致QT延长药物的研究专家讲座.pptx

Jean-Philippe Couderc,PhD,MBA University of Rochester Medical CenterHeart Research Follow-Up Program,Cardiology Department Rochester,NY,USA致致QT延长药品研究延长药品研究Online SymposiumISHNE 致QT延长药物的研究第1页背 景 I取得性长取得性长QT综合征同许多药品相关综合征同许多药品相关,而这些药品因而这些药品因同各种心律失常事件及心源性猝死相关同各种心律失常事件及心源性猝死相关,已退出市场已退出市场.这些药品大多作用于这些药品大多作用于HERG，造成心肌细胞内特定，造成心肌细胞内特定钾电流钾电流(IKr)降低及延迟心室复极过程降低及延迟心室复极过程.致QT延长药物的研究第2页 当前将体表心电图当前将体表心电图(ECG)上上QT间期延长作间期延长作为心脏或非心脏性药品致尖端扭转性室速潜能为心脏或非心脏性药品致尖端扭转性室速潜能一个标志。最近，继非心脏性药品特非那定一个标志。最近，继非心脏性药品特非那定*及及西沙比利西沙比利*致心源性猝死几项各案报道后心源性猝死几项各案报道后,美国美国食品药品管理局食品药品管理局(FDA)提议制药企业对全部新提议制药企业对全部新药都需测定其潜在致药都需测定其潜在致QT延长作用延长作用.(*)Woosley RL,Chen Y,Freiman JP,Gillis RA.Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine.JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6.(*)Mohammad S,Zhou Z,Gong Q,January CT.Blockage of the HERG human cardiac K+channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride.Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538.致QT延长药物的研究第3页背 景 II上述药品对体表心电图上上述药品对体表心电图上QT间期延长并非一成不变间期延长并非一成不变,提醒以心电图为标识不足提醒以心电图为标识不足.所以，除测定所以，除测定QT间期外，设计一个方法间期外，设计一个方法经过依经过依靠其它参数来评价药品诱导致复极异常心脏毒性以靠其它参数来评价药品诱导致复极异常心脏毒性以及反应及反应IKr阻滞程度显得非常主要。阻滞程度显得非常主要。致QT延长药物的研究第4页 先天性或取得性先天性或取得性LQTS中中,QTc超出超出500ms作为尖端作为尖端扭转型室速扭转型室速(TdPs)发生明确易感原因已被广为接收发生明确易感原因已被广为接收,而而QTc小于小于500ms时室速发生风险相对降低时室速发生风险相对降低.大多数取得大多数取得性或先天性性或先天性LQTS患者表现为患者表现为QTc500ms,该临界值对该临界值对明确诊疗诊及预后评定意义都模棱两可明确诊疗诊及预后评定意义都模棱两可(*).用以识别先用以识别先天性天性LQTS室性心律失常易感性并评价药品对室性心律失常易感性并评价药品对IKr抑制抑制作用新生物标识物出现作用新生物标识物出现,填补了填补了QT间期测量不足，引发间期测量不足，引发了人们极大兴趣。了人们极大兴趣。本文阐述了在过去本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研年间纽约罗彻斯特心脏随访研究项目中五个研究究项目中五个研究.其中多个研究与药品企业及其中多个研究与药品企业及CROs合作进行合作进行.(*)Couderc JP,McNitt S,Xia J,Zareba W,Moss AJ.Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval.Heart Rhythm Dec;3(12):1460-6.致QT延长药物的研究第5页我们已经在先天性LQTS中掌握了什么?致QT延长药物的研究第6页T波形态同先天性 LQTS Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.基于对基于对153个家系组员连锁标识观察个家系组员连锁标识观察:染色体染色体 3(n=47),染色体染色体 7(n=30),染色体染色体 11(n=76)致QT延长药物的研究第7页 1995年发表先天性年发表先天性 LQTS患者表型基因型患者表型基因型相关性研究相关性研究*支持体表心电图上支持体表心电图上T波形态学改变波形态学改变同复极离子流异常动力学联络同复极离子流异常动力学联络.3号染色体号染色体SCN5A钠通道基因突变患者有特征性晚发钠通道基因突变患者有特征性晚发T波波,而这同而这同7号染色体上异常基因携带者号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2 突变突变,LQT2)振幅低、中度延振幅低、中度延迟迟T波显著不一样，这两种复极形式同波显著不一样，这两种复极形式同11号染色号染色体异常基因携带者体异常基因携带者(KCNQ1,LQT1)基底宽、延基底宽、延迟迟T波也不相同波也不相同.(*)Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.致QT延长药物的研究第8页T波形态学研究合理性 LQTS早期诊疗很必要早期诊疗很必要,因为各种预防性治疗能够有效降低因为各种预防性治疗能够有效降低致死性心律失常发生风险致死性心律失常发生风险.尽管基因检测是验证尽管基因检测是验证LQTS患者异常患者异常基因金标准基因金标准,但其并不轻易实施但其并不轻易实施(患者拒绝患者拒绝),过于昂贵过于昂贵,或确定结果或确定结果.所以所以,评价电脑评价电脑ECG对对LQTS疑似患者临床初筛疑似患者临床初筛(先于基因分型先于基因分型)是是否有效显得非常主要否有效显得非常主要,该研究有两个特殊目标该研究有两个特殊目标:研究研究 1:T波形态学能否增加波形态学能否增加QT间期靠近正常间期靠近正常LQTS基因突变携基因突变携带者识别率？带者识别率？研究研究 2:T波形态是否能判别基因特异性波形态是否能判别基因特异性LQT综合征综合征?致QT延长药物的研究第9页 LQTS早期诊疗很必要早期诊疗很必要,因为不一样预防性治因为不一样预防性治疗能够有效降低致死性心律失常发生风险疗能够有效降低致死性心律失常发生风险:外科去外科去神经、神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器颤器.诊疗依靠患者心脏病史、校正心率后诊疗依靠患者心脏病史、校正心率后QTc延延长长.首先首先,多个国际注册先天性多个国际注册先天性LQTS研究显示研究显示:QTc延长并不能作为识别延长并不能作为识别LQTS最正确指标最正确指标,也无也无助于识别基因突变类型助于识别基因突变类型(KVLQT1,KCNH2,SCN5A).体表心电图上体表心电图上:10-15%LQTS患患者并没有异常者并没有异常QTc延长延长(1),所以所以,人们可能会质疑将人们可能会质疑将异常异常T波形态作为波形态作为LQTS突变表型益处。突变表型益处。致QT延长药物的研究第10页 其次其次,这些患者中这些患者中,仅确定是否有仅确定是否有LQTS是不够是不够,明确患者突变类型极大利于选择适当治疗策略明确患者突变类型极大利于选择适当治疗策略.尽尽管基因检测是明确管基因检测是明确LQTS患者基因异常金标准患者基因异常金标准,但但其并不轻易被接收其并不轻易被接收(患者拒绝患者拒绝),过于昂贵过于昂贵,或确定结或确定结果太慢果太慢.所以，评价电脑所以，评价电脑ECG用于用于LQTS疑似患者疑似患者临床初筛临床初筛(先于基因分型先于基因分型)有效性显得非常主要。有效性显得非常主要。(1)Zareba W,Moss AJ,Schwartz PJ et al.Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome.International Long-QT Syndrome Registry Research Group.N Engl J Med 1998 October 1;339(14):960-5 致QT延长药物的研究第11页LQT2患者复极波形 Couderc JP,McNitt S,Xia J,Zareba W,Moss AJ.Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval.Heart Rhythm December;3(12):1460-6 Couderc JP,McNitt S,Xia X,Zareba W,Moss A.J.Discrimination of hERG carrier from non-carrier patients with borderline prolonged QTc intervals.Computers in Cardiology,Valencia Spain,IEEE Computers Press,p.125-8 研究研究 1本研究基于先天性LQTS国际注册研究资料致QT延长药物的研究第12页研究#1:LQT2LQT2综合征中综合征中,11%,11%LQT2LQT2患者校正心率后患者校正心率后QTQT间期正常间期正常(0.44s),(0.44s),最少二分之一最少二分之一LQT2LQT2患者患者QTc 0.47s.QTc 0.47s.所以所以,很有很有必要开发一个比测量必要开发一个比测量QTQT延长更加好心电图诊疗技术来识延长更加好心电图诊疗技术来识别疑似别疑似LQT2.LQT2.各种非侵入性标识已被用来替换或者补充那各种非侵入性标识已被用来替换或者补充那些遗传性或取得性致些遗传性或取得性致QTQT延长危险原因延长危险原因.上述方法基于静态上述方法基于静态或动态复极形态或动态复极形态:T:T波顶点到波顶点到T T波终点波终点(TpTe)(TpTe)延长延长,QT,QT离散度离散度,异常异常T T波形态波形态,运动试验运动试验RTRT滞后滞后,微伏水平微伏水平T T波电交替及复极波电交替及复极变异性变异性.在本研究中在本研究中,为确定为确定T T波形态在识别波形态在识别LQT2LQT2中作用中作用,我我们调查了们调查了LQT2LQT2国际注册研究中国际注册研究中LQT2LQT2基因型携带者和非携基因型携带者和非携带者大样本队列。带者大样本队列。我们推测体表心电图中我们推测体表心电图中KCNH2(HERG)KCNH2(HERG)突变表型表示突变表型表示是对是对QTQT间期延长补充间期延长补充,可利于识别可利于识别LQT2LQT2患者患者.合并使用其合并使用其它已知有效参数进行心电图分析能够帮助内科医生对它已知有效参数进行心电图分析能够帮助内科医生对LQTSLQTS疑似患者进行床旁临床诊疗疑似患者进行床旁临床诊疗.致QT延长药物的研究第13页-全部全部 QTc 值值(n=159)-靠近正常靠近正常QTc间期间期(390 to 470 ms,n=95)LQT2患者QT间期分布*Bazet 校正 QT 间期研究研究 1致QT延长药物的研究第14页 研究研究1由基因检验确定为由基因检验确定为KCNH2突变人群组成突变人群组成.本组本组包含国际包含国际LQTS注册研究中注册研究中52个家系个家系.经检测证实遗传型经检测证实遗传型LQTS家系组员被分为携带者和非携带者家系组员被分为携带者和非携带者.本分析并没有包本分析并没有包含含17岁以下受试者岁以下受试者,因为因为T波形态与年纪相关波形态与年纪相关,且成年前常观且成年前常观察到复极异常察到复极异常.(*).应用标准化基因检测确定每位受试者应用标准化基因检测确定每位受试者KCNH2突变突变.全部受试者签署基因和临床研究知情同意书全部受试者签署基因和临床研究知情同意书.我们研究该人群中我们研究该人群中QTc值分布值分布.此分布显示此分布显示LQT2突变突变携带者和非携带者之间有显著重合区域携带者和非携带者之间有显著重合区域.该该“灰色灰色”区域区域解释了以解释了以QT间期作为间期作为LQTS标识不足标识不足.选择选择QTc在在390至至470ms心电图心电图,我们建立了我们建立了QT间期靠近正常亚组间期靠近正常亚组(最初研究最初研究人群人群60%).应用数字标准应用数字标准12导心电图对此研究人群进行描记导心电图对此研究人群进行描记.B.Surawicz and S.R.Parikh,Prevalence of male and female patterns of early ventricular repolarization in the normal ECG of males and females from childhood to old age,J.Am.Coll.Cardiol.,vol.40,no.10,pp.1870-1876,Nov.致QT延长药物的研究第15页研究人群非非-受体阻滞剂治疗非非-受体阻滞剂治疗390QTc470非携带者非携带者携带者携带者非携带者非携带者携带者携带者 N90694649女性女性(%)61.158.078.359.2*年纪(岁)32.914.437.817.032.413.836.716.6既往既往CE5.631.9*6.526.5*心率心率(次次/分分)71.713.867.012.6*76.213.166.712.6*CE:心脏事件*p0.05,p0.01 非携带及携带人群进行比较研究研究 1致QT延长药物的研究第16页 该研究集中分析无该研究集中分析无-受体阻滞剂治疗及受体阻滞剂治疗及QTc靠近正常亚组靠近正常亚组.因为钾离子流可被自主神经系统调因为钾离子流可被自主神经系统调整整,所以应用所以应用-受体阻滞剂能够影响复极过程并潜受体阻滞剂能够影响复极过程并潜在影响在影响T波形态波形态.该研究分析了该研究分析了46名名KCNH2/HERG基因突变携带者及基因突变携带者及49名非携带者名非携带者.LQT2携带者中女性百分比显著偏低携带者中女性百分比显著偏低.同预期同预期一致是一致是,基因突变携带者心脏事件发生率高基因突变携带者心脏事件发生率高,且心且心率偏低率偏低(p=0.05).致QT延长药物的研究第17页复极参数非携带者非携带者携带者携带者人数人数4649T波幅度波幅度(mV)0.240.120.160.07*QT 峰峰(ms)293.924.5336.233.6*QT(ms)368.928.4428.1 35.5*QTc(ms)412.617.7435.418.6*RR(ms)807.1136.2972.7149.1*R(mV/标准标准)-0.0170.009-.0100.005*L(mV/标准标准)0.0130.0060.0060.003*TpTe(ms)74.79.993.025.8*T 对称对称0.800.360.760.38T波对称是指T波左右支斜率比率*p0.05研究研究 1致QT延长药物的研究第18页 上表显示，测量上表显示，测量LQT2携带者及非携带携带者及非携带者者(QTc靠近正常靠近正常)心电图得到复极参数平均心电图得到复极参数平均值及标准差值及标准差.大部分参数提醒两组间有统计大部分参数提醒两组间有统计学差异学差异,如前者如前者QT间期延长更长、间期延长更长、T波振幅波振幅更低、复极更慢更低、复极更慢(T波上升和下降斜率），但波上升和下降斜率），但T波对称并没有提醒两组有显著差异波对称并没有提醒两组有显著差异.致QT延长药物的研究第19页应用T波形态判别携带及非携带者模型中校正性别Log(p/(1-p)=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318L非非-受体阻滞剂治疗,390QTc470研究研究 1致QT延长药物的研究第20页 应用多参数统计模式验证应用多参数统计模式验证T波形态意义波形态意义.在逐步回归模式中在逐步回归模式中,不论有没有不论有没有LQT2突变，突变，T波左斜波左斜率可改进患者心电图分级率可改进患者心电图分级.此图描述了以此图描述了以QTc,RR及及T波左斜率为模式波左斜率为模式ROC曲线曲线.在幻灯片底部列出了最适在幻灯片底部列出了最适模式逻辑方程模式逻辑方程.此模式经过性别校正此模式经过性别校正.该预初研究主要结果证实，当用临界该预初研究主要结果证实，当用临界QTc区分区分LQT2携带及非携带者时携带及非携带者时,T波形态可作为波形态可作为QT延长补充；延长补充；QT间期靠近正常间期靠近正常KCNH2基因突变携带者基因突变携带者T波形态发波形态发生显著改变生显著改变.致QT延长药物的研究第21页作为 LQTS表型表示T波形态 本研究基于先天性LQTS国际注册研究资料Vaglio M,Couderc JP,McNitt S,Zareba W,Moss AJ.ECG-based method for identifying kvLQT1/KCNE1 or HERG mutation in patients with the long QT syndrome.Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology February 21st,Atlanta,GA in JACC Vol.47 no.4(Supp A):13A Vaglio M,Couderc JP,Xia X,Zareba W.Quantitative Repolarization Patterns Identifying KvLQT1 and KCNH2 Mutation in Patients with the Long QT Syndrome,Heart Rhythm,in press.研究研究2致QT延长药物的研究第22页研究研究#2:LQTS是一个由离子通道结构和功效缺点所致是一个由离子通道结构和功效缺点所致遗传性心律失常遗传性心律失常.因为因为LQTS患者室速可演变成室患者室速可演变成室颤及心脏停搏颤及心脏停搏,所以其心脏猝死风险较高所以其心脏猝死风险较高.伴随医伴随医生及患者对生及患者对LQTS认识增加认识增加,越来越多处于越来越多处于QTc临临界值患者被怀疑患此疾病界值患者被怀疑患此疾病.所以开发一个心电图方所以开发一个心电图方法以利于医生确诊法以利于医生确诊LQTS,并明确不一样基因型临并明确不一样基因型临床需求越来越大床需求越来越大.尽管基因检测是验证尽管基因检测是验证LQTS患者患者基因异常金标准基因异常金标准,但其并不易被实施但其并不易被实施(患者拒绝患者拒绝),过于昂贵过于昂贵,或确定结果太慢或确定结果太慢.LQTS基因型常同特殊基因型常同特殊心电图表型相关心电图表型相关,然而然而,同致病基因外显率相同，同致病基因外显率相同，目测目测T波形态所得心电图表型有极大差异和重合波形态所得心电图表型有极大差异和重合.致QT延长药物的研究第23页 所以所以,评价电脑评价电脑ECG用于用于LQTS疑似患者临疑似患者临床初筛床初筛(先于基因分型先于基因分型)有效性显得非常主有效性显得非常主要。要。因为不一样类型因为不一样类型LQTs预后和处理各异，预后和处理各异，所以临床上很有必要区分不一样基因型如所以临床上很有必要区分不一样基因型如LQT1及及LQT2。本病例中。本病例中,因为两组因为两组QT间间期都延长期都延长,所以所以QT/QTc延长并不是有用标延长并不是有用标识识.致QT延长药物的研究第24页研究人群 健康组健康组LQT1LQT2人数（女）人数（女）38(29%)49(71%)25(76%)年纪（岁）27.5 8.134.3 10.2 35.5 9.4 Beta受体受体阻滞剂阻滞剂(%)06344RR(ms)767 74849 110 837 134QT(ms)360 20450 38 466 70 QTc F(ms)394 16478 29 494 49 QTc B(ms)413 17493 29 510 41 Average values and standard deviations for overall diurnal period.Measurements are from lead V5.QTc B:heart-rate corrected QT using Bazetts formula;QTc F:QTc corrected using Fridericia formula.:p 0.05 in comparison to healthy.研究研究 2致QT延长药物的研究第25页 研究人群包含研究人群包含26个个LQT1家系和家系和19个个LQT2家系中家系中49个个LQT1和和25个个LQT2携带者携带者.标准基因检测方法确定标准基因检测方法确定KCNH2及及KvLQT1 突变，突变，38名无关健康受试者作为对照名无关健康受试者作为对照.全部个体行全部个体行24小时小时Holter统计统计:12导数导数字统计器字统计器H12(H-12 统计器统计器,Mortara Instrument,Milwaukee,WI).描记描记LQT1及及LQT2患者慢心率及延长患者慢心率及延长QT间期特征间期特征.致QT延长药物的研究第26页-动态动态 Holter ECGs:-Holter H12统计器提供统计器提供12导心电图信号导心电图信号(Mortara Instrument,Milwaukee,WI).-振幅分辨率振幅分辨率:12 bits(6.25 V)-采样频率采样频率:180Hz-心电图统计时间心电图统计时间:24 hoursHolter ECG 统计研究研究2-静态复极间期测量静态复极间期测量:基于基于10次连续搏动经典搏动次连续搏动经典搏动-静态静态:先前五分钟内先前五分钟内RR300 ms-HR 稳定性稳定性:|RR|10%-窦性搏动窦性搏动致QT延长药物的研究第27页 全部全部Holter心电图均用同类型仪器统计心电图均用同类型仪器统计24小时小时:数数字化字化12导统计器导统计器 H12(H-12 统计器统计器,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)提供提供180Hz采样频率及采样频率及12bit振幅分辨率数字心电图信号。振幅分辨率数字心电图信号。8个原始导联做统计个原始导联做统计,剩下剩下4导联导联(加压肢体导联加压肢体导联 aVR,aVL,aVF 及及 III导导)做计做计算算.应用应用H-Scribe扫描软件扫描软件(HScribe,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)对心搏进行分类对心搏进行分类,比要时进比要时进行手动测量并矫正行手动测量并矫正.测量测量QT间期及间期及T波振幅等心搏信息波振幅等心搏信息以以XML格式输出格式输出,用用COMPAS软件软件(复极化综合分析软件复极化综合分析软件,University of Rochester Medical Center Rochester,NY)整合。整合。致QT延长药物的研究第28页 为确保复极稳定性及增加信号噪声率为确保复极稳定性及增加信号噪声率,我们采取以下我们采取以下方法方法:Holter统计以统计以10个连续窦性搏动进行分段个连续窦性搏动进行分段.经典搏经典搏动动(中位搏动中位搏动)由搏动所在段之前最少由搏动所在段之前最少5分钟内心率稳定分钟内心率稳定10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内,RR间期改变小于间期改变小于300ms.假如假如9个个RR间期保持在平均值间期保持在平均值10%范围内范围内,第第10次搏动即为稳定。次搏动即为稳定。QT间期及间期及T波振幅波振幅测量基于测量基于II导稳定经典搏动。导稳定经典搏动。致QT延长药物的研究第29页不一样心率QT 间期延长Baseline vs.320 mg:p0.05 for all RR bins;Baseline vs.160mg:p0.17,p1100ms).这种显著延长这种显著延长与当前关于慢心率下复极过程中与当前关于慢心率下复极过程中ikr电流起首要作用最新电流起首要作用最新认识相一致认识相一致.假如某假如某LQT2患者患者IKr离子动力下降离子动力下降,则可预则可预测该患者慢心率下测该患者慢心率下QT延长更为显著。延长更为显著。另外，这张幻灯说明了两组均存在另外，这张幻灯说明了两组均存在QT延长延长,所以用所以用QT间期区分不一样间期区分不一样LQTS突变类型突变类型(lQT1 vs.LQT2)意意义不大。义不大。致QT延长药物的研究第31页T波向量测量,HR相关性与LQTS 突变 基础状态 vs.320mg:全部RR bins显著差异 p0.05 基础状态 vs.160mg:全部RR bins显著差异 p0.05160 mg vs.320 mg:RR750 ms时 p=0.05 研究研究 2致QT延长药物的研究第32页 这张幻灯显示了两突变组与健康人之间这张幻灯显示了两突变组与健康人之间在不一样心率下在不一样心率下T波振幅差异，波振幅差异，RR bin方法方法表明了它们相关性表明了它们相关性.LQT1及及LQT2T波振幅波振幅与心率相关性呈不一样特征与心率相关性呈不一样特征.LQT2T波振幅波振幅同心率不相关，而在健康人及同心率不相关，而在健康人及LQT1患者中患者中该相关性尚存。该相关性尚存。致QT延长药物的研究第33页LQT1及LQT2患者不一样之处 确诊LQT2敏感度和特异度基于最正确概率值。模型模型敏感度敏感度特异度特异度Clinical56%57%ECG90%91%VCG96%96%研究研究 2致QT延长药物的研究第34页我们研究复极参数区分我们研究复极参数区分LQTS突变类型意义突变类型意义.为此开发了了为此开发了了3种多变量模型种多变量模型:1)模式仅依靠模式仅依靠QT及及RR间期间期(QT-RR 模式模式),2)模式基于向量参数模式基于向量参数(QT,RR,T波速度波速度)3)模式基于心电向量参数模式基于心电向量参数（前两种模式参数组合（前两种模式参数组合)，选择不一样模式来调，选择不一样模式来调整参数数目整参数数目.使用向量或心电向量信号中形态学使用向量或心电向量信号中形态学参数可显著增加突变类型区分度，仅使用参数可显著增加突变类型区分度，仅使用QT及及RR,敏感度及特异度靠近敏感度及特异度靠近50%,而增加复极形态而增加复极形态可使敏感性和特异性都靠近可使敏感性和特异性都靠近95%。致QT延长药物的研究第35页结论LQTS患者心电图显示了患者心电图显示了QT间期延长及异常间期延长及异常T波形态波形态.计算方法有利于对向量心电图中计算方法有利于对向量心电图中T波形态定量分析波形态定量分析.我们开发模式提醒我们开发模式提醒T波形态测量可有效确诊波形态测量可有效确诊LQT2患患者并区分者并区分LQTS不一样突变类型不一样突变类型(LQT1 vs.LQT2).预初结果尚需独立样本研究资料证实。预初结果尚需独立样本研究资料证实。研究研究 1&2致QT延长药物的研究第36页 总之，我们发觉数字总之，我们发觉数字Holter统计中采取简便参统计中采取简便参数自动量化数自动量化T波形态波形态,可有效区分可有效区分LQT1及及LQT2携携带者，区分两种带者，区分两种LQTS基因型时基因型时,T波形态比波形态比QT间间期更为有效。期更为有效。致QT延长药物的研究第37页复极波形在取得性LQTS中作用致QT延长药物的研究第38页 复极波形可能对先天性复极波形可能对先天性LQTS有有效作用有有效作用,但但其在取得性其在取得性LQTS中作用并未深入研究。先天性或中作用并未深入研究。先天性或取得性取得性LQTS中中,QTc间期超出间期超出500ms作为尖端扭作为尖端扭转型室速发生明确易感原因已被广为接收转型室速发生明确易感原因已被广为接收,QT间间期延长小于期延长小于500ms时室速发生风险相对降低。该时室速发生风险相对降低。该临界值对明确诊疗诊及预后评定意义都模棱两可临界值对明确诊疗诊及预后评定意义都模棱两可(*).用以识别先天性用以识别先天性LQTS室性心律失常易感性并室性心律失常易感性并评价药品对评价药品对IKr抑制作用新生物标识物出现抑制作用新生物标识物出现,填补了填补了QT间期测量不足，引发了人们极大兴趣。间期测量不足，引发了人们极大兴趣。分析先天性分析先天性LQTS患者患者ECG统计提醒，统计提醒，T波形波形态改变同离子异常相关。大多数致尖端扭转性室态改变同离子异常相关。大多数致尖端扭转性室速药品与心肌细胞快钾电流降低相关。鉴于此，速药品与心肌细胞快钾电流降低相关。鉴于此，我们研究我们研究T波形态在取得性波形态在取得性LQTS中作用中作用.致QT延长药物的研究第39页引言因为大多数药品因减弱心肌细胞快钾电流致因为大多数药品因减弱心肌细胞快钾电流致心脏毒性而已经退出市场。心脏毒性而已经退出市场。快速延迟整流钾通道快速延迟整流钾通道(Ikr)阻滞剂主要延长阻滞剂主要延长M细细胞胞APD,增加心室内电压梯度增加心室内电压梯度(1)心室复极过程中心室复极过程中,快钾电流快钾电流(IKr)及慢钾电流及慢钾电流(IKs)心率依赖性作用不一样。心率依赖性作用不一样。(2)(1)Antzelevitch C,Shimizu W.Cellular mechanisms underlying the long QT syndrome.Curr.Opin.Cardiol Jan;17(1):43-51(2)Jurkiewicz NK,Sanguinetti MC.Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent.Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+current by dofetilide.Circ.Res.1993 Jan;72(1):75-83 致QT延长药物的研究第40页 该预初试验已经研究了该预初试验已经研究了IKr阻滞剂对阻滞剂对T波波形态及复极信号与心率关系影响。形态及复极信号与心率关系影响。致QT延长药物的研究第41页研究假设我们假设快速延迟整流钾电流降低与异常我们假设快速延迟整流钾电流降低与异常T波波静态及动态特征相关静态及动态特征相关.基于对基于对IKr阻滞药品两个回顾性研究阻滞药品两个回顾性研究,我们研究我们研究服用两种药品健康人异常心电图特点服用两种药品健康人异常心电图特点:研究研究 3:索他洛尔对索他洛尔对T波形态影响波形态影响研究研究 4:莫西沙星是否同莫西沙星是否同T波形态改变相关？波形态改变相关？致QT延长药物的研究第42页 在此介绍两个附加研究在此介绍两个附加研究(研究研究3 和和4),服服用索他洛尔及莫西沙星两组独立健康人群。用索他洛尔及莫西沙星两组独立健康人群。研究研究3目标是基于目标是基于Holter统计复极信号统计复极信号,识别识别索他洛尔诱导索他洛尔诱导IKr抑制效应，而研究抑制效应，而研究4则应用则应用标准标准12导心电图来评价服用莫西沙星健康导心电图来评价服用莫西沙星健康人心电图改变。人心电图改变。致QT延长药物的研究第43页索他洛尔研究 辉瑞企业全球研发中心心电图研究辉瑞企业全球研发中心心电图研究Sarapa N,Morganroth J,Couderc JP,Francom SF,Darpo B,Fleishaker JC,McEnroe JD,Chen WT,Zareba W,Moss AJ.Electrocardiographic identification of drug-induced QT prolongation:assessment by different recording and measurement methods.Ann.Noninvasive.Electrocardiol.Jan;9(1):48-57 Couderc JP,Zareba W,Moss AJ,Sarapa N,Morganroth J,Darpo B.Identification of sotalol-induced changes in repolarization with T wave area-based repolarization duration parameters.J Electrocardiol;36 Suppl:115-20.Couderc JP,Vaglio M,Xia X et al.Impaired T-amplitude adaptation to heart rate characterizes Ikr-inhibition in the congenital and acquired forms of the long-QT syndrome.Journal of Cardiovascular Electrophysiology.In press.研究研究 3致QT延长药物的研究第44页研究研究#3:在取得性在取得性LQTS中中,对快速活化整流钾通道对快速活化整流钾通道(IKr)抑制是抑制是药品诱导复极延迟及致尖端扭转室速发生风险主要机制。药品诱导复极延迟及致尖端扭转室速发生风险主要机制。致致QT延长药品分子与心肌细胞延长药品分子与心肌细胞KCNH2(HERG)通道不一通道不一样位点结合样位点结合,干扰它们功效。药品诱导干扰它们功效。药品诱导LQTS中所观察到潜中所观察到潜在致尖端扭转室速机制与报道在致尖端扭转室速机制与报道LQT2综合征相同。先天性综合征相同。先天性LQTS中中,KCNH2基因突变造成离子通道结构缺点和基因突变造成离子通道结构缺点和/或细或细胞内胞内“运输运输“异常异常,致功效性致功效性 IKr特异离子通道数目降低，特异离子通道数目降低，进而延长心室复极过程并增加心室复极不均一性进而延长心室复极过程并增加心室复极不均一性.本研究中，我们致力于是研究复极波形静态及动态特本研究中，我们致力于是研究复极波形静态及动态特征，包含各种条件下索他洛尔诱导征，包含各种条件下索他洛尔诱导IKr动力学异常致心率动力学异常致心率改变而造成改变而造成T波振幅改变。波振幅改变。致QT延长药物的研究第45页索他洛尔研究(Betapace):3次24h动态心电图:基础状态 单剂量索他洛尔后(160 mg)双倍剂量索他洛尔后(320 mg)39名健康志愿者(11 名女性)年纪:18-45 岁(平均 27 岁)体重:47-108 kg(平均 74 kg)BMI:18.2-30.8 kg/m2(平均 24.4 kg/m2)33名白人,2名黑人,2人种族不明研究人群研究研究 3致QT延长药物的研究第46页 研究对象由研究对象由37名健康人组成，目标在于研究名健康人组成，目标在于研究索