药品生产质量管理工程.pptx

药品生产质量管理工程药品生产质量管理工程1药品生产质量管理工程第1页第一章：药品生产质量管理工程第一章：药品生产质量管理工程概论概论2药品生产质量管理工程第2页药品生产质量管理工程定义药品生产质量管理工程定义是指为了确保药品质量万无一失，综合利用药学、工程学、管理学及相关科学理论和技术伎俩，对生产中影响药品质量各种原因进行详细规范化控制过程。3药品生产质量管理工程第3页 药品特殊性药品特殊性 药品专属性药品专属性-对症治疗,患什么病用什么药,较难相互替换药品复杂性药品复杂性-要在种类繁多药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果药品两重性药品两重性防病治病不良反应4药品生产质量管理工程第4页药品特殊性药品特殊性药品质量隐蔽性药品质量隐蔽性-药品质量优劣只能由专业人员采取专业设备和方法进行判别,普通人不具备判定能力药品检验不足药品检验不足-再完善检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品质量药品限时性药品限时性-及时提供-过期报废5药品生产质量管理工程第5页药品质量管理体系药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂体系，是一个大系统工程。最少包含五个子系统，从药品研究开始，经过生产、经营、使用、最终是药品上市后再评价。只有这五个阶段质量都得到可靠确保，整个药品质量才可万无一失。它们组成了药品质量管理完整链环。6药品生产质量管理工程第6页药品质量管理体系药品质量管理体系w药品非临床研究质量管理规范GLP（Good Laboratory Practice)n适合用于新药研制开发研制开发阶段（临床前试验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究监管，以确保提升药品非临床研究质量，确保试验资料真实性、完整性和可靠性。7药品生产质量管理工程第7页药品质量管理体系药品质量管理体系w药品临床试验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice)是药品在人体上进行生物医学研究基本准则，是对临床试验临床试验全过程标准要求。其目标是确保药品临床试验过程规范、结果科学可靠，确保受试者权益并确保其安全。临床阶段包含：期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、期（剂量研究，100病例）、期（对照试验，300-500病例）、期（广泛监测，-5000病例）。8药品生产质量管理工程第8页药品质量管理体系药品质量管理体系w药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice)适合用于药品制剂生产生产全过程、原料药生产中影响成品质量关键工序。是为了确保药品质量万无一失，对药品生产中影响质量各种原因所要求一系列基本要求。中药材生产质量管理规范（GAP），适合用于中药材种植、加工和生产等过程。9药品生产质量管理工程第9页药品质量管理体系药品质量管理体系w药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice)是控制药品流通流通步骤全部可能发生质量事故原因，从而预防质量事故发生一整套管理程序，是经营企业质量管理基本准则。包含对药品批发及零售步骤购进、储运和销售等步骤实施质量管理。10药品生产质量管理工程第10页药品质量管理体系药品质量管理体系w药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice)是对药品使用使用步骤（医院/消费者）进行质量管理，确保药品使用质量。11药品生产质量管理工程第11页药品质量管理体系药品质量管理体系药品上市后再评价是依据药学最新学术水平，从药理学、药品流行病学、药品经济学及药品政策等方面，对已同意上市药品在社会人群中疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理用药标准做出科学评价和评定。药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价主要内容，药品不良反应监测制度对ADR搜集、汇报、监测、管理等方面都做出了明确要求。5 年以内：按要求汇报全部不良反应5 年以上：汇报药品发生严重、罕见、和新不良反应12药品生产质量管理工程第12页第二章：质量管理概述第二章：质量管理概述13药品生产质量管理工程第13页质量定义与概念质量定义与概念w一组固有特征满足要求程度(ISO 9000:)。特征：可区分特征，能够是固有或赋予，能够是定 性或定量。要求：明示、通常隐含或必须推行需求或期望。14药品生产质量管理工程第14页影响质量四个方面影响质量四个方面w开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量先行性和决定性原因。w制造过程质量，该过程质量是指形成产品实体符合设计质量要求程度，其取决于制造过程中每一个步骤、每一个步骤质量。w服务过程质量，提升服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥主要步骤。w使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥程度。15药品生产质量管理工程第15页质量管理发展历程质量管理发展历程w质量检验阶段 事后检验w统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防w全方面质量管理阶段 过程控制 最终检验 16药品生产质量管理工程第16页质量控制与质量确保质量控制与质量确保w质量控制（QC）定义：质量管理一部分，致力于满足质量要求。ISO 9000:质量控制目标就是确保产品质量能满足用户、法律 法规等方面所提出质量要求（如适用性、可靠性、安 全性等）。17药品生产质量管理工程第17页质量控制与质量确保质量控制与质量确保w质量控制职责（GMP）：制订和修订物料、中间产品和成品内控标准和检验操作规程，制订取样和留样制度制订检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、试验动物等管理方法对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验汇报检测洁净区尘粒数和微生物数评价原料、中间产品和成品质量稳定性，为确定药品贮存期/药品使用期提供数据18药品生产质量管理工程第18页质量控制与质量确保质量控制与质量确保w质量确保（QA）定义：质量管理一部分，致力于提升质量要求会得到满足信任。ISO 9000:伴随技术发展，许多产品质量性能已不能仅仅经过检验来判定。企业必须经过各种质量活动，对产品设计、生产等各步骤进行管理，使客户建立信心，相信提供产品能到达所要求质量要求。19药品生产质量管理工程第19页质量控制与质量确保质量控制与质量确保w质量确保职责（GMP）：文件管理决定物料和中间产品使用审核批生产统计，决定成品释放适合不合格品处理程序审核、校对药品标签、说明书药品质量投诉处理供给商质量审计组织企业内部质量体系自检20药品生产质量管理工程第20页第三章：质量管理方法第三章：质量管理方法21药品生产质量管理工程第21页质量管理方法质量管理方法w过程控制图过程控制图22药品生产质量管理工程第22页质量管理方法质量管理方法w过程控制图过程控制图判断工序异常规则w点子落在控制线之外w连续有7个点落在中心线一侧w有7个点子连续上升或下降w即使点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性规律23药品生产质量管理工程第23页质量管理方法质量管理方法w过程能力指数 过程能力是指在生产过程中，任何一个加工过程（或工序）处于稳定生产状态下，能够生产出合格产品能力。24药品生产质量管理工程第24页质量管理方法质量管理方法w过程能力指数 X TL TU-X Cp=或 Cp=3s 3s X:表示过程均值 TL：公差下限值 TU：公差上限值 s：数据分布标准偏差25药品生产质量管理工程第25页质量管理方法质量管理方法w过程能力指数分析过程能力指数（Cp）反应了过程均值和过程改变上下限相对于要求标准位置。离开中心越远，生产不合格产品机会就越大。当 Cp 1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。当 1.67 Cp 1.33，说明工序能力充裕。当 1.33 Cp 1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。当 Cp 1，说明工序能力不足，会有不合格品出现。26药品生产质量管理工程第26页质量管理方法质量管理方法w因果图 在实际生产中，为了处理质量问题，需对影响工作结果各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成鱼刺状图，称为“因果图”，又称“鱼刺图”。27药品生产质量管理工程第27页冲头防护圈漏油冲头防护圈漏油动力中止动力中止将剔除品将剔除品放回产品中放回产品中未执行未执行SOPSOP企业政策改变企业政策改变空气粉尘空气粉尘清洁清洁PVC受污染受污染供户或工艺变更供户或工艺变更操作方法变更操作方法变更影响质量原因影响质量原因？机器机器物料物料人员人员环境环境方法方法其它其它28药品生产质量管理工程第28页质量管理方法质量管理方法wPDCA循环（戴明环）P(Plan)计划l分析现实状况 P Dl原因分析l确定主要问题 A C l制订改进计划 D(Do)-实施 l严格按计划执行 29药品生产质量管理工程第29页质量管理方法质量管理方法wPDCA循环 C(Check)检验l检验执行情况是否到达预期目标 A(Action)-处理 l总结确认，将改进方法形成新标准程序同意执行l遗留问题转入下一个PDCA循环 每循环一次质量管理就提升一步，重复循环，螺旋上升，连续改进，永无止境 30药品生产质量管理工程第30页第四章：第四章：ISO系列标准介绍系列标准介绍31药品生产质量管理工程第31页ISO 9000族标准族标准主要部分wISO9000:质量管理体系 基础和术语wISO9001:质量管理体系 要求wISO9004:质量管理体系 业绩改进指南wISO19011:管理体系审核指南wISO10012:测量控制系统 32药品生产质量管理工程第32页质量管理体系连续改进质量管理体系连续改进 用户 要求 用户 满意 管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出 增值活动 信息流33药品生产质量管理工程第33页GMP与与ISO9000比较比较w相同点 其目标都是确保产品质量,确保产品质量到达一定要求，二者指导思想是完全一致；都是经过对产品质量影响原因实施控制来到达确保产品质量目标;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管原因;都是对生产和质量管理基本要求,而且标准是伴随科学技术和生产发展而不停发展和完善。34药品生产质量管理工程第34页GMP与与ISO9000比较比较w不一样点w性质不一样。绝大多数国家和地域GMP含有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。w使用范围不一样。ISO9000使用于各行各业，而GMP只适合用于药品生产企业。w侧重点不一样。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则含有较强针对性和可操作性（专用性标准）。35药品生产质量管理工程第35页第六章：第六章：GMP实施与发展实施与发展36药品生产质量管理工程第36页GMP起源起源 w1962年之前，样品检验结果是判定药品质量唯一法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为不合格。但美国FDA发觉，被抽检样品结果不能真实反应药品实际质量情况，不合格药品可能经过检验出厂，危机患者健康而不受制裁。wFDA官员发觉，药品质量确保立足点不在检验上，而是在药品生产全过程。w1962年由FDA制订并由美国国会1963年公布首版GMP37药品生产质量管理工程第37页实施实施GMPGMP目标目标w确保药品质量安全有效，毁灭生产中产品质量隐患（产品混同及交叉污染）w药品国际贸易质量证实,第45次世界卫生大会要求：出口国 药品必须按照GMP要求进行定时监督检验及含有复核GMP要求证实w药品质量检验制度w药品生产企业生存和发展38药品生产质量管理工程第38页国际医药产业实施国际医药产业实施GMP情况情况w美美 国国 1963年 美国FDAFDA制订GMPGMP 1964年 开始实施 1972年 美国要求，凡是向美国输出药品制药企业以 及在美国境内生产药品外商都要向美国FDAFDA 登记、同意，要求制药企业符合美国GMPGMP w世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）1969年 WHO在第22届世界卫生大会上决议中要求 全部组员国执行WHOGMPGMP39药品生产质量管理工程第39页国际医药产业实施国际医药产业实施GMP情况情况w欧洲共同体（欧洲共同体（EEC）1972年 EC制订GMP条例、指南w欧洲药品生产检验方面相互认可条约欧洲药品生产检验方面相互认可条约(PIC)1992年5月PIC颁发看来GMP指南、附录w东南亚国家联盟（东南亚国家联盟（ASEANASEAN）1989年 ASEAN出版GMP指南w日本日本 1974年9月厚生省提出了GMP 1976年4月开始实施 1979年药事法修订后，GMP已作为一个法规执行40药品生产质量管理工程第40页中国中国GMPGMP发展发展w1982年，中国医药工业企业制订药品生产管理规范（试行稿）w1984年，国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并推行w1988年，卫生部颁布药品生产管理规范w1992年，卫生部第27号令颁布修改后GMPw1994年，经国家技术监督局同意成立中国药品GMP认证委员会w1999年，国家药品监督管理局（SDA）第9号令颁布药品生产管理规范（1998版）及其附件，药品GMP认证检验评定标准225条。GMP认证工作将与药品生产企业许可证换发相结合，采取分剂型、分步骤、有重点实施GMP认证方法。41药品生产质量管理工程第41页各国各国GMPGMP共同特点共同特点w强调法律责任，创办企业必须经过药监部门GMP认证，接收监督 w对凡能影响药品质量诸原因都有严格要求w强调生产全过程全方面质量管理w强调以预防为主，检、防结合w重视客户服务42药品生产质量管理工程第42页第七章：第七章：GMP对厂房、设施和设对厂房、设施和设备要求备要求43药品生产质量管理工程第43页厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂房布局n厂房应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害原因，卫生条件很好区域。n生产区应与生活区、餐厅相互分开，不得相互防碍。n厂房设计时还应考虑风向。n特殊生产区域（如生产青霉素类等高致敏药品）应使用独立厂房和设施。n药材前处理、提取、浓缩等操作，不得与其制剂生产使用同一厂房。44药品生产质量管理工程第44页厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂区环境n经过绿化（种植草坪和树木）及其它一些办法，使生产区无裸土地面n绿化应选取不产生花絮、花粉、绒毛等对环境有不良影响树种45药品生产质量管理工程第45页厂厂 房设计和施工房设计和施工w厂房内部设计n厂房内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、不积聚灰尘，无脱落物，便于清洁。n地面、墙壁和顶棚等，应使用发尘最小建筑材料，并经得起消毒、清洁和冲洗。n厂房内墙壁与地面、天花板交界处应做成弧形，以降低灰尘积聚和便于清洁。n厂房内安装水池、下水道不得对药品生产带来污染。100级洁净区内不得设置地漏。n洁净区与非洁净区之间应设置缓冲间，并有互锁装置。n厂房应能预防昆虫、鸟类、鼠类等动物进入。46药品生产质量管理工程第46页厂厂 房设计和施工房设计和施工w车间布局n按生产工艺流程及所要求空气洁净级别进行合理布局。n相互联络洁净级别不一样房间之间要有预防污染办法。n有对应办法来确保不一样操作不在同一区域同时进行。n人流、物流设计应合理、简单，预防产生交叉污染。物流设计标准：不一样状态物流防止交叉、重合按物料加工次序设计物料流向物流通道不可穿过生产区域47药品生产质量管理工程第47页空气净化系统空气净化系统w各类药品生产环境空气洁净度级别要求 书本P262，表71448药品生产质量管理工程第48页空气净化系统空气净化系统w其它生产环境参数要求w温湿度，房间温湿度取决于以下要求：n生产工艺n中间产品及生产中所使用物料贮存n人体舒适w压差w新风量w换气次数49药品生产质量管理工程第49页空气净化系统空气净化系统w空气净化系统空气处理办法w空气过滤。过滤器分类：过滤对象过滤对象主要作用主要作用性能指标性能指标1m尘粒送风及排风处理终端过滤高效H13(EU13)110m尘对末级过滤器预过滤和防护中效F5(EU5)10m尘粒对新风及大颗粒尘埃进行过滤初效 G3(EU3)50药品生产质量管理工程第50页空气净化系统空气净化系统w气流组织与换气 为了到达特定目标而在室内造成一定空气流动状态与分布，通常叫做气流组织。洁净房间组织气流基本标准是：最大程度地降低涡流；使气流经过最短流程尽快覆盖工作区；希望气流方向能与尘埃重力沉降方向一致，并使回流能有效地将室内灰尘排出室外。51药品生产质量管理工程第51页空气净化系统空气净化系统气流组织方式：w乱流方式，主要是利用稀释作用，使室内尘源产生灰尘均匀扩散而被“冲淡”。它标准是满足工艺和人卫生要求，防止涡流把工作区外灰尘卷入工作区，以降低药品被污染机会。普通采取上送下回形式，使气流自上而下，与尘粒重力方向一致。适合于10000 300000极洁净区。52药品生产质量管理工程第52页空气净化系统空气净化系统气流组织方式：w层流方式，指流线平行、流向单一、含有一定和均匀断面速度气流组织方式。送入房间气流充满整个洁净室断面，它象“活塞作用”那样把室内随时产生灰尘压至下风侧，在把灰尘排至室外，可到达100级洁净度。层流方式分为垂直层流和水平层流两种。53药品生产质量管理工程第53页空气净化系统空气净化系统送风方式与换气次数:w送风方式n垂直层流（100级）：顶送下回n水平层流（100级）：侧送侧回n乱流（10000级）：顶送侧回n乱流（100000300000级）：顶送侧回、上送上回w送风量w换气次数(送风量与房间体积比值)参见书本P266，表71654药品生产质量管理工程第54页空气净化系统空气净化系统w压力控制 为了维持洁净室洁净度免受邻室污染或者污染邻室，在洁净室内维持其一个高于邻室或低于邻室空气压力，同时为了预防外界污染物随空气从围护结构门窗或其它缝隙滲入洁净室内，以及预防当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区，必须使洁净室对相邻房间或走廊维持一个正静压差或负静压差。55药品生产质量管理工程第55页空气净化系统空气净化系统洁净室压差标准：w洁净室必须维持一定正压。不一样等级洁净室之间静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外静压差应大于10Pa。w空气洁净度级别相同区域，产尘量大操作室应保持相对负压。w青霉素类等强致敏性药品及其它易产生污染区域应保持相对负压。56药品生产质量管理工程第56页空气净化系统空气净化系统洁净室排风和回风设计标准：w洁净室（区）净化空气如可循环使用，应采取有效办法防止污染和交叉污染。w产尘量大洁净区域经捕尘处理仍不能防止交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。w洁净室内产生粉尘和有害气体工艺设备，应设局部排风装置。57药品生产质量管理工程第57页洁净室消毒灭菌办法洁净室消毒灭菌办法w主要消毒灭菌方法干热法湿热法药品法电磁辐射法58药品生产质量管理工程第58页洁净室消毒灭菌办法洁净室消毒灭菌办法w紫外线消毒灭菌w臭氧消毒w气体灭菌，甲醛熏蒸等w消毒剂灭菌，常见消毒剂有：乙醇（75）、异丙醇（75）、戊二醛、新洁尔灭等59药品生产质量管理工程第59页生产用水系统生产用水系统 饮用水 符合生活用水标准 纯化水 制备：过滤/粒子交换/反渗透 控制指标：重金属/电导率/TOC/微生物 注射用水 制备：蒸馏/膜过滤 控制指标：PH 值/电导率/TOC/微生物/细菌内毒素 参见书本 P247,表7-760药品生产质量管理工程第60页生产用水系统生产用水系统处理对象:w电解质，指在水中以离子状态存在物质。通常可用电导率来反应电解质类杂质在水中相对含量。w有机物，通惯用测量水中总有机含碳量（TOC）方法来分析这类物质在水中含量。w颗粒物质，可用颗粒计数器来测定这些杂质在水中含量。w微生物，包含细菌、霉菌、病毒和热原等。w溶解气体等。61药品生产质量管理工程第61页生产用水系统生产用水系统水净化技术:w前处理，有主要是经过过滤、活性炭吸附等方法初步去除水中悬浮物、胶体、微生物等，并消除过高硬度和浊度。w脱盐（去离子），有电渗析、反渗透、离子交换等。w后处理（精处理），普通包含：用终端离子交换去除离子痕迹、紫外杀菌、高温杀菌、超出滤、微孔过滤等。62药品生产质量管理工程第62页生产用水系统生产用水系统纯化水、注射用水制备、储存和分配要求：w储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，应采取优质低碳不锈钢（如：316L等），内表面光滑（焊缝）。w管路设计应防止死角、盲管，分支管径比（直径/长度）：1/31/6。w注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器。w注射用水储存可采取80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。w纯化水储存宜采取循环方式。w应定时监控、清洁、消毒灭菌。63药品生产质量管理工程第63页生产设备生产设备w材质要求 与药品直接接触设备材质应无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学改变或吸附药品。n金属材料 凡与药品及腐蚀性介质接触及潮湿环境下工作设备，均应选取优质低碳不锈钢材料、钛及钛复合材料，或有涂层材料。n非金属材料 选取这些材料标准是无毒性、不污染，不应是涣散状，不易掉渣、掉毛、脱落纤维、产生裂纹。64药品生产质量管理工程第64页生产设备生产设备w结构要求n与药品直接接触设备内部应尽可能降低凹凸、槽、台、棱角等最不利于物料去除及清洗结构，要求这些部位尽可能采取大圆角、斜面、锥角等，尽可能不设计有台、沟、防止采取螺栓连接结构。n与药品直接接触设备表面应光洁、平整，不附着药品，抛光处理是有效工艺伎俩。65药品生产质量管理工程第65页生产设备生产设备w结构要求n润滑是每个设备所必须，应尽可能降低润滑剂与药品相接触，预防掉入、滲入可能性。假如实在无法防止，应确保所使用润滑剂是食品级。n设备结构应有利于物料流动、位移、反应、交换等工艺要求。66药品生产质量管理工程第66页生产设备生产设备w设备管理要求n用于生产和检验仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，定时校验，并有显著合格标志。n生产设备应有显著状态标志，并定时维修、保养和验证。设备安装、维修、保养操作不得影响产品质量。n生产、检验设备均应有使用、维修、保养统计，并由专员管理。67药品生产质量管理工程第67页生产设备生产设备w设备管理要求n设备清洗应按要求制订操作规程，包含清洗方法、程序、间隔时间、使用清洁剂或消毒剂、清洁工具、消毒灭菌方法、清洁后维护等。n与设备连接主要固定管道应标明管内物料名称、流向。68药品生产质量管理工程第68页