药物的杂质检查.pptx

第三章第三章 药药 物物 杂杂 质质 检检 查查1药物的杂质检查1/182基本要求掌握药品中杂质起源和分类，杂质限量定义和计掌握药品中杂质起源和分类，杂质限量定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检验项目标原理和方法。重、有机溶剂残留量等检验项目标原理和方法。了解药品特殊杂质概念及其检验方法。了解药品特殊杂质概念及其检验方法。重点：重点：1 1药品杂质起源，限量检验及计算药品杂质起源，限量检验及计算 2 2氯氯化物、重金属、砷盐检验方法化物、重金属、砷盐检验方法难点：难点：1.1.砷盐检验方法原理砷盐检验方法原理 2 2特殊杂质检验方法特殊杂质检验方法和原理和原理2药物的杂质检查2/182第三章第三章 药品杂质检验法药品杂质检验法第一节第一节 概述概述第二节第二节 普通杂质检验方法普通杂质检验方法第三节第三节 特殊杂质特殊杂质检验方法检验方法第三章第三章3药物的杂质检查3/182第一节第一节 概述概述基本要求基本要求掌握药品中杂质起源和分类，杂质限量掌握药品中杂质起源和分类，杂质限量定义和计算定义和计算了解药品纯度和化学试剂纯度区分了解药品纯度和化学试剂纯度区分4药物的杂质检查4/182第一节第一节 概述概述一、药品纯度概念与要求一、药品纯度概念与要求第三章第三章三、杂质限量检验三、杂质限量检验二、杂质起源与种类二、杂质起源与种类5药物的杂质检查5/182第三章第三章一、一、药品纯度药品纯度要求要求第一节第一节 概述概述药品纯度要求药品纯度要求指药品纯净程度指药品纯净程度.是反应是反应药品质量一项主要指标药品质量一项主要指标.1）评价）评价：综合考虑药品外观性状、理：综合考虑药品外观性状、理化常数、化常数、杂质检验杂质检验和含量测定和含量测定.综合评定药品纯度综合评定药品纯度.杂质检验杂质检验 是药品纯度评价一项主要内是药品纯度评价一项主要内容容.1.药品纯度药品纯度puritiesofdrugs6药物的杂质检查6/182第三章第三章第一节概述药品纯度要求2）药品纯度与试剂纯度）药品纯度与试剂纯度共同点：共同点：均要求所含杂质均要求所含杂质种类种类和和限量限量.不一样点：不一样点：a.药品纯度药品纯度又称为药用规格又称为药用规格,主要从用药主要从用药安全安全、有效有效和对药品和对药品稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只只有合格品和不合格品有合格品和不合格品.7药物的杂质检查7/182第三章第三章第一节概述药品纯度要求8药物的杂质检查8/182第三章第三章第一节概述药品纯度要求比如：硫酸钡（比如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检验对可溶性钡盐不做检验.检验：检验：氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格 如存在可溶性如存在可溶性钡盐则造成钡盐则造成 医疗事故医疗事故.检验：检验：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用9药物的杂质检查9/182第三章第三章一、一、药品纯度药品纯度要求要求第一节概述药品纯度要求是指药品中存在是指药品中存在无治疗作用无治疗作用或或影响药品稳定性和疗效影响药品稳定性和疗效,甚至甚至对人体对人体健康有害健康有害微量物质微量物质.2.药品杂质药品杂质 为确保药品质量为确保药品质量,确保用药安全、确保用药安全、有效有效,必须检验杂质必须检验杂质,控制药品纯度控制药品纯度.10药物的杂质检查10/182第三章第三章1 1）对人体有害）对人体有害 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 2 2）影响药品稳定性）影响药品稳定性 如：水分如：水分（青霉素钾盐）（青霉素钾盐）3 3）虽对人体无害也不影响药品稳定性，）虽对人体无害也不影响药品稳定性，但可用于考评生产工艺和生产控制是否但可用于考评生产工艺和生产控制是否正常正常指示性杂质（信号杂质）指示性杂质（信号杂质）如：如：ClCl-SOSO4 42-2-一、药品纯度要求一、药品纯度要求第一节概述杂质种类与起源11药物的杂质检查11/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类按起源可分为按起源可分为2类类普通杂质普通杂质 指指在在自自然然界界中中分分布布广广泛泛,在在各各种种药品生产或贮存过程中轻易引入杂质药品生产或贮存过程中轻易引入杂质.特殊杂质特殊杂质 指在该药品生产或贮存过程中指在该药品生产或贮存过程中,依据药品性质、生产方法和工艺条件依据药品性质、生产方法和工艺条件,有有可能引入杂质可能引入杂质.12药物的杂质检查12/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类按结构可分为按结构可分为2类类无机杂质无机杂质 ClCl-、S S2-2-、CNCN-、AsAs、重金属、重金属.有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂.13药物的杂质检查13/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类按性质可分为按性质可分为3类类信号杂质信号杂质 指指本本身身普普通通无无害害,但但其其含含量量多多少少可可反反应应药品纯度水平药品纯度水平,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质有害杂质 对人体有毒害杂质对人体有毒害杂质.在质量标准中严加在质量标准中严加控制控制,以确保用药安全以确保用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.14药物的杂质检查14/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类a a 含含有有立立体体异异构构体体药药品品,其其生生物物活活性性有有很大差异很大差异;如如：肾肾上上腺腺素素为为左左旋旋体体,其其升升压压作作用用是是右旋体右旋体1212倍倍.b b 异异构构体体中中,其其顺顺式式体体与与反反式式体体生生物物活活性也不相同性也不相同;如：如：V VA A以全反式生物活性为最高以全反式生物活性为最高.无效或低效杂质无效或低效杂质15药物的杂质检查15/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类 c c 药品晶型不一样药品晶型不一样,其理化常数其理化常数,溶解性稳定性、体内吸收和疗效溶解性稳定性、体内吸收和疗效也有差异也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑,有有A A、B B、C C三种晶型三种晶型.其中其中C C晶型驱虫率晶型驱虫率90%,B,B晶型晶型驱虫率驱虫率4060%,A,A晶型驱虫晶型驱虫 率小率小于于20%.16药物的杂质检查16/182第三章第三章二、二、杂质种类杂质种类第一节概述杂质起源与种类 必须重视异构体和多晶型对药必须重视异构体和多晶型对药品有效性和安全性影响品有效性和安全性影响.控制药品控制药品中低效、无效以及含有毒性异构体中低效、无效以及含有毒性异构体和多晶型和多晶型,在药品纯度研究中日益在药品纯度研究中日益受到重视受到重视.17药物的杂质检查17/182第三章第三章第一节概述杂质起源与种类药品中杂质起源与种类药品中杂质起源与种类 有针对性地制订杂质检验有针对性地制订杂质检验项目标项目标方法方法和和程度程度二、二、杂质起源杂质起源药品中可能存在杂质药品中可能存在杂质 决定杂质检验决定杂质检验项目项目18药物的杂质检查18/182第三章第三章第一节概述杂质起源与种类二、二、杂质起源杂质起源药品生产过程引入药品生产过程引入药品贮存期间引入药品贮存期间引入19药物的杂质检查19/182第三章第三章二、二、杂质起源杂质起源第一节概述杂质起源与种类(4)合成工艺中使用设备、器皿可能合成工艺中使用设备、器皿可能引引入入重重金金属属、以以及及使使用用溶溶剂剂,有有机机溶溶剂剂.1生产过程中引入生产过程中引入(1)所用原料不纯所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全原料、合成工艺中未反应完全原料、合成中间体、副产物等合成中间体、副产物等.（3）从药用植物中提取分离过程中引入）从药用植物中提取分离过程中引入20药物的杂质检查20/182第三章第三章二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类例：例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得+乙酰化不完全乙酰化不完全水杨酸水杨酸(杂质杂质)21药物的杂质检查21/182第三章第三章制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如：制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 深入脱羧转化深入脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引发毒性反应引发毒性反应第一节概述-杂质起源与种类22药物的杂质检查22/182第三章第三章二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类(1)保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长(2)包装不妥包装不妥2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入23药物的杂质检查23/182第三章第三章二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类24药物的杂质检查24/182第三章第三章二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类25药物的杂质检查25/182第三章第三章二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类例例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应化反应,生成差向四环素生成差向四环素(毒性高、活性低毒性高、活性低)26药物的杂质检查26/182易发生水解反应结构：易发生水解反应结构：酯、内酯、酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应结构：易发生氧化反应结构：醚、醛、酚醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等羟基、巯基、亚硝基、双键等二、二、杂质起源与种类杂质起源与种类第一节概述杂质起源与种类第三章第三章27药物的杂质检查27/182第三章第三章第一节概述杂质限量检验1杂质限量杂质限量 在在不不影影响响药药品品疗疗效效、稳稳定定性性及及不不发发生生毒毒性性前前提提下下,药药品品中中所所含含杂杂质质最大允许量最大允许量.三三 杂杂质质限限量量检检查查百分表示百分表示(%)百万分表示百万分表示(ppm)限量表示方限量表示方法法28药物的杂质检查28/182第三章第三章第一节概述杂质限量检验2杂质检验要求杂质检验要求 三三 杂杂质质限限量量检检查查因为杂质不可能完全除尽，也没有必要除因为杂质不可能完全除尽，也没有必要除尽。所以在不影响疗效和不发生毒性标准尽。所以在不影响疗效和不发生毒性标准下，既确保药品质量，又便于制造、贮藏下，既确保药品质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药品中可能存在杂质，和制剂生产，对于药品中可能存在杂质，允许有一定限量，这一允许量被称为杂质允许有一定限量，这一允许量被称为杂质限量。通常不要求测定其准确含量。药限量。通常不要求测定其准确含量。药典中要求杂质检验均为限量（或程度）典中要求杂质检验均为限量（或程度）检验（检验（Limittest）。）。29药物的杂质检查29/182第三章第三章第一节概述杂质限量检验 三三 杂杂质质限限量量检检查查三种检验方法三种检验方法比较法灵敏度法标准对照法3杂质检验方法杂质检验方法(限量检验法限量检验法)30药物的杂质检查30/182操作操作:平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管颜颜色色或或浊浊度度,判判断断杂杂质质限限量量是是否否符符合合要求要求.管管2（对照管）（对照管）管管1（样品管）（样品管）第一节概述杂质限量检验第三章第三章取程度量待检杂质对照品配成对照溶液取程度量待检杂质对照品配成对照溶液,与一定量供试品配成供试品容液在相同条件与一定量供试品配成供试品容液在相同条件下处理下处理,比较反应结果比较反应结果,判断供试液中所含杂判断供试液中所含杂质程度是否符合要求质程度是否符合要求.标标准准对对照照法法31药物的杂质检查31/182 在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂,在试验在试验条件下反应条件下反应,不得出现正反应不得出现正反应.既以既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.第一节概述杂质限量检验第三章第三章 如：蒸馏水中氯化物检验如：蒸馏水中氯化物检验5滴1mL0.2mg/50mL4g/mL灵灵敏敏度度法法32药物的杂质检查32/182取一定量供试品取一定量供试品,在要求条件在要求条件下测定待检杂质吸光度下测定待检杂质吸光度,与要求限与要求限量比较量比较,判断供试品中杂质限量判断供试品中杂质限量.第一节概述杂质限量检验第三章第三章比比较较法法33药物的杂质检查33/182例：肾上腺素中肾上腺酮检验例：肾上腺素中肾上腺酮检验 第一节概述杂质限量检验第三章第三章比比较较法法供试品液供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液样品样品(0.05mol/L)A A310nm310nm要求：要求：A A310nm310nm0.050.0534药物的杂质检查34/182写成：写成：4限量计算公式限量计算公式 三三 杂杂质质限限量量检检查查第一节概述杂质限量检验第三章第三章35药物的杂质检查35/182若用若用ppm表示杂质限量表示杂质限量则：则：注意注意:单位是否统一单位是否统一供试品是否有稀释供试品是否有稀释表示方法表示方法%或或ppm第一节概述杂质限量检验第三章第三章36药物的杂质检查36/182例例1.对乙酰氨基酚中氯化钠检验对乙酰氨基酚中氯化钠检验对照品溶液对照品溶液:标准标准NaCl溶液溶液(10 gCl-/ml)方法方法：取：取5.0ml同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算计算：氯化物限量是多少：氯化物限量是多少(%)？第一节概述杂质限量检验第三章第三章37药物的杂质检查37/182要求：含重金属要求：含重金属 百万分之五百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10 gPb/ml)多少多少ml？例例2.葡萄糖中重金属检验葡萄糖中重金属检验方法方法：第一节概述杂质限量检验第三章第三章38药物的杂质检查38/182例例3.溴化钠中砷盐检验溴化钠中砷盐检验第一节概述杂质限量检验第三章第三章S=x106=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中国药典要求：取标准砷溶液方法：中国药典要求：取标准砷溶液2.0ml(每每1ml相当于相当于1g砷砷)制备砷斑制备砷斑要求：含砷量不得超出要求：含砷量不得超出4ppm计算：应取供试品量计算：应取供试品量(g)？39药物的杂质检查39/182小结小结1，药品纯度：药品纯净程度。，药品纯度：药品纯净程度。2，杂质起源与种类，杂质起源与种类起源：生产和贮存起源：生产和贮存种类：普通杂质和特殊杂质种类：普通杂质和特殊杂质3，杂质限量检验，杂质限量检验杂质限量：药品中允许含杂质最大量杂质限量：药品中允许含杂质最大量;计计算：算：识记：杂质、普通杂质、特殊杂质、杂识记：杂质、普通杂质、特殊杂质、杂质起源、药用纯度与化学纯度区分质起源、药用纯度与化学纯度区分40药物的杂质检查40/182思索题思索题1,什么是普通杂质和特殊杂质。什么是普通杂质和特殊杂质。2,请解释信号杂质和有害杂质。请解释信号杂质和有害杂质。3,请说明杂质限量和药品纯度含义。请说明杂质限量和药品纯度含义。4,试说明信号杂质存在对药品有何影试说明信号杂质存在对药品有何影响。响。41药物的杂质检查41/1821.临床所用药品纯度与化学品及试剂纯度主要区临床所用药品纯度与化学品及试剂纯度主要区分是（分是（A）A.所含杂质生理效应不一样所含杂质生理效应不一样B.所含有效成份量不一样所含有效成份量不一样C.所含杂质绝对量不一样所含杂质绝对量不一样D.化学性质及化学反应速度不一样化学性质及化学反应速度不一样E.所含有效成份生理效应不一样所含有效成份生理效应不一样练习题与答案练习题与答案42药物的杂质检查42/1822在药品生产过程中引入杂质路径为在药品生产过程中引入杂质路径为(A,B,C,D)A.原料不纯或部分未反应完全原料造成原料不纯或部分未反应完全原料造成B.合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成C.需加入各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等需加入各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质E.因为操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引因为操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入杂质入杂质43药物的杂质检查43/1823检验某药品中砷盐，取检验某药品中砷盐，取标准砷溶液标准砷溶液2ml（每（每1ml相相当于当于1gAs）制备标准砷斑，）制备标准砷斑，砷盐限量为砷盐限量为0.0001，应取，应取供试品量为供试品量为A.0.20gB.2.0gC.0.020gD.1.0gE.0.10g已知：已知：C1g/ml110-6g/ml;V2ml;L0.0001%44药物的杂质检查44/1824检验维生素检验维生素C中重金属时，中重金属时，若取样量为若取样量为1.0g，要求含重，要求含重金属不得过百万分之十，问金属不得过百万分之十，问应吸收标准铅溶液（每应吸收标准铅溶液（每1ml0.01mgPb）多少）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC.2mlD.1mlE.20ml45药物的杂质检查45/182基基本本要要求求第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验掌握普通杂质检验项目标原理和方法掌握普通杂质检验项目标原理和方法重点：氯化物、重金属、砷盐、重点：氯化物、重金属、砷盐、铁盐、干燥失重、水分铁盐、干燥失重、水分第三章第三章46药物的杂质检查46/182普通杂质检验规则普通杂质检验规则 药品检验操作标准要求药品检验操作标准要求 1.1.遵照平行操作标准遵照平行操作标准（1 1）仪器配对性）仪器配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超出不超出2mm2mm，砷盐检验时导气管长度及孔大小要一致，砷盐检验时导气管长度及孔大小要一致（2 2）对照品与供试品同时操作）对照品与供试品同时操作2.2.正确取样及供试品称量范围正确取样及供试品称量范围 1g 1g不超出不超出2%2%，1g1g不不超出超出1%1%3.3.正确比色、比浊方法正确比色、比浊方法 4.4.检验结果不符合要求或在程度边缘时应对供试管和对照管检验结果不符合要求或在程度边缘时应对供试管和对照管各复查二份各复查二份 47药物的杂质检查47/182一一氯氯化化物物检检查查法法第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验1.原理原理利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应酸银反应,生成氯化银白色浑浊液生成氯化银白色浑浊液,与一与一定量定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生标准氯化钠溶液在相同条件下产生氯化银浑浊程度比较氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大浊度不得更大.Cl-+Ag+H+AgCl第三章第三章48药物的杂质检查48/1822操作方法操作方法(对照法对照法)样品管对照管 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章葡萄糖中氯化物检验葡萄糖中氯化物检验1.0ml用水稀释至用水稀释至50ml6.0mL0.60g0.010%(浓度：浓度：10 gCl/ml)一一氯氯化化物物检检查查法法49药物的杂质检查49/182一一氯氯化化物物检检查查法法 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验3.结果观察方法结果观察方法暗处放置暗处放置5min(防止防止AgCl分解分解)第三章第三章黑色背景上黑色背景上自上而下观察自上而下观察50药物的杂质检查50/1824注意事项及讨论注意事项及讨论一一氯氯化化物物检检查查法法平行试验平行试验加稀硝酸目标加稀硝酸目标氯化物最适检测浓度范围氯化物最适检测浓度范围稀释到稀释到40ml后加硝酸银试液目标后加硝酸银试液目标供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液有色时处理方法供试品溶液有色时处理方法供试品溶液显碱性处理方法供试品溶液显碱性处理方法干扰物排除干扰物排除有机药品中氯化物检验有机药品中氯化物检验 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章51药物的杂质检查51/182一一氯氯化化物物检检查查法法 为了确保样品管与对照管反应条为了确保样品管与对照管反应条件一致件一致,要求样品管与对照管要平行要求样品管与对照管要平行操作操作平行试验平行试验.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章平行试验平行试验52药物的杂质检查52/182加稀硝酸目标加稀硝酸目标一一氯氯化化物物检检查查法法加速氯化银混浊生成加速氯化银混浊生成,产生很好乳浊产生很好乳浊,防止产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀防止产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸供试液含稀硝酸10ml为宜为宜.过多会增大氯化银溶解度过多会增大氯化银溶解度,使浊度降低使浊度降低.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章53药物的杂质检查53/182一一氯氯化化物物检检查查法法氯化物最适检测浓度范围氯化物最适检测浓度范围50ml供试液中含供试液中含0.050.08mgCl-,相当于标准氯化钠溶液相当于标准氯化钠溶液(10 gCl-/ml)5.08.0ml时时,所显浑浊梯度显著所显浑浊梯度显著.依据限量取用适宜供试品量依据限量取用适宜供试品量,使氯使氯化物浓度在适宜范围内化物浓度在适宜范围内.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章54药物的杂质检查54/182 稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液后加硝酸银试液 目标目标一一氯氯化化物物检检查查法法使产生使产生AgCl浑浊均匀浑浊均匀.硝酸银加硝酸银加得过早得过早,因为氯化物浓度过大而产生因为氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊沉淀而影响比浊.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章55药物的杂质检查55/182供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法一一氯氯化化物物检检查查法法供试品溶解后溶液不澄清供试品溶解后溶液不澄清,应过滤应过滤,过滤时滤纸要先用含过滤时滤纸要先用含硝酸硝酸水溶液水溶液(1100)洗涤洗涤,除去滤纸中含有氯化物除去滤纸中含有氯化物.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章56药物的杂质检查56/182供试品溶液有色时处理方法供试品溶液有色时处理方法a.a.内消色法内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物检验如枸橼酸铁铵中氯化物检验.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章57药物的杂质检查57/182向供试品溶液中加入某种试剂向供试品溶液中加入某种试剂,使使溶液颜色褪去后再依法检验溶液颜色褪去后再依法检验.一一氯氯化化物物检检查查法法例例：高锰酸钾中氯化物检验：高锰酸钾中氯化物检验因溶液呈紫色因溶液呈紫色,加入适量乙醇加入适量乙醇,使颜色消失后再检验使颜色消失后再检验.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章b.外消色法外消色法58药物的杂质检查58/182供试品溶液显碱性处理方法供试品溶液显碱性处理方法一一氯氯化化物物检检查查法法先中和为中性后再检验先中和为中性后再检验.防止硝酸银在碱性条件下防止硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银生成氢氧化银和氧化银.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章59药物的杂质检查59/182a.碘化物中氯化物检验碘化物中氯化物检验 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章Cl氧化电位高氧化电位高(1.35)不能被氧化为不能被氧化为Cl2I-氧化电位低氧化电位低(0.53)干扰物排除干扰物排除60药物的杂质检查60/182b.碘中氯化物检验碘中氯化物检验反应原理反应原理:依据氨中溶解度不一样依据氨中溶解度不一样AgCl(溶解溶解)AgBr(微溶微溶)AgI(不溶不溶)第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章61药物的杂质检查61/182Cl氧化电位高氧化电位高(1.35)不能被氧化为不能被氧化为Cl2Br-氧化电位低氧化电位低(1.08)第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验c.溴化物中氯化物检验溴化物中氯化物检验第三章第三章62药物的杂质检查62/182一一氯氯化化物物检检查查法法有机药品中氯化物检验有机药品中氯化物检验 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章a溶于水有机药品溶于水有机药品直接检验直接检验.c溶于稀乙醇或丙酮有机药品溶于稀乙醇或丙酮有机药品用该溶剂溶解后依法检验用该溶剂溶解后依法检验.例：三氯叔丁醇例：三氯叔丁醇CCl3C(CH3)2OHb不溶于水有机药品不溶于水有机药品63药物的杂质检查63/182d杂质中卤素原子连接于苯环上杂质中卤素原子连接于苯环上先进行有机破坏先进行有机破坏,使分解后再检验使分解后再检验.第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章氧瓶燃烧进行样品处理氧瓶燃烧进行样品处理.64药物的杂质检查64/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡白色浑浊液中生成硫酸钡白色浑浊液,与一定与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成浑浊比较条件下生成浑浊比较.第三章第三章1.原原理理65药物的杂质检查65/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法 第三章第三章2.操作法操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O样品样品标准溶液标准溶液浓度范围浓度范围0.1mg0.5mgSO42-/50ml66药物的杂质检查66/1821.标准标准K2SO4溶液溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg所显浑所显浑浊梯度显著，相当于标准浊梯度显著，相当于标准K2SO4溶液溶液15ml。2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀供试溶液中含稀盐酸盐酸2ml为宜。为宜。(盐酸酸性条件预防盐酸酸性条件预防BaCO3，BaPO4沉淀生成，沉淀生成，pH约约=1)3.试剂：氯化钡试剂：氯化钡4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。浊而不是白色沉淀。5.比浊方法：同置于比浊方法：同置于黑色黑色背景上，自上向下观察。背景上，自上向下观察。二二硫硫酸酸盐盐检检查查法法 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验2.测定条件测定条件第三章第三章67药物的杂质检查67/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验三三铁铁盐盐检检查查法法第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法ChP USPChP USP1.原理原理铁盐在盐酸酸性溶液中与铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成硫氰酸铵生成红色红色可溶性硫氰酸铁可溶性硫氰酸铁配离子配离子,与一定量标准铁溶液用同与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈颜色进行比较法处理后所呈颜色进行比较.第三章第三章68药物的杂质检查68/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验三三铁铁盐盐检检查查法法第三章第三章2.操作操作4ml25mld.HCl 30%硫氰酸铵硫氰酸铵过过硫酸铵硫酸铵50mgH2O50mlH2O样品样品标准溶液标准溶液69药物的杂质检查69/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验三三铁铁盐盐检检查查法法第三章第三章2)最正确比色浓度最正确比色浓度a.仪器分析线性范围仪器分析线性范围590 gFe3+/50mlb.目视比色浓度范围目视比色浓度范围1050 gFe3+/50ml3.讨讨论论1)标准铁溶液标准铁溶液硫酸铁铵硫酸铁铵(含硫酸含硫酸)2)浓度浓度10 gFe3+/ml70药物的杂质检查70/1823）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行正反应方向进行4）检验）检验Fe2+和和Fe3+5）铁盐检验时，加氧化剂氧化）铁盐检验时，加氧化剂氧化Fe2+为为Fe3+。加过硫。加过硫酸铵可氧化酸铵可氧化Fe2+为为Fe3+，同时可预防光线使硫氰，同时可预防光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。酸铁还原或分解褪色。加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化Fe2+为为Fe3+6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章71药物的杂质检查71/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验三三铁铁盐盐检检查查法法第二法第二法 巯基醋酸法巯基醋酸法 BP BP第三章第三章72药物的杂质检查72/182枸橼酸作用：使枸橼酸与铁离子形成配枸橼酸作用：使枸橼酸与铁离子形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。化铁沉淀。巯基醋酸：还原剂巯基醋酸：还原剂本法灵敏度较高，但试剂较贵本法灵敏度较高，但试剂较贵 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章73药物的杂质检查73/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法重重金属是指在试验条件下能与硫金属是指在试验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色金属代乙酰胺或硫化钠作用呈色金属.如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等等.重金属存在影响药品稳定性及安重金属存在影响药品稳定性及安全性全性.铅易在体内积蓄中毒铅易在体内积蓄中毒,以以Pb为代表为代表.第三章第三章1.重金属概念重金属概念74药物的杂质检查74/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法 第二法第二法:炽灼后检验法炽灼后检验法 适合用于含芳环、杂环以及不适合用于含芳环、杂环以及不 溶于水、稀酸及乙醇有机药品溶于水、稀酸及乙醇有机药品.第一法第一法:硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 适合用于溶于水、稀酸、乙醇适合用于溶于水、稀酸、乙醇 药品药品,是最惯用方法是最惯用方法.第三章第三章75药物的杂质检查75/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法第三法第三法:硫化钠法硫化钠法适合用于难溶于稀酸但能溶于适合用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药品碱性溶液药品(巴比妥类、磺胺类巴比妥类、磺胺类)第三章第三章76药物的杂质检查76/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法 适合用于溶于水、稀酸和乙醇适合用于溶于水、稀酸和乙醇药品药品.第三章第三章第一法第一法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法77药物的杂质检查77/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法硫代乙酰胺在弱酸性硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓醋酸盐缓冲液冲液)条件下水解条件下水解,产生产生H2S,与微量重金属与微量重金属离子离子(以以Pb2+为代表为代表)生成黄色到棕黑色硫化生成黄色到棕黑色硫化物混悬液物混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较后所呈颜色比较,不得更深不得更深.第三章第三章1原原理理78药物的杂质检查78/1822操作方法操作方法甲管丙管乙管79药物的杂质检查79/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验第三章第三章结果观察结果观察80药物的杂质检查80/18281药物的杂质检查81/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液溶液溶液pH供试品溶液有颜色时处理供试品溶液有颜色时处理干扰物排除方法干扰物排除方法第三章第三章3讨论讨论82药物的杂质检查82/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度适宜目视比色浓度范围适宜目视比色浓度范围Pb2+标准溶液标准溶液10 g/ml12ml第三章第三章83药物的杂质检查83/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性试液：恶臭和毒性；不稳定；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.第三章第三章改用硫代乙酰胺为显色剂改用硫代乙酰胺为显色剂（95版版药典）药典）硫代乙酰胺在试验条件下水解硫代乙酰胺在试验条件下水解产生产生H2S,与重金属离子反应与重金属离子反应.84药物的杂质检查84/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法pH在在3.03.5时时,呈色较完全呈色较完全.酸度增大酸度增大,呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色.第三章第三章溶液溶液pH对于金属离子与硫化氢呈对于金属离子与硫化氢呈色影响较大色影响较大.溶液溶液pH85药物的杂质检查85/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法供试品溶液有颜色时处理供试品溶液有颜色时处理第三章第三章a.外消色法外消色法b.内消色法内消色法86药物的杂质检查86/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法a.外消色法外消色法.稀焦糖溶液调整稀焦糖溶液调整.指示剂调整指示剂调整第三章第三章87药物的杂质检查87/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验b.内消色法内消色法与氯化物检验时处理方法类似与氯化物检验时处理方法类似第三章第三章88药物的杂质检查88/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法干扰物排除方法干扰物排除方法干扰：干扰：弱酸性溶液中弱酸性溶液中Fe3+氧化氧化H2S析出析出S,产生混浊影响检验产生混浊影响检验.a.供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在第三章第三章如：如：葡萄糖酸亚铁中重金属检验葡萄糖酸亚铁中重金属检验.排除：排除：加入加入抗坏血酸抗坏血酸或或盐酸羟胺盐酸羟胺使使Fe3+还原为还原为Fe2+.89药物的杂质检查89/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验b.供试品为铁盐（大量供试品为铁盐（大量Fe3+）Fe3+在在HCl溶液中能形成配位化合物溶液中能形成配位化合物用乙醚提取用乙醚提取Fe3+HClHFeCl62-（黄色）（黄色）水层加氨试液调至碱性水层加氨试液调至碱性,残余残余Fe3+可可用用KCN掩蔽掩蔽,按第三法检验按第三法检验.如：枸橼酸铁铵重金属检验枸橼酸铁铵重金属检验第三章第三章四四重重金金属属检检查查法法90药物的杂质检查90/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法c.药品本身能生成不溶性硫化物药品本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂消除干扰加入掩蔽剂消除干扰加掩蔽剂加掩蔽剂KCN,使使锑锑、锌锌形成稳定形成稳定配合物配合物后后,用第三法检验用第三法检验.第三章第三章如：葡萄酸锑钠如：葡萄酸锑钠中重金属检验中重金属检验91药物的杂质检查91/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法1.原理原理供试品先炽灼破坏后供试品先炽灼破坏后,使有机结使有机结合重金属游离合重金属游离,再按再按第一法第一法检验检验.第三章第三章第二法第二法 灼烧后检验灼烧后检验适合用于含芳环、杂环以及不适合用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇有机药品溶于水、稀酸、乙醇有机药品.92药物的杂质检查92/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金属属检检查查法法2.操作操作第三章第三章缓缓炽灼缓缓炽灼放冷放冷H2SO40.5-1.0ml供试品供试品炭化炭化加热加热HNO3500-600H2SO4除尽除尽放冷放冷完全灰化完全灰化蒸干蒸干HCl2ml水水15ml中性中性按第一法检验按第一法检验蒸干蒸干氨试液氨试液注意：注意：做空白试验做空白试验93药物的杂质检查93/182 第二节第二节 普通杂质检验普通杂质检验四四重重金金