERMS在一些组织内起雌激素激动剂作用(增加雌激素受体介导细胞内活性)，而在另一些组织中起拮抗剂作用(抑制雌激素受体介导细胞内活性)。q因为SERMS在乳腺组织中起雌激素拮抗剂作用，所以一开始时被称为“抗雌激素剂”。但它对骨组织和心血管组织有良好作用,这和雌激素一样。雷洛昔芬可增加腰椎和髋骨骨密度，降低椎体骨折危险性，但没有依据能够证实它能够降低非椎体骨折。和HRT一样，雷洛昔芬能够降低血浆LDL和总胆固醇。qSERMS 在治疗绝经后妇女时有一个严重问题，那就是它不像雌激素那样能够缓解停经症状。抗骨吸收剂抗骨吸收剂SERMSSERMS讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第43页阿法迪三qSERMS优于HRT之处:lSERMS可降低乳腺癌和子宫内膜癌危险性，不造成乳腺肿胀、疼痛或阴道出血(全部这些都存在于HRT时)。qSERMS不及HRT之处：lSERMS最主要不足是会加重潮热症状。在其主要治疗人群中(绝经妇女)，SERMS会显著加重停经症状。SERMS不能缓解停经症状，甚至有时会加重这些症状，这就降低了患者治疗依从性。抗骨吸收剂抗骨吸收剂SERMSSERMS讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第44页阿法迪三1.雷洛昔芬不能降低非椎体骨折。2.雷洛昔芬不能降低停经症状。3.反而会增加停经症状。4.SERMS会造成机体高凝状态，增加自发性栓塞可能性。SERMS会增加深静脉血栓形成和肺栓塞发生率。5.下肢疼痛。抗骨吸收剂抗骨吸收剂SERMSSERMS副作用副作用骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第45页阿法迪三q从骨质疏松预防而言，在停经后内使用HRT对轻度到中度绝经后骨质疏松妇女有益。后HRT对骨保护作用下降。考虑到HRT副作用以及可能会增加乳腺癌风险，一般不主张在停经以上妇女中用HRT。在出现显著骨丢失之前就开始雌激素治疗是十分有效，为维持其有益作用需长久使用。但长久雌激素治疗会增加全部妇女发生恶变可能(尤其是乳腺癌)，尤其是那些以前有良性乳腺肿瘤患者。qHRT降低尿钙排出，会增加降钙素分泌，增加成骨细胞活 性，抑制骨吸收性细胞因子。雌激素对破骨细胞活性也有抑制 作用。抗骨吸收剂抗骨吸收剂HRTHRT讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第46页阿法迪三qHRT优点：1.缓解围绝经期症状(潮热、性交痛)2.降低骨丢失3.降低LDL和甘油三酯(对人体有害血脂)，升高HDL(对人体有益血脂)4.预防萎缩性阴道炎和尿道感染5.能够口服或经皮贴片给药6.可降低冠心病和中风风险7.可降低老年性痴呆风险抗骨吸收剂抗骨吸收剂HRTHRT讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第47页阿法迪三q HRT缺点：1.不能用于有乳腺癌或子宫内膜癌病史妇女2.治疗5年时间以上会增加乳腺癌和子宫内膜癌危险性3.不加用孕激素时，雌激素会增加子宫内膜癌危险(因为雌激素是子宫粘膜增殖促进原因，孕激素对此有相反作用)4.发生血栓栓塞性事件危险升高(包含肺栓塞)5.单独用HRT治疗4年以上妇女髋部骨丢失显著增加6.胆囊病变发生率增加7.老年妇女重新出现月经会降低患者顺应性8.对75岁以上妇女疗效还未得到必定抗骨吸收剂抗骨吸收剂HRTHRT讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第48页阿法迪三q降钙素是甲状腺合成、分泌一个肽类激素，能直接抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其结果是，降钙素降低血钙，需要口服补充钙剂。另外，一些研究表明降钙素能刺激成骨细胞骨形成。q治疗用降钙素制剂有两种：人降钙素和鲑鱼降钙素，都是合成制剂。因为是外源性，所以使用降钙素可能会有过敏反应危险。降钙素有两种给药路径：鼻喷剂或注射剂。方便口服制剂还没有。q降钙素对骨痛有良好作用，这可能与其中枢性镇痛作用相关。抗骨吸收剂降钙素讨论抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第49页阿法迪三q优点：1.有中枢镇痛效果，能缓解骨痛2.降钙素可升高椎体BMD，降低椎体骨折发生率。因为是一些短期和小样本试验，所以有时结果不一样。抗骨吸收剂降钙素讨论抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第50页阿法迪三q缺点：1.低骨转换患者对降钙素疗效较差。2.给药方式复杂：鼻喷剂使用取决于患者掌握程度，注射剂需要患者天天到医院来注射。3.因为大多数制剂都是合成，所以有发生过敏反应危险。4.降钙素不增加近端股骨骨密度。它只对腰椎骨密度有益。5.连续使用2年以上会造成疗效下降，这是因为出现了对降钙素耐受性。6.费用很高。抗骨吸收剂降钙素讨论抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第51页阿法迪三q钙三醇主要缺点是它各种副作用，如高钙血症危险性。钙三醇治疗窗很窄，即治疗浓度和中毒浓度差异很小。抗骨吸收剂和促骨形成剂钙三醇讨论抗骨吸收剂和促骨形成剂钙三醇讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第52页阿法迪三q普通VitD是一个脂溶性物质，在体内分布很广，主要形式是25(OH)D3(是VitD在肝内代谢后产物)。所以，由大剂量VitD而引发血钙升高极难纠正，而且纠正速度很慢。q因为普通VitD不是一个活性物质，所以它对骨组织和肠钙吸收只有极少直接作用。这就很清楚说明为何只有在很大剂量下才能使药品发挥治疗作用。但用很大剂量普通VitD时，VitD中毒危险增加：VitD在体内大量代谢为活性代谢物，而且不受调控，使高钙血症危险升高。食物添加剂和补充普通食物添加剂和补充普通VitDVitD33讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第53页阿法迪三q补充普通VitD-缺点1.对老年骨质疏松患者极少能起到有效增加钙吸收作用。2.对椎体骨折没有有益作用。3.相关对髋骨骨折作用尚存有争议。食物添加剂和补充普通食物添加剂和补充普通VitDVitD33讨论讨论骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第54页阿法迪三食物添加剂和补充普通食物添加剂和补充普通VitDVitD33副作用副作用1.治疗剂量有中毒危险。2.对升高血钙纠正较迟缓。骨质疏松治疗骨质疏松治疗-普通治疗普通治疗阿法迪三和骨质疏松第55页阿法迪三VitD320222324252627HO HO H H3 3C C 6781112131415161718219123451019VitDVitD3 3前体前体 CHCH2 2 HO HO 120222324252627151617182178111213149654321910VitDVitD3 3 阿法骨化醇阿法骨化醇-一应俱全！一应俱全！VitD3前体在皮肤内自然转变为VitD3。这一转变过程很慢，这么，VitD3前体就成了向机体提供VitD3“缓释”剂。VitD3在皮肤内转化和从食物中摄取都是机体取得VitD起源。所以极少需要补充普通VitD3。阿法迪三和骨质疏松第56页阿法迪三VitD3)25OH)D3)2525OH)DOH)D3 3OH OH HO HO CHCH2 2 120222324252627151617182178111213149654321910阿法骨化醇阿法骨化醇-一应俱全！一应俱全！CHCH2 2 HO HO 120222324252627151617182178111213149654321910VitDVitD3 3 VitD3是没有代谢活性，还需经过两次转化才能含有生理活性。第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏。25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这么就形成了25-羟化VitD3(又以25(OH)D3表示)。肝脏贮备功效巨大，在VitD代谢合成过程中不是“麻烦制造者”，即使在肝硬化时也如此。所以，D激素合成路径中25羟化不是问题。阿法迪三和骨质疏松第57页阿法迪三VitD3)25OH)D3)1,25OH)2D3OH OH)1,251,25OH)OH)2 2D D3 3CHCH2 2 251HO HO OH OH 阿法骨化醇阿法骨化醇-一应俱全！一应俱全！)2525OH)DOH)D3 3OH OH HO HO CHCH2 2 12022232425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需深入羟化才能活化(与另一个OH基连接)。这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟化酶作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。阿法迪三和骨质疏松第58页阿法迪三OH OH CHCH2 2 251HO HO OH OH VitD3)25OH)D3)1,25OH)2D31,251,25双羟双羟D D3 31,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 这一分子称为D激素或钙三醇，是VitD活性代谢物。阿法骨化醇阿法骨化醇-一应俱全！一应俱全！肾脏羟化过程是D激素合成代谢“限速”步骤。伴随年纪增加和停经开始，这一步合成代谢受损程度最大。阿法迪三和骨质疏松第59页阿法迪三q因为阿法骨化醇活化取决于正常生理，所以比钙三醇(D激素)更安全，后者含有完全代谢活性，而且不受代谢控制(钙三醇会引发血浆D激素和钙浓度波动)q外源性钙三醇主要在小肠发挥活性作用，而阿法骨化醇也能在骨组织中积聚和活化，并直接作用于骨。所以阿法骨化醇在治疗骨质疏松上比钙三醇更有效 阿法骨化醇和阿法骨化醇和D D激素代谢激素代谢 普通VitD 阿法骨化醇 D激素 阿法迪三和骨质疏松第60页阿法迪三阿法骨化醇转变为阿法骨化醇转变为D D激素后：激素后：1.增加肠钙吸收 2.抑制破骨细胞骨吸收活性 3.增强成骨细胞骨形成活性 4.降低PTH分泌和其血浆水平，抑制骨吸收 5.增强降钙素活性及其相关抑制骨吸收活性 6.提升椎体和非椎体部位骨量和骨密度 7.提升骨质疏松患者肌力 8.降低骨质疏松患者跌倒倾向 9.降低骨质疏松性骨折发生率 10.降低骨质疏松性骨痛和肌肉疼痛阿法骨化醇和阿法骨化醇和D D激素代谢激素代谢 阿法迪三和骨质疏松第61页阿法迪三阿法骨化醇比普通阿法骨化醇比普通VitDVitD能更显著地提升能更显著地提升D D激素水平激素水平 阿法骨化醇治疗可剂量依赖性地显著提升D激素水平，而普通VitD不能。修改自Nishii 对照 8060402000.05D激素浓度(pg/ml)0.10.27.52575)250g/Kg)阿法骨化醇 普通VitD OVX显著差异*阿法迪三和骨质疏松第62页阿法迪三和普通和普通VitDVitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收。钙吸收 75%33%阿法骨化醇阿法骨化醇阿法骨化醇 普通普通普通VitDVitDVitD 修改自Francis 1996一项英国随机、对照、一项英国随机、对照、多中多中 心研究对普通心研究对普通VitD,VitD,和阿法骨化醇进行了比和阿法骨化醇进行了比较。研究进行了较。研究进行了 6 6个月，个月，对对4646个经摄片证实是骨个经摄片证实是骨质疏松和椎体骨折老年质疏松和椎体骨折老年妇女进行了随访。妇女进行了随访。阿法迪三和骨质疏松第63页阿法迪三和普通和普通VitDVitD相比，阿法骨化醇可显著降低血浆相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTHPTH 因为PTH分泌是受血钙控制，所以阿法骨化醇比普通VitD更能显著降低PTH分泌。因为阿法骨化醇比普通VitD更能增加肠钙吸收。修改自Francis 1996p 0.05(显著差异）普通VitD 阿法骨化醇 血浆PTH(pmol/l)2.52.42.32.22.12.002.6036月 阿法迪三和骨质疏松第64页阿法迪三和补钙相比，阿法骨化醇可显著降低血浆和补钙相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTHPTH因为阿法骨化醇可充分利用食物中钙，所以比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。修改自Lakatos 天天0.5-1ug阿法骨化醇 天天500mg钙 70605040血清PTH(pg/ml)4-周0周6周6月12月p 0.05(和4周时比)p 0.05(和阿法骨化醇比)*+24月36月+*+*+*+*阿法迪三和骨质疏松第65页阿法迪三1005020普通VitD 阿法骨化醇阿法骨化醇 血钙或尿钙(基值)02040601005020时间(天)普通普通VitDVitD引发高钙血症发生率较高引发高钙血症发生率较高,而且难以纠正，纠正速度也很慢而且难以纠正，纠正速度也很慢1-羟化代谢物含有比以前其它形式VitD(D2、D3、25(OH)D3)更加快速纠正毒性作用优点。1-羟化代谢物快速起效特点使剂量调整更精细、更加快。修改自Kanis 1977阿法迪三和骨质疏松第66页阿法迪三和普通和普通VitDVitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度 修改自Nishii 了解了阿法骨化醇在增加肠钙吸收、促进骨形成和降低骨吸收方面比补充普通VitD更具优势后，就不难了解为何阿法骨化醇在最主要生理终点提升骨量和骨密度上比普通VitD更加好了。OVX0.050.10.27.52575)250g/Kg)050100150200250对照 阿法骨化醇阿法骨化醇 普通Vit D3 椎体(L2-L4)BMD(mg/cm3)*显著差异*阿法迪三和骨质疏松第67页阿法迪三OVX0.050.10.27.52575 250 (g/Kg)050100150200250对照 阿法骨化醇阿法骨化醇 普通Vit D3 椎体(L2-L4)BMD(mg/cm3)*显著意义*和普通和普通VitDVitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度 请注意，只有大剂量普通VitD才能升高BMD，这么大剂量会极大增加高钙血症危险。修改自Nishii 阿法迪三和骨质疏松第68页阿法迪三和普通和普通VitDVitD相比，阿法骨化醇显著增加骨力量和质量相比，阿法骨化醇显著增加骨力量和质量 该研究对升高BMD和降低骨折率之间联络进行了研究，阿法骨化醇能提升骨力量和质量。修改自Nishii 骨力量(kg/f)OVXP 0.001P 0.05*0.050.10.27.52575)250g/Kg)020406080对照 阿法骨化醇阿法骨化醇 普通VitD*阿法迪三和骨质疏松第69页阿法迪三在老年人群中另一个和骨质疏松性骨折危险升高相关主要生理指标是肌肉力量和肌力下降。这是阿法骨化醇优于普通VitD又首先。正常肌肉细胞活动时需要有适量钙内流。活性VitD代谢物在维持正常肌肉生理上是与其提升肠钙吸收相联络。阿法骨化醇对肌肉细胞有额外直接有益作用。阿法骨化醇可增加肌肉细胞中能量物质(ATP和磷酸肌酐)，同时增加紧速运动纤维(FTa纤维)量和相对百分比。Sorensen 1979阿法迪三和骨质疏松第70页阿法迪三结构性肌纤维能量供给物质能量供给物质 4.64.23.83.4P0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐 III C1.52.53.54.55.5FTa纤维 310 x Fiber area(m m2)阿法骨化醇可提升肌肉质量阿法骨化醇可提升肌肉质量-增加能量增加能量供给和改进结构完整性供给和改进结构完整性I =骨质疏松患者治疗前水平 II=骨质疏松患者治疗后水平 C=年纪配正确非骨质疏松对照者得到作者同意，复制自Sorensen 1979阿法迪三和骨质疏松第71页阿法迪三平均改进程度 504030201000122436(月)607080普通VitD 阿法骨化醇*P=0.0091P=0.0012P=0.0001阿法骨化醇在治疗骨质疏松性骨痛和肌痛方面阿法骨化醇在治疗骨质疏松性骨痛和肌痛方面效果比普通效果比普通VitDVitD好好疼痛评分比较(4点法)以%改进程度表示。阿法骨化醇组在治疗36个月后疼痛评分改进程度显著高于治疗24个月和12个月后效果。Ringe 1999RingeRinge和和CoCo等在一项等在一项开放研究中就开放研究中就1 1 g/g/天天阿法骨化醇和普通阿法骨化醇和普通VitDVitD对糖皮质激素引发骨对糖皮质激素引发骨质疏松疼痛评分进行了质疏松疼痛评分进行了比较。比较。阿法迪三和骨质疏松第72页阿法迪三小时 00080012001600200024000400080012服用钙三醇 服用阿法骨化醇 血浆D激素水平 服用阿法骨化醇后形成服用阿法骨化醇后形成D D激素含有连续、稳定激素含有连续、稳定特点，而服用钙三醇后，特点，而服用钙三醇后，D D激素会脉冲式进入血循环激素会脉冲式进入血循环阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素，使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官。修改自Ogata 1990阿法迪三和骨质疏松第73页阿法迪三阿法骨化醇治疗后发生高钙血症危险比钙三醇少阿法骨化醇治疗后发生高钙血症危险比钙三醇少因为因为1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3可直接作用于肠道，所以和可直接作用于肠道，所以和1 1(OH)D(OH)D3 3 相比，相比，钙三醇治疗时，它直接增加肠钙吸收作用程度超出了直接抑制钙三醇治疗时，它直接增加肠钙吸收作用程度超出了直接抑制PTHPTH分泌作用。肠钙吸收较大，则造成高钙血症风险也较高。分泌作用。肠钙吸收较大，则造成高钙血症风险也较高。1 1(OH)D(OH)D3 3可能是一个比可能是一个比1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3更安全治疗。更安全治疗。有很多证据都说明钙三醇治疗时发生高钙血症危险升高。Akesson 1997阿法迪三和骨质疏松第74页阿法迪三 研究提醒成骨细胞含有研究提醒成骨细胞含有2525羟化酶，能将羟化酶，能将1 1(OH)D(OH)D3 3转变转变为为1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3，即使服用，即使服用1 1(OH)D(OH)D3 3后血清后血清1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3浓度低于服用浓度低于服用1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3时浓度，但服用时浓度，但服用1 1(OH)D(OH)D3 3后骨内后骨内1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3浓度显著高于服用浓度显著高于服用1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3后浓度。后浓度。阿法骨化醇可在靶器官(骨)内部分转化为活性代谢物，所以发生高钙血症风险较小。Avioli 1999阿法迪三和骨质疏松第75页阿法迪三研究发觉用阿法骨化醇后骨/血液比值是用钙三醇2倍。用药后时间(小时)相对分布比 240.30.20.104872960)1,25OH)2D31(OH)D3骨中放射活性 血浆中放射活性 比值Orimo 1994Orimo Orimo 等对服用阿法骨化醇等对服用阿法骨化醇和钙三醇后和钙三醇后1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3