药物对肝脏的毒性作用.pptx

第三章第三章药品对肝脏毒性作用药品对肝脏毒性作用药物对肝脏的毒性作用第1页第一节第一节 肝脏结构、功效与毒性关系肝脏结构、功效与毒性关系药物对肝脏的毒性作用第2页(一一)肝小叶肝小叶 hepatic lobule 肝基本结构单位肝基本结构单位 中央静脉中央静脉 肝板肝板 肝血窦肝血窦 窦周隙窦周隙 胆小管胆小管药物对肝脏的毒性作用第3页图图 肝小叶微细结构肝小叶微细结构药物对肝脏的毒性作用第4页胆小管胆小管 (bile canaliculi )（镀银法）镀银法）药物对肝脏的毒性作用第5页1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1 肝小叶和肝腺泡简图药物对肝脏的毒性作用第6页肝脏特点肝脏特点1.1.肝脏是机体最大器官，占总体积肝脏是机体最大器官，占总体积5 5。2.2.药药品品或或其其它它化化学学物物质质不不论论经经过过什什么么路路径径吸吸收收，进进入体循环后，都将被肝脏提取和入体循环后，都将被肝脏提取和(或或)被肝脏代谢。被肝脏代谢。3.3.肝肝脏脏能能容容纳纳3030心心排排血血量量，在在任任何何给给定定时时间间都都有有1010、1515总血量存在于肝脏中。总血量存在于肝脏中。4.4.因因为为肝肝脏脏是是经经口口服服或或腹腹腔腔给给药药后后，含含药药血血液液第第一一个分布器官，尤其能受这些药品影响。个分布器官，尤其能受这些药品影响。5.5.肝肝脏脏对对药药品品代代谢谢首首过过效效应应，与与其其它它组组织织相相比比，肝肝脏通常处于含有潜在毒性药品最高浓度中。脏通常处于含有潜在毒性药品最高浓度中。6.6.体体内内药药品品生生物物转转化化初初级级器器官官。在在生生物物转转化化中中，药药品品主主要要经经过过灭灭活活代代谢谢并并由由此此增增加加极极性性；但但也也有有少少数数药药品品在在生生物物转转化化中中形形成成毒毒性性活活化化物物或或短短暂暂活活性性物质，肝脏可由此而受损害。物质，肝脏可由此而受损害。药物对肝脏的毒性作用第7页肝脏主要生理功效肝脏主要生理功效 肝脏是人体主要器官，有很多功效。有些人肝脏是人体主要器官，有很多功效。有些人把肝脏比作体内化工厂，肝内进行生物把肝脏比作体内化工厂，肝内进行生物化学反应达化学反应达500500种以上，其主要生理功效主要种以上，其主要生理功效主要表达在以下几个方面：表达在以下几个方面：序言序言药物对肝脏的毒性作用第8页1、代谢功效、代谢功效序言序言肝脏主要生理功效肝脏主要生理功效 2 2、解毒作用、解毒作用3 3、吞噬作用、吞噬作用4 4、合成制造和贮存功效、合成制造和贮存功效5 5、分泌和排泄功效、分泌和排泄功效药物对肝脏的毒性作用第9页第二节第二节肝脏毒物分类和特点肝脏毒物分类和特点药物对肝脏的毒性作用第10页第二节第二节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点n能引发肝脏损害物质称为能引发肝脏损害物质称为肝脏毒物肝脏毒物。n肝脏是外源性物质代谢中心器官，故极易受到损肝脏是外源性物质代谢中心器官，故极易受到损害。害。n肝脏毒物可依据其起源、用途、化学结构类型、肝脏毒物可依据其起源、用途、化学结构类型、病因学等进行不一样分类。病因学等进行不一样分类。n依据病因学对肝脏毒物分类，有利于我们对其毒依据病因学对肝脏毒物分类，有利于我们对其毒性性质和特点进行认识，从而更加好地进行预防性性质和特点进行认识，从而更加好地进行预防和治疗。和治疗。药物对肝脏的毒性作用第11页第二节第二节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点n依据病因学，将肝脏毒物分为依据病因学，将肝脏毒物分为真性真性与与体质依赖性。体质依赖性。n真性真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在试验动物中复制出相量大小有直接关系，并能在试验动物中复制出相同肝损害。对于药品来说，真性对肝脏毒性，是同肝损害。对于药品来说，真性对肝脏毒性，是其药理作用延伸，或者是由药品或其代谢产物引其药理作用延伸，或者是由药品或其代谢产物引发肝脏毒性，通常可在动物试验中发觉，成为预发肝脏毒性，通常可在动物试验中发觉，成为预测人体可能发生肝脏毒性依据。测人体可能发生肝脏毒性依据。药物对肝脏的毒性作用第12页第二节第二节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点n真性肝脏毒物，又可依据其作用机理，将真性肝脏毒物，又可依据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。其分为直接和间接肝脏毒物。n直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞胞浆膜、直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞胞浆膜、内质网或其它细胞器。内质网或其它细胞器。药物对肝脏的毒性作用第13页第二节第二节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点n间接肝脏毒物首先干扰一些代谢路径或细间接肝脏毒物首先干扰一些代谢路径或细胞内大分子代谢，因为这些代谢紊乱造成胞内大分子代谢，因为这些代谢紊乱造成细胞结构改变。细胞结构改变。n肝脏毒物直接和间接两种作用也不能截然肝脏毒物直接和间接两种作用也不能截然分开。分开。药物对肝脏的毒性作用第14页第二节第二节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点n体质依赖性体质依赖性多为药品，他们肝脏毒性主要决定于多为药品，他们肝脏毒性主要决定于病人性状病人性状,表现为对药品反应发生质改变，可能是表现为对药品反应发生质改变，可能是遗传原因引发，或者是取得性药品变态反应。这遗传原因引发，或者是取得性药品变态反应。这类药品肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部类药品肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在试验室复制出来，因而难以在首次用药时不易在试验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。预防其肝脏毒性。药物对肝脏的毒性作用第15页肝脏毒物评价标准肝脏毒物评价标准n四氯化碳是公认经典肝脏毒物，毒性较强，对各四氯化碳是公认经典肝脏毒物，毒性较强，对各种试验动物和人均能造成肝损害，常以它毒性指种试验动物和人均能造成肝损害，常以它毒性指数来比较其它肝脏毒物毒性数来比较其它肝脏毒物毒性n毒性指数毒性指数n四氯化碳四氯化碳:l:l，n亚硝基二甲胺亚硝基二甲胺(DMN):200(DMN):200，n黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1(AFB1):1000B1(AFB1):1000。第第二二节节 肝脏毒物分类及特点肝脏毒物分类及特点药物对肝脏的毒性作用第16页分类分类预预测测性性发发生生率率n试验复制与剂与剂量关量关系系机理机理组织学组织学表现表现举例举例n防治方法 可可高高可可n相关n直接损害肝细胞成份致结构破坏，代谢紊乱坏死和坏死和（或）（或）脂肪变脂肪变性性四氯化碳四氯化碳氯仿氯仿控控制制染染毒毒剂剂量量可可高高可可n相关n干扰特异性代谢路径，致结构损害脂肪变脂肪变性或坏性或坏死死四环素四环素霉菌毒素霉菌毒素可可高高可可n相关n胆汁排泄路径受损，致胆汁淤积胆汁郁胆汁郁积积同化类固同化类固醇醇避孕药避孕药难难低低难难无关无关n药品过敏胆汁郁胆汁郁积或坏积或坏死死黄胺黄胺氟烷氟烷避避免免染染毒毒难难低低难难无关无关n代谢异常引发胆汁郁胆汁郁积或坏积或坏死死异烟肼异烟肼真性真性直直接接间间接接体体质质依依赖赖性性3-1 按病因学分类肝脏毒物性质和特点按病因学分类肝脏毒物性质和特点药物对肝脏的毒性作用第17页所属类别所属类别n药品名称解热阵痛药解热阵痛药和抗风湿药、和抗风湿药、抗痛风药抗痛风药对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇抗生素与合抗生素与合成抗菌药成抗菌药灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶克霉唑、氟胞嘧啶抗结核病与抗结核病与抗麻风药抗麻风药对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类抗寄生虫病抗寄生虫病药药n阿平、左旋咪唑抗癌药与免抗癌药与免疫抑制药疫抑制药n氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、L-门冬酰胺酶、光芒霉素、丝裂霉素、放线菌素D。激素与内分激素与内分泌病用药泌病用药类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑3-2常见易致肝损伤药品常见易致肝损伤药品 药物对肝脏的毒性作用第18页所属类别所属类别n药品名称n心血管病用药与其它内脏系统用药-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁安定药与抗安定药与抗癫痫药癫痫药巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟胺安定、丙戊酸地西泮、氟胺安定、丙戊酸抗精神病药抗精神病药与抗震颤麻与抗震颤麻痹药痹药氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类抗抑郁药抗抑郁药麻醉药麻醉药氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷金属药及解金属药及解毒药毒药青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌中药及其它中药及其它药药雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚常见易致肝损伤药品常见易致肝损伤药品 药物对肝脏的毒性作用第19页第三节 药品引发肝损害类型及机理药物对肝脏的毒性作用第20页第三节 药品引发肝损害类型及机理n药品引发肝损害，国外报道发生率为药品引发肝损害，国外报道发生率为9.59.5左右。多在用左右。多在用药后药后2828周内出现临床症状：周内出现临床症状：1.1.发烧、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型发烧、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。性红斑。2.2.肝肿大、压痛及叩击痛。肝肿大、压痛及叩击痛。慢性药品性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。慢性药品性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。试验室检验：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；试验室检验：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；肝功效检验：血清天门冬氨酸氨基转移酶肝功效检验：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)(SALT)、血清碱性、血清碱性磷酸酶磷酸酶(SAKP)(SAKP)升高。升高。药物对肝脏的毒性作用第21页肝损害类型肝损害类型n诱发药品急性肝损害急性肝损害 肝细胞毒型肝细胞毒型异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、维拉帕米等扑热息痛、维拉帕米等 胆汁郁滞型胆汁郁滞型氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。复方新诺明等。混合型混合型对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SDSD、SMZSMZ）等）等慢性肝损害慢性肝损害 慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等 脂肪肝脂肪肝氨甲喋呤、四环素、氨甲喋呤、四环素、-甲基多巴、胺碘酮等甲基多巴、胺碘酮等 胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等 肝静脉栓塞肝静脉栓塞野百合硷等野百合硷等 肝瘤病变肝瘤病变同化激素及口服避孕药同化激素及口服避孕药3-33-3药品性肝损害类型及常见诱发药品药品性肝损害类型及常见诱发药品 药物对肝脏的毒性作用第22页n药品性肝损害机理n肝损害程度与用药量关系潜伏期潜伏期发病率发病率肝细胞毒作用肝细胞毒作用n相关短短高高n特异体质性反应n 药品过敏反应n 药品代谢异常无关无关长长低低二、药品性肝损害机理二、药品性肝损害机理药物对肝脏的毒性作用第23页二、药品性肝损害机理二、药品性肝损害机理（一）肝坏死（一）肝坏死（二）脂肪肝（二）脂肪肝（三）胆汁郁积（三）胆汁郁积（四）纤维化及肝硬变（四）纤维化及肝硬变（五）慢性坏死性肝炎（五）慢性坏死性肝炎（六）肝瘤变（六）肝瘤变药物对肝脏的毒性作用第24页死亡模式n差异凋亡（凋亡（apoptosisapoptosis）坏死坏死 (necrosis)(necrosis)概念概念n机体用于去除不再需要或不再有正常功效细胞正常生理过程。n一个或多个细胞或组织器官一部分因为不可逆损害引发病理性死亡。形态学形态学标志标志细胞萎缩、核染色质密集、细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。小体及无炎症反应。细胞肿胀、核解细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。炎症细胞迁入。(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第25页引发肝坏死代表药品引发肝坏死代表药品对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛）扑热息痛）利尿药呋塞米利尿药呋塞米硫酸亚铁硫酸亚铁半乳糖胺半乳糖胺肝坏死部位肝坏死部位肝小叶中央区坏死肝小叶中央区坏死肝小叶中央区坏死肝小叶中央区坏死肝小叶中间区坏死肝小叶中间区坏死肝小叶中间区坏死肝小叶中间区坏死周围区坏死周围区坏死周围区坏死周围区坏死多灶性弥漫性肝坏死多灶性弥漫性肝坏死多灶性弥漫性肝坏死多灶性弥漫性肝坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第26页1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1 肝小叶和肝腺泡简图药物对肝脏的毒性作用第27页(一)肝坏死胞浆水肿，胞浆水肿，内质网扩张，内质网扩张，多聚核糖体解聚，多聚核糖体解聚，脂滴从容等。脂滴从容等。线粒体进行性肿胀数量降低，线粒体进行性肿胀数量降低，胞体肿胀，胞体肿胀，细胞器和核消失；细胞器和核消失；质膜破裂等。质膜破裂等。早期病理改变早期病理改变晚期病理改变晚期病理改变肝细胞坏死肝细胞坏死药物对肝脏的毒性作用第28页肝细胞坏死肝细胞坏死核浓缩核浓缩核碎裂核碎裂药物对肝脏的毒性作用第29页肝坏死机理n自由基形成学说自由基形成学说n活性氧形成学说活性氧形成学说n共价结合学说共价结合学说n蛋白质合成抑制学说蛋白质合成抑制学说n溶酶体受损学说溶酶体受损学说药物对肝脏的毒性作用第30页1.自由基形成学说自由基形成学说肝坏死机理肝坏死机理CCL4CCL4细胞色素细胞色素P450P450系统系统活性中间产物活性中间产物如三氯甲烷自如三氯甲烷自由基由基(CCL3)(CCL3)细胞质膜细胞质膜或亚细胞或亚细胞结构膜脂结构膜脂质发生过质发生过氧化作用，氧化作用，同时释放同时释放出另一个出另一个自由基自由基内质网、线粒体等细内质网、线粒体等细胞器形态改变，功效胞器形态改变，功效紊乱紊乱细胞死亡细胞死亡还有些人认为脂质过氧化形成产物造还有些人认为脂质过氧化形成产物造成钙泵失效，肝细胞成钙泵失效，肝细胞Ca+Ca+平衡失调，引平衡失调，引发细胞死亡。发细胞死亡。GSH(GSH(谷胱苷肽谷胱苷肽)可参加消可参加消除自由基。除自由基。NADPH(NADPH(辅酶辅酶)在细胞色素在细胞色素P450P450系统中，对自由基消除以及系统中，对自由基消除以及GSHGSH补充等过程都有极其主要作用。很多补充等过程都有极其主要作用。很多研究已表明，研究已表明，CCL4CCL4染毒后，不但很快染毒后，不但很快测出其脂质过氧化终产物测出其脂质过氧化终产物(丙二醛丙二醛)，而且也发觉而且也发觉GSHGSH和和NADPHNADPH等急剧耗竭。等急剧耗竭。(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第31页肝坏死机理肝坏死机理2 2活性氧形成学说活性氧形成学说 肝脏毒物肝脏毒物细胞色素细胞色素P450P450产生活性氧产生活性氧引发肝细胞损害引发肝细胞损害肝细胞损害肝细胞损害肝坏死肝坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第32页肝坏死机理肝坏死机理3 3共价结合学说共价结合学说 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚甲基多巴甲基多巴呋塞米呋塞米肝内代谢肝内代谢活性物质活性物质与与DNADNA、RNARNA、蛋白质等生物蛋白质等生物大分子形成共大分子形成共价键结合价键结合发生烷化、发生烷化、芳基化、芳基化、酰化反应。酰化反应。肝细胞结肝细胞结构和功效构和功效异常异常细胞坏死细胞坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第33页n蛋白质合成抑制学说蛋白质合成抑制学说n溶酶体受损学说溶酶体受损学说肝坏死机理肝坏死机理其它其它(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第34页(二二)脂肪肝脂肪肝n概念：肝脏中脂质含量超出肝脏重量概念：肝脏中脂质含量超出肝脏重量5 5或在肝脏或在肝脏组织切片中有大量能够着色脂肪滴出现，即或称组织切片中有大量能够着色脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变肝脏称为脂为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变肝脏称为脂肪肝。肪肝。n特点特点可逆；可逆；不引发肝细胞坏死；不引发肝细胞坏死；不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性；不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性；n四环素四环素：急性作用；：急性作用；n乙醇乙醇和和氨甲蝶呤：氨甲蝶呤：慢性作用；慢性作用；药物对肝脏的毒性作用第35页图图 正常肝脏正常肝脏药物对肝脏的毒性作用第36页图图3-53-5脂肪肝脂肪肝图图3-6药物对肝脏的毒性作用第37页肝细胞内脂肪代谢肝细胞内脂肪代谢n起源起源n去路去路小肠吸收小肠吸收脂库动员脂库动员肝细胞本身合成肝细胞本身合成与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。肝内。氧化供能。氧化供能。与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。脏。膳食中脂肪在小肠分解成膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒形式进入肝脏。以乳糜微粒形式进入肝脏。脂肪组织中甘油三脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸分解成游离脂肪酸入血，进入肝内入血，进入肝内 (二二)脂肪肝脂肪肝药物对肝脏的毒性作用第38页脂肪肝发病机制脂肪肝发病机制游离脂肪酸供给过多。如游离脂肪酸供给过多。如DDTDDT、尼古丁与肼类。、尼古丁与肼类。甘油三酯合成增加。如甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。异丙醇、巴比妥类。脂蛋白合成障碍。如脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。脂肪酸氧化降低。如脂肪酸氧化降低。如乙醇。乙醇。(二二)脂肪肝脂肪肝在正常情况下肝脏中甘油三酯是在外源性供给、在正常情况下肝脏中甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一步骤发生障碍蛋白输出之间产生平衡。当上述某一步骤发生障碍时，便会造成肝细胞脂肪变性时，便会造成肝细胞脂肪变性 药物对肝脏的毒性作用第39页n概念概念n生化特征生化特征n原因原因n胆汁形成胆汁形成(三三)胆汁郁积胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第40页胆红素胆红素胆红素胆红素+血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白血清白蛋白血浆血浆肝脏肝脏胆红素胆红素胆红素胆红素+载体蛋白载体蛋白载体蛋白载体蛋白内质网内质网内质网内质网胆红素胆红素胆红素胆红素+葡萄葡萄葡萄葡萄糖醛酸糖醛酸糖醛酸糖醛酸葡萄糖醛酸胆葡萄糖醛酸胆红素红素排除体外排除体外+胆汁胆汁胆红素代谢胆红素代谢药物对肝脏的毒性作用第41页n代表药品：代表药品：红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。n毒性表现：毒性表现：黄疸和瘙痒。黄疸和瘙痒。n试验室检验：试验室检验：血清胆红素、碱性磷酸酶、血清胆红素、碱性磷酸酶、5-5-核苷酸酶和核苷酸酶和-谷氨酰谷氨酰转肽酶显著升高转肽酶显著升高(三三)胆汁郁积胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第42页n作用机理作用机理 1 1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功效障、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功效障碍。碍。2 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。3 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。栓形成。(三三)胆汁郁积胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第43页药物对肝脏的毒性作用第44页胆汁郁积胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第45页(四)纤维化及肝硬变n纤维化纤维化:慢性或重复肝损害可造成纤维组织增生，慢性或重复肝损害可造成纤维组织增生，引发成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原引发成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。蛋白沉积即形成纤维化。n肝硬变肝硬变:因为纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个因为纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节(假小假小叶叶)，引发肝结构紊乱，最终造成肝硬变。，引发肝结构紊乱，最终造成肝硬变。药物对肝脏的毒性作用第46页药物对肝脏的毒性作用第47页异烟肼、异烟肼、-甲基多巴甲基多巴肝坏死肝坏死肝坏死肝坏死肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化乙醇乙醇脂肪变和脂肪变和肝肿大肝肿大肝脏逐步缩小肝脏逐步缩小睾酮睾酮氯丙嗪氯丙嗪长久胆汁郁长久胆汁郁积性肝损害积性肝损害肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化无机砷药品和氨甲蝶呤无机砷药品和氨甲蝶呤肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化代表药品药物对肝脏的毒性作用第48页（五）慢性坏死性肝炎（五）慢性坏死性肝炎n由药品引发，但不一样病人之由药品引发，但不一样病人之间个体差异较大，被认为是药间个体差异较大，被认为是药品过敏所致。品过敏所致。n肝损害特征符合体质依赖性药肝损害特征符合体质依赖性药品引发肝损害特点：不能在动品引发肝损害特点：不能在动物中证实物中证实(复制复制)；反应与剂量；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅在无关；潜伏期长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。少数敏感者才有毒性。n代表药品代表药品 麻醉剂氟烷麻醉剂氟烷 左旋多巴左旋多巴 异烟肼异烟肼 磺胺药磺胺药 氯丙嗪氯丙嗪 呋喃妥因呋喃妥因药物对肝脏的毒性作用第49页第四节 药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标药物对肝脏的毒性作用第50页第四节第四节 药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标一、整体试验一、整体试验二、体外试验二、体外试验 整体试验因能全方面反整体试验因能全方面反应各方面毒性作用，并应各方面毒性作用，并可长久观察慢性毒性反可长久观察慢性毒性反应，因而可用于评价危应，因而可用于评价危险度以及建立初步最高险度以及建立初步最高允许浓度等；允许浓度等；体外试验可节约人力体外试验可节约人力物力及时间，并能做物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析机理探讨、代谢分析等深入研究。等深入研究。在药品对肝脏毒性试验研究中，常在药品对肝脏毒性试验研究中，常以经典肝脏毒物以经典肝脏毒物CCL4CCL4、乙硫氨酸等、乙硫氨酸等作为阳性对照。作为阳性对照。药物对肝脏的毒性作用第51页1.1.试验动物试验动物2.2.给药路径给药路径第四节第四节 药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标一、整体试验一、整体试验惯用动物为大白鼠，其优点在惯用动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较靠近，价于生理状态与人比较靠近，价格廉价，易于操作和处理，结格廉价，易于操作和处理，结果较稳定。果较稳定。给药路径应尽可能选择给药路径应尽可能选择与人用药路径相同与人用药路径相同 特特殊情况可酌情变通，勿殊情况可酌情变通，勿吸入给药较为麻烦，动吸入给药较为麻烦，动物试验时惯用腹腔注射、物试验时惯用腹腔注射、经口给药等路径代替。经口给药等路径代替。药物对肝脏的毒性作用第52页一、整体试验一、整体试验3.3.组织学检验组织学检验肉眼肉眼光镜光镜电镜电镜药物对肝脏的毒性作用第53页一、整体试验一、整体试验4 4生化检验生化检验 (1)(1)肝细胞内化学成份改变肝细胞内化学成份改变 肝脂肪含量肝脂肪含量：糖原糖原：酶和辅酶测定酶和辅酶测定：脂质过氧化产物测定脂质过氧化产物测定：药物对肝脏的毒性作用第54页一、整体试验一、整体试验4 4生化检验生化检验 (2)(2)惯用反应肝功效生化检验惯用反应肝功效生化检验 药品代谢试验药品代谢试验：染料排泄试验染料排泄试验：药物对肝脏的毒性作用第55页一、整体试验一、整体试验4 4生化检验生化检验 (2)(2)惯用反应肝功效生化检验惯用反应肝功效生化检验血清酶学检验血清酶学检验：是当前广泛使用，较为敏感检：是当前广泛使用，较为敏感检查肝损害主要方法，被称作肝毒性生物标识。查肝损害主要方法，被称作肝毒性生物标识。其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入血。血。药物对肝脏的毒性作用第56页酶及其分类酶及其分类阻塞性黄阻塞性黄疸或肝内疸或肝内胆汁郁积胆汁郁积急性急性坏死坏死慢性慢性损伤损伤其它其它脏器脏器损伤损伤 AKP AKP，5N5N，LAPLAP，GTPGTP+A AST A AST，MDHMDH，LDHLDH，ALDALD+B ALT B ALT，ICDHICDH，GDHGDH+C OCT C OCT，SDHSDH，LDH5LDH5，F-P-ALDF-P-ALD，精氨酸酶，精氨酸酶+CPK CPK正常正常正常正常正常正常+CHE CHE正常正常下降下降下降下降表表3-4 3-4 试验性肝损伤时血清酶学改变试验性肝损伤时血清酶学改变药物对肝脏的毒性作用第57页 二、离体试验n离体肝灌流离体肝灌流n肝匀浆肝匀浆n肝切片孵育肝切片孵育n肝细胞培养肝细胞培养药物对肝脏的毒性作用第58页小结n概念概念脂肪肝；肝纤维化；肝硬化。脂肪肝；肝纤维化；肝硬化。n简述简述按病因学分类肝脏毒物分类和特点。按病因学分类肝脏毒物分类和特点。n叙述叙述药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标。药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标。药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标药物对肝脏的毒性作用第59页